BAB II

PEMBAHASAN

Neurotoxicity dari toxin alam

Neurotoxicity terjadi ketika ada paparan dari senyawa toxic alam

atau buatan manusia, yang dapat mengubah aktivitas normal dari sistem

saraf dan dalam beberapa cara dapat menyebabkan kerusakan jaringan

saraf. Neurotoxicity dapat merusak atau mematikan neuron, sel kunci

dalam mentransferkan sinyal ke otak dan bagian tubuh lainnya dalam

sistem saraf. Neurotoxicity dapat terjadi karena senyawa kemoterapi,

terapi radiasi, obat, logam berat, beberapa makanan dan minuman, dan

pestisida.

Efek dari Neurotoxicity dapat berupa kelemahan otot, kehilangan

memori, penglihatan, dan intelektualitas, gangguan gerakan, delusi, sakit

kepala, gangguan kognitf, dan disfungsi seksual. Efek tersebut sangat

tergantung dengan senyawa toxin atau toxican yang didapatkan.

Neurotoxin adalah senyawa toxin yang dapat menyebabkan

Neurotoxicity yang berasal dari alam. Neurotoxin dapat diklasifikasikan

sesuai dengan kemampuannya dalam menghambat neuron dalam

mengontrol konsentrasi ion dalam membran sel, atau komunikasi antara

neuron melewati sinaps. Patologi dari neurotoxin juga termasuk

excitotoxicity atau apoptosis.

Tabel.1 Klasifikasi Neurotoxin

Klasifikasi Neurotoxin Neurotoxin

Inhibitor kanal Na Tetradotoxin

Inhibitor kanal K tetraethylammonium

Inhibitor kanal Cl Klorotoxin, curare

Inhibitor kanal Ca Conotoxin

Inhibitor sinaps Botulinum, tetanus

Inhibitor reseptor Bungatoxin

A. Inhibitor kanal Na

Tetrodotoxin (TTX) adalah racun yang diproduksi oleh ikan puffer,

ikan sun ocean, dan ikan porcupine. Ikan puffer adalah ikan yang

berasal dari jepang, TTX ditemukan pada hati, gonad, ovarium,

intestinak, dan kulit. TTX sangat fatal jika dikonsumsi, gejala utamanya

adalah paraesthesia, lemah otot, mual dan muntah, yang bereaksi

setelah 30 menit masuknya TTX.

Efek Utama dari TTX adalah inhibisi dari kanal natrium, inhibisi ini

berefek pada depolarisasi dari potensial aksi. Inhibisi di duga oleh

suatu bagian dari kanal natrium yang sensitif terhadap pada TTX. TTX

akan berikatan dengan kanal natrium dan mengurangi

permeabilitasnya terhadap natrium. Hasilnya akan meningkatkan

threshold dari kanal tersebut. Efek tersebut akan menyebabkan

kehilangan fungsi motorik dan sensoris yang dapat menyebabkan

paralisis dan kematian.

B. Inhibitor kanal Kalium

Tetraethylammonium (TEA) adalah senyawa yang pertama

diidentifikasi karena efeknya dalam merusak sistem saraf dan

menunjukkan kemampuan dalam menghambat fungsi motorik.

Paparan TEA secara kronik menyebabkan atropi otot. Kemudian

diketahui efek TEA mempunyai kemampuan dalam menghambat kanal

kalium pada masa refrakter pada saat potensial aksi.

TEA juga berefek pada kanal kalsium. Kemampuannya pada kanal

kalium merupakan pengetahuan yang penting dalam neuroscience.

Telah dihipotesakan bahwa kemampuannya dalam menghambat kanal

kalium berdasarkan strukturnya yang tepat mengisi kanal kalium.

Pengetahuan tentang TEA menyebabkan pengetahuan tentang studi

respon neuron dalam hubungannya dengan kanal ion lain seperti kanal

natrium yang tergentung voltase. TEA juga menunjukkan efektifnya

sebagai obat parkinson.

C. Inhibitor kanal klorida

Klorotoxin

Klorotoxin (Cltx) adalah senyawa aktif yang ditemukan

dalam racun kalajengking dan efek toksiknya disebabkan

kemampuannya dalam menghambat kanal klorida. Efeknya

menyebabkan paralisis. Cltx huga menunjukkan efek terapi yang

bermanfaat. Beberapa penelitian membuktikan Cltx menunjukkan

kemampuan dalam menghambat kemampuan glioma dalam

menginvasi neuron sehat dalam otak, secara signifikan mengurangi

potensial invasif yang dapat menyebabkan tumor.

Curare

Kata kurare cukup ambigu karena kata ini umum digunakan

pada sejumlah racun. Dulu kurare dimaksudkan pada racun yang

digunakan dari suku amerika selatan yang menggunakannya pada

panah dan jarum lalu kemudian dispesifikkan pada racun yang

berefek pada junction pada neuromuscular untuk menghambat

rangsangan dan mengakibatkan relaksan otot. Racun ini pertama

kali diisolasi dari tanaman dari amerika selatan. Efek dari toxin ini

adalah paralisis otot dan kematian. Curare berefek menghambat

kanal klorida yang diinduksi oleh GABA.

D. Inhibitor kanal kalsium

Conotoxin adalah racun yang diproduksi dari siput laut dan

mempunyai aktivitas dalam menghambat sejumlah kanal ion termasuk

kanal kalsium, natrium dan kalium. Dalam banyak kasus, toxin

dikeluarkan dari berbagai tipe siput termasuk kemampuannya dalam

berbagai kanal ion. Salah satu bentuk unik darri conotoxin, ω-

conotoxin yang sangat spesifik terhadap kanal kalisum. Hambatan

dalam kanal kalisum akan memberikan dampak yang sangat besar.

E. Inhibitor sinaps

Botulinum

Botulinum (BTX) adalah sekelompok neurotoxin yang

mengandung tujuh jenis senyawa, yaitu BTX A,B,C,D,E,F,G yang

diproduksi oleh bakteri Clostridium Botulinum yang mengakibatkan

paralisis muskular. Keunikan dari BTX adalah dapat digunakan

untuk terapi distonia dan gangguan spasme. Termasuk atropi

muskular. BTX menghambat pelepasan asetilkolin (Ach) di junction

neuromuskular.

Tetanus

Tetanus (TNT) adalah senyawa yang dapat menghambat

transmisi dari sistem saraf. TNT mirip dengan BTX, yang

sesungguhnya mempunyai struktur yang mirip. Seperti BTX, TNT

menghambat komunikasi antar neurin melalui pelepasan

neurotransmiter. Perbedaan mendasarnya adalah BTX mengambat

kontraksi muskular sedangkan TNT menginduksinya. TNT bekerja

pada sistem saraf pusat (SSP). Efeknya dapat menyebabkan

paralisis.

F. Inhibitor reseptor

Bungratoxin adalah senyawa yang diketahui berinteraksi dengan

nikotonik reseptor (NACHrs), yang merupakan termasuk kanal ion

yang aktivitasnya pada ikatan neurotransmiter. Bungratoxin diproduksi

dari berbgai macam makhluk hidup, yang umum adalah bentuk dalam

rantai panjang alpha α-bungarotoxin yang diisolasi dari ular krait. α-

bungarotoxin sangat spesiik pada α7-nAChR yang berfungsi sebagai

kanal kalsium, dan inhibisinya berdampak pada penghambatan saraf

parasimpatis.

Sitokrom P450

Sitokrom P450 adalah sekelompok besar enzim yang mengkatalisis

oksidasi dari berbagai senyawa organik. Senyawa yang dikatalisis oleh

enzim CYP termasuk metabolit intermediet seperti lemak dan hormon

steroid dan juga senyawa xenobiotik seperti obat dan senyawa toxic

lainnya. CYP adalah enzim yag paling berperan dalam metabolisme obat

dan bioakivasinya. CYP bertanggungjawab pada 75 % reaksi dari

berbagai metabolit dalam tubuh.

Gambar.1 Enzim yang berperan dalam metabolisme dalam rubuh.

Reaksi paling umum yang dikatalisis oleh sitokrom p450 adalah

reaksi monooksidasi contohnya reaksi dari satu atom oksigen kedalam

senyawa orrganik (RH) dan oksigen lainnya tereduksi ke dalam air :

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

Gambar 2. Reaksi enzimatik CYP

Sitokrom p450 mengandung sebuah koaktor heme (besi). Dalam

berbagai reaksinya sering reaksi membentuk suatu rantai transfer elektron

yang disebut sisem transfer p450. Kata 450 berasal dari warna enzim ini

yang bewarna merah karena megandung heme. Nomor 450 menunjukkan

panjang gelombang absorbsi maksimum dari enzim ini saat tereduksi dan

membentuk kompleks dengan kabon monoksida (CO).

CYP telah diidentifikasi dari semua makhluk hidup ( hewan,

tumbuhan, jamur bakteri, dan virus) meskipun tak ditemukan dalam E.Coli,

lebih dari 11.500 CYP yang telah dikethui.

Hampir semua CYP membutuhkan sebuah protein untuk membantu

mentransfer satu atau lebih protein untuk mereduksi heme (besi).

Berdasarkan sifat transfer elektronnya CYP diklasifikasikan sebagai

berikut.

P450 mikrosomal. Elektronnya ditransfer dari NADPH melalui

sitokrom p450 reduktase.

P450 mitokondria. Menggunakan adrenodoxin reductase dan

adrenodoxin untuk mentransferkan elektron dari NADPH.

P450 bakteria. Yang menggunakan ferredoxin reductase and

ferredoxin untuk mentransferkan elektron.

CYB5R/cyb5/P450 yang ledia eektron yang dibutuhkan berasal dari

sitokrom b5

FMN/Fd/P450 ditemukan pada Rhodococcus sp yang FMN

bergabung dengan CYP.

P450 tunggal, yang tidak membutuhkan faktor eksternal. Yang

termasuk tipe yaitu CYP5 (sistesa tromboxan) CYP8 (sintesis

prostasiklin), dan CYP74A (sintesis alene oxid)

Gambar 3.Siklus katalisis enzim CYP

P450 pada manusia

P450 pada manusia berasosiasi dengan protein yang berlokasi di

membran mitokondria atau di retikulum endoplasma dalam sel. CYP

memetabolisme ribuan senyawa endogen dan eksogen, beberapa CYP

memetabolisme satu (atau sedikit) senyawa dan beberapa dapat

metabolisme banyak senyawa. Karakteristik ini sangat penting dalam

metabolisme obat. Sitokrom p450 juga berada di beberapa jaringan dalam

tubuh dan berperan penting dalam sintesis dan degradasi hormon

kolesterol dan metabolisme vitamin D. Pada manusia teah diidentifikasi 57

gen yang mengkode sitokrom p450.

Tabel 2. Sitokrom p450 pada manusia

Enzim FUNGSI Anggota Nama

CYP1 Metabolisme obat

dan steroid

3 subfamili, 3

gen, 1

CYP1A1,

CYP1A2,

(khususnya

estrogen)

pseudogen CYP1B1

CYP2 Metabolisme obat

dan steroid

13 subfamili, 16

gen, 16

pseudogen

CYP2A6,

CYP2A7,

CYP2A13,

CYP2B6,

CYP2C8,

CYP2C9,

CYP2C18,

CYP2C19,

CYP2D6,

CYP2E1,

CYP2F1,

CYP2J2,

CYP2R1,

CYP2S1,

CYP2U1,

CYP2W1

CYP3 Metabolisme obat

dan steroid

(termasuk

testosteron)

1 subfamili, 4

gen, 2

pseudogen

CYP3A4,

CYP3A5,

CYP3A7,

CYP3A43

CYP4 Metabolisme asam

arakidonat atau

asam lemak jenuh

6 subfamili, 12

gen, 10

pseudogen

CYP4A11,

CYP4A22,

CYP4B1,

CYP4F2,

CYP4F3,

CYP4F8,

CYP4F11,

CYP4F12,

CYP4F22,

CYP4V2,

CYP4X1,

CYP4Z1

CYP5 Sintesis

Thromboxane A2

1 subfamili, 1

gen

CYP5A1

CYP7 Sintesis asam

empedu dan

steroid

2 subfamili, 2

gen

CYP7A1,

CYP7B1

CYP8 bervariasi 2 subfamili, 2

gen

CYP8A1

(sintesis

prostasiklin),

CYP8B1

(sintesis asam

empedu)

CYP11 Biosintesis steroid 2 subfamili, 3

gen

CYP11A1,

CYP11B1,

CYP11B2

CYP17 Biosintesis steroid,

17-alfa

hidroksilase

1 subfamili, 1

gen

CYP17A1

CYP19 Biosintesis steroid: 1 subfamili, 1

gen

CYP19A1

CYP20 Belum diketahui

fungsinya

1 subfamili, 1

gen

CYP20A1

CYP21 Biosintesis steroid 2 subfamili, 1 CYP21A2

gen, 1

pseudogen

CYP24 Degradasi Vitamin

D

1 subfamili, 1

gen

CYP24A1

CYP26 Hidroksilase asam

retinoat

3 subfamili, 3

gen

CYP26A1,

CYP26B1,

CYP26C1

CYP27 Bervariasi 3 subfamili, 3

gen

CYP27A1

(sintesis asam

empedu),

CYP27B1

(Vitamin D),

CYP27C1

(belum diketahui

fungsinya)

