1

ROSUVASTATIN: A HIGHLY POTENT STATIN FOR THE PREVENTION AND MANAGEMENT

OF CARDIOVASCULAR DISEASE

Prof.DR.Dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS BRAWIJAYA

M A L A N G2008

Ringkasan

Sejak penemuan metabolit dan jamur yang dapat menghambat HMG-CoA reduktase pada tahun 1976, secara cepat statin menjadi pemuka dalam pengobatan untuk menurunkan Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C). Pada saat yang sama pedoman pengobatan menyarankan tindakan yang lebih agresif untuk memperbaiki prognosis coronary heart disease (CHD) dengan menurunkan LDL-C. Dikarenakan sifat kimiawinya yang unik, ikatan thermodinamik yang lebib baik, metabolisme oleh sitokrom P450 3A4 yang terbatas, rosuvastatin calcium memiliki tingkat keamanan yