1Oral Ondansetron untuk Gastroenteritis Di Bagian Gawat Darurat PediatrisDi Amerika Serkat, gastroenteritis bertanggung jawab untuk lebih dari 1,5 juta kunjungan pasien rawat jalan pediatric dan 200.000 rawat inap setiap tahunnya. Meskipun terapi oral-rehydration dianjurkan untuk anak-anak yang mengalami dehidrasi ringan-sampai-sedang, terapi ini masih kurang digunakan. Klinisian yang menyediakan perawatan di unit gawat darurat lebih mungkin untuk memilih intravena daripada rehidrasi oral ketika vomit (muntah) adalah gejala utamanya. Pada satu survey, 36 persen pediatrician melaporkan bahwa vomit adalah suatu kontradiksi untuk rehidrasi oral. Maka, metode yang aman dan efektif untuk mengendalikan vomit kemungkinan besar adalah meningkatkan penggunaan dan angka keberhasilan rehidrasi oral.Dalam penelitian sebelumnya mengenai oral ondansentron (Zofran, GlaxoSmithKline) pada anak-anak yang menderita gastroenteritis, enam dosis oral elixir atau placebo ditatalaksanakan selama periode 48 jam. Meskipun vomit berkurang diantara anak-anak yang menerima ondansentron di unit gawat darurat, angka diare dan kunjungan kembali ke unit gawat darurat meningkat. Kami mengadakan penelitian untuk menentukan apakah penatalaksanaan tablet ondansentron yang larut di mulut kepada anak-anak yang mengalami vomit dan dehidrasi sebagai akibat dari gastroenteritis akan mengontrol vomit dengan efek samping minimal.METODEPasienPenelitian ini adalah suatu perbandingan prospektif, double-blind terhadap ondansentron dan placebo untuk mengontrol vomit diantara anak-anak berusia 6 bulan sampai 10 tahun. Percobaan ini dilaksanakan di unit gawat darurat Childrens Memorial Hospital di Chicago dari tanggal 1 Januari 2004 sampai 11 April 2005. Penelitian ini disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan rumah sakit tersebut.Semua anak yang mengalami gejala-gejala yang konsisten dengan gastroenteritis disaring untuk mengetahui memenuhi syaratnya oleh dokter pengawas. Anak-anak yang memenuhi syarat mengalami sekurang-kurangnya satu episode yang dilaporkan dalam hal muntah non-darah dan non-bilious dalam empat jam sebelum triage, sekurang-kurangnya satu episode diare selama sakit tersebut, dan dehidrasi ringan-sampai-sedang (Tabel 1). Kriteria eksklusi adalah berat badan kurang dari 8 kg, dehidrasi parah, penyakit yang mendasari yang dapat mempengaruhi penilaian hidrasi (seperti gagal ginjal atau hypoalbuminemia), riwayat pembedahan abdominal, hipersensitivitas terhadap ondansentron, dan berpartisipasi sebelumnya dalam penelitian ini. Jika anak tersebut dianggap memenuhi syarat untuk penelitian, seorang asisten penelitian dihubungi. Para asisten tersebut siap dihubungi dari jam 08.00 pagi sampai tengah malam, dan cakupan semalam disediakan oleh peneliti utama. Log dibuat untuk semua anak yang diminta berpartisipasi dalam penelitian ini, dan alasan apapun untuk penolakan dicatat. Persetujuan terinformasi tertulis diperoleh dari para orang tua atau wali semua anak tersebut. 33 dokter pengawas yang bekerja di unit gawat darurat berpartisipasi dalam screening atau penyaringan, dan 10 asisten riset terlibat dalam proyek ini.Skor dehidrasi baseline (Tabel 1) ditetapkan untuk semua anak. Skor tersebut akan berkisar dari 6 sampai 21, dengan skor-skor yang lebih tinggi menunjukkan dehidrasi yang lebih parah. Anak-anak berusia di bawah 24 bulan dievaluasi dalam tujuh item yang digunakan untuk menentukan skor tersebut, dan anak-anak berusia 24 bulan atau lebih dievaluasi dalam enam item (kemampuannya untuk memproduksi air mata tidak dievaluasi). Ditentukan berdasar teori bahwa anak-anak berusia di bawah 24 bulan dengan skor 10 sampai 17dan anak-anak berusia 24 bulan atau lebih dengan skor 8 sampai 15 akan dianggap mengalami dehidrasi ringan-sampai-sedang dan akan membutuhkan rehidrasi. Untuk analisis, skor-skor dehidrasi untuk anak-anak berusia 24 bulan atau lebih distandarisasi sehingga mereka berada di skala yang sama seperti skor-skor dehidrasi untuk anak-anak di bawah usia 24 bulan. RandomisasiPara pasien ditempatkan secara acak dalam blok-blok yang terdiri enam anak untuk menerima ondansentron atau placebo dan distratifikasi menurut dosis pengobatan. Ahli statistic independent menyediakan kode untuk farmasi tersebut, yang membagikan dosis obat aktif yang tepat untuk berat badan atau placebo dengan rasa dan tampilan yang serupa, dalam sebuah kantong tidak tembus cahaya. Dosis berbasis berat badan tersebuta adalah 2 mg untuk anak-anak dengan berat badan 8 sampai 15 kg, 4 mg untuk anak-anak dengan berat badan lebih dari 15 kg dan sampai 30 kg, dan 8 mg untuk anak-anak dengan berat badan lebih dari 30 kg. GlaxoSmithKLine menyediakann tablet-tablet namun tidak berperan dalam pengkonsepsian, rancangan, atau pelaksanaan penelitian atau dalam analisis atau interpretasi data-data.Intervensi PenelitianPerawat bedside menatalaksanakan pengobatan sementara itu asisten penelitian berada di luar ruangan, guna memastikan bahwa asisten penelitian, dokter, anak, dan pemberi perawatan masih tidak mengetahui mengenai penempatan treatment. Sebuah tablet ditempatkan di puncak lidah masing-masing anak, dan anak tersebut diperintahkan untuk menelannya lima detik kemudian. Anak-anak yang tidak mampu mematuhi instruksi etrsebut dibantu oleh perawat sampai mereka menelannya. Karena tablet tersebut larut dalam hitungan detik dan tidak membutuhkan bantuan cairan, aspirasi tidak dianggap dibahayakan. Anak-anak yang vomitdalam 15 menit setelah menerima pengobatan tersebut diberi dosis kedua. Periode 1-jam rehidrasi oral yang intense dimulai 15 menit setelah penatalaksanaan obat tersebut; periode rehidrasi oral kemudian dilanjutkan sampai disposisi ditentukan (yaitu, apakah anak tersebut dirawat inap atau pulang ke rumah). Dalam mengikuti rekomendasi-rekomendasi World Health Organization (WHO) mengenai rehidrasi oral, para pemberi perawatan (caregivers) diinstruksikan untuk membatasi jumlah cairan yang diberikan sampai 30 ml larutan elektrolit oral (Enfalyte, Mead Johnson Nutrition) setiap lima menit. Setelah periode rehidrasi oral diselesaikan, dokter yang merawat melanjutkan pengelolaan. Jika dokter yang merawat memilih menatalaksanakan cairan intravena, protokol tersebut menentukan penatalaksanaan 20 ml bolus 0,9 persen normal saline per kilogram berat badan, masing-masing diberi selama periode 30 menit.Tindak lanjutPada hari 3 dan 7 setelah randomisasi, asisten penelitian menelpon keluarga si anak dan menanyakan, dengan menggunakan naskah standar, apakah anak tersebut telah kembali ke unit gawat darurat, telah menerima perawatan intra-vena, telah mengalami gejala-gejala tambahan, atau telah dirawat inap. Catatan-catatan Childrens Memorial Hospital ditinjau untuk menegaskan laporan-laporan pemberi perawatan. Jika asisten penelitian tidak mampu menghubungi pemberi perawatan pada hari yang ditentukan, usaha-usaha dilanjutkan setiap hari sampai dua minggu setelah pemasukan anak tersebut dalam penelitian.Ukuran-ukuran hasilHasil-hasil utama adalah proporsi anak-anak dalam masing-masing kelompok yang vomit meskipun menerima terapi rehidrasi oral. Episode vomitdicatat oleh asisten penelitian ketika ekspulsi isi perut yang kuat terjadi. Episode-episode yang terpisah tidak lebih dari dua menit dihitung sebagai episode tunggal. Muntah nonproduktif (tidak mengeluarkan materi), menumpahkan isi mulut, dan mengeluarkan liur tidak dianggap vomit. Hasil-hasil sekunder adalah episode-episode vomit selama terapi rehidrasi oral dan angka intravena, rehidrasi, dan hospitalisasi. Kejadian-kejadian yang merugikanAsisten penelitian, dokter yang merawat, dan perawat memonitor pasien untuk mengetahui adanya kejadian-kejadian yang merugikan dari pemasukan ke penelitian sampai disposisi dari unit gawat darurat. Kejadian-kejadian merugikan yang berhubungan dengan treatment adalah kejadian yang dianggap oleh sekurang-kurangnya dua dari tiga dokter peneliti sebagai mungkin, kemungkinan, atau pasti berhubungan dengan obat yang diteliti tersebut. Meskipun frekwensi diare yang meningkat secara signifikan dianggap sebagai kejadian yang merugikan, gejala-gejala yang digeneralisasikan terkait dengan penyakit yang mendasarinya (demam, vomit setelah discharge, diare, atau kelelahan) tidak dianggap kejadian-kejadian yang merugikan. Dewan pemantau keselamatan dan data meninjau hasil-hasil merugikan dalam cara blinded (tidak mengetahui adanya eksperimen).Analisis statisticKami mengestimasikan bahwa jumlah 214 anak dalam penelitian ini akan menyediakan kekuatan statistic kepada penelitian ini sebesar 90 persen untuk mendeteksi perubahan dari 35 persen dalam kelompok kontrol sampai 15 persen dalam kelompok treatment dalam proporsi anak-anak yang vomit selama rehidrasi oral, dengan adanya two-sided type I error sebesar 0,05. Kalkulasi tersebut memasukkan 10 persen penyesuaian untuk ketidakpatuhan pemberi perawatan (caregivers) terhadap terapi ini.Karakteristik-karakteristik baseline dari dua kelompok tersebut dibandingkan dengan chi-square atau Fishers exact test untuk proporsi-proporsi dan t-test untuk variabel-variabel kontinyu. Kami menggunakan persamaan-persamaan pengestimasian yang digeneralisasikan untuk menjelaskan efek random bahwa pengambilan keputusan oleh dokter individual dapat telah mempengaruhi hasil-hasil yang diteliti, karena asumsi independensi mungkin tidak benar untuk semua hasil. Model-model logistic digunakan untuk hasil-hasil dikotomi pada vomit dan hidrasi intravena. Model logit kumulatif digunakan untuk hasil ordinal jumlah episode vomit, dengan jumlah episode-episode ditetapkan sebagai nol, satu, dua, atau lebih besar dari atau sama dengan tiga. Karena hanya sembilan anak yang dirawat inap, Fishers exact test digunakan untuk membandingkan proporsi-proporsi diantara kelompok-kelompok.Karena usia anak, ras anak, dan jenis kelamin anak, waktu dalam sehari, adanya atau tidak adanya demam, skor hidrasi, dan jumlah cairan yang ditatalaksanakan dapat mempengaruhi respon terhadap pengobatan yang diteliti, faktor-faktor tersebut dimasukkan dalam semua model. Variabel-variabel lainya yang dimasukkan ketika tepat adalah jumlah episode vomit dan diare selama terapi rehidrasi oral dan, dalam 24 jam sebelum triage, perubahan berat badan, lama tinggal di unit gawat darurat, dan tipe dokter yang merawat anak tersebut (dokter gawat darurat pediatric vs. dokter perawatan mendesak). Karena keterbatasan-keterbatasan besarnya sampel, efek dari masing-masing variabel ditentukan secara sendiri-sendiri. Variabel-variabe yang mempunyai efek signifikan pada tingkat 0,2 dimasukkan ke dalam model-model multiple-predictor. Kelompok treatment (ondansentron atau placebo) dimasukkan dalam semua model. Untuk hasil primer vomit, model empat-prediktor terbaik yang berdasarkan pada statistic-statistik penyimpangan (deviance statistics) ditentukan. Model-model Poisson digunakan untuk lamanya tinggal di unit gawat darurat dan jumlah episode diare ketika dalam unit gawat darurat. Model regresi liner efek campuran digunakan untuk hasil-hasil volume cairan rehidrasi oral dan volume cairan intravena yang ditatalaksanakan, dengan dokter sebagai efek random. Variabel-variabel dengan interaksi-interaksi yang signifikan diperhatikan bersama.Model statistic yang digunakan untuk hasil primer vomit, model-model efek-campuran untuk hasil-hasil berdasarkan pengambilan keputusan dokter, dan aturan untuk memasukkan multiple predictors dalam model-model regresi, ditentukan terlebih dulu. Untuk jumlah episode vomit, kami pada awalnya mengusulkan penggunaan model Poisson, namun analisis data mengungkapkan bahwa distribusi Poisson tidak menyediakan kesesuaian yang bagus dengan kriteria dan bahwa model cumulative logit adalah lebih tepat. Resiko relative dan confidence interval sebesar 95 persen disajikan untuk semua hasil. Analisis-analisis dilaksanakan dengan perangkat lunak SAS (versi 9.1) menurut prinsip intention-to-treat. Semua nilai P adalah dua-sisi, dengan nilai P lebih kecil dari 0.05 digunakan untuk mengindikasikan signifikansi statistic, tanpa penyesuaian untuk perbandingan-perbandingan ganda.HASIL-HASILPartisipanSelama periode penelitian, 243 pasien yang berpotensi memenuhi syarat diidentifikasi oleh para dokter pengawas (Gambar 1). Satu anak tidak memenuhi kriteria untuk dehidrasi setelah evaluasi oleh asisten penelitian, dan satu anak ditarik oleh dokter pengawas dikarenakan dehidrasi yang parah. Caregivers dari 26 anak mundur dari partisipasi. Totalnya 215 anak ditempatkan secara acak ke treatment, 108 ke ondansetron dan 107 ke placebo. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik-karakteristik baseline diantara kelompok-kelompok tersebut (Tabel 2).Tiga anak dalam kelompok ondansetron ditarik sebelum menerima pengobatan yang diteliti. Analisis database mengungkapkan bahwa satu anak dalam kelompok placebo tidak memenuhi kriteria memenuhi syarat. Satu-satunya pasien yang data-datanya tidak dianalisis adalah anak yang secara kebetulan ditempatkan ke ondansetron sebelum persetujuan dari orang tua diperoleh dan yang keluarganya memilih tidak berpartisipasi. Lima anak yang menerima ondansetron mengalami vomit dalam 15 menit. Masing-masing anak tersebut diberi dosis kedua, yang mana ditoleransi. Tiga anak yang menerima placebo mengalami vomit dalam 15 menit. Orang tua dari dua anak tersebut menolak untuk mengijinkan pemberian dosis kedua; anak lainnya diberi dosis kedua, yang mana ditoleransi.Hasil Dari 107 anak dalam masing-masing kelompok yang data-datanya dianalisis, 15 yang menerima ondansetron mengalami vomit ketika menerima terapi oral-rehidrasi, ketika dibandingkan dengan 37 persen yang menerima placebo (14 persen vs. 35 persen, P