CYP39 7-alpha

hydroxylation of

24-

hydroxycholesterol

1 subfamili, 1

gen

CYP39A1

CYP46 cholesterol 24-

hydroxylase

1 subfamili, 1

gen

CYP46A1

CYP51 Biosintesis

kolesterol

1 subfamili, 1

gen, 3

pseudogen

CYP51A1

(lanosterol 14-

alpha

demethylase)

Metabolisme Obat

CYP juga merupakan enzim yang sangat berperan dalam

metabolisme obat. Kebanyakan obat diaktivasi oleh CYP dan kemudia

dikesresikan dari tubuh. Dan banyak juga senyawa yang dibioaktivasi oleh

CYP menjadi bentuk aktifnya.

Tabel.1 enzim CYP yang umum metabolisme obat

DAFTAR PUSTAKA

1. http://en.wikipedia.org/wiki/Cytochrome_P450

2. http://en.wikipedia.org/wiki/P450-containing_systems

3. Arthur I. Cederbaum, PhD. Cytochrome P450 Polymorphisms and

Drug Metabolism. 2008. [avaiable as pdf].

4. http://en.wikipedia.org/wiki/Neurotoxicity

5. http://en.wikipedia.org/wiki/Neurotoxin

BAB I

PENDAHULUAN

Neurotoxicity merupakan suatu gejala kerusakan jaringan saraf

yang dapat merusak atau mematikan neuron. Neurotoxicity dapat terjadi

karena senyawa kemoterapi, terapi radiasi, obat, logam berat, beberapa

makanan dan minuman, dan pestisida. Beberapa jenis senyawa toxic ini

berasal dari alam yang disebut neurotoxin.

Neurotoxin dalam berbagai kasus cukup sering terjadi baik yang

berasal dari tanaman dan hewan. Pada umumnya racun ini bekerja pada

gangguan penghantaran sinyal saraf sehingga dapat berdampak besar

pada tubuh.

Sitokrom p450 adalah sekelompok enzim yang mengkatalisis

sebagian besar reaksi metabolisme dari tubuh.Salah satunya adalah

metabolisme obat baik untuk bioaktivasi dan eksresinya. Sitoktom memliki

beberapa jenis enzim yang bekerja dengan fungsi yang berbeda-beda.

Makalah ini membahas tentang neurotoxicity yang disebabkan

toxin alam (neurotoxin) dan sitokrom p450 baik jenis dan fungsinya.

BAB III

PENUTUP

Neurotoxicity terjadi ketika ada paparan dari senyawa toxic alam

atau buatan manusia, yang dapat mengubah aktivitas normal dari sistem

saraf dan dalam beberapa cara dapat menyebabkan kerusakan jaringan

saraf. Efek dari Neurotoxicity dapat berupa kelemahan otot, kehilangan

memori, penglihatan, dan intelektualitas, gangguan gerakan, delusi, sakit

kepala, gangguan kognitf, dan disfungsi seksual. Efek tersebut sangat

tergantung dengan senyawa toxin atau toxican yang didapatkan.

Neurotoxin adalah senyawa toxin yang dapat menyebabkan

Neurotoxicity yang berasal dari alam. Neurotoxin dapat diklasifikasikan

sesuai dengan kemampuannya dalam menghambat neuron dalam

mengontrol konsentrasi ion dalam membran sel, atau komunikasi antara

neuron melewati sinaps. Klaisifikasi dari neurotoxin yaitu Inhibitor kanal

Na, Inhibitor kanal K Inhibitor kanal Cl, Inhibitor kanal Ca, Inhibitor

sinaps,dan Inhibitor reseptor

Sitokrom P450 adalah sekelompok besar enzim yang

mengkatalisis oksidasi dari berbagai senyawa organik. Senyawa yang

dikatalisis oleh enzim CYP termasuk metabolit intermediet seperti lemak

dan hormon steroid dan juga senyawa xenobiotik seperti obat dan

senyawa toxic lainnya. Telah teridentifikasi 57 gen yang mengkode

Sitokrom p450 pada manusia. Salah satu jenis enzim yang berperan

besar adalah CYP3A4 yang memetabolisme cyclosporin, codein, nifedipin,

karbamazepin, dll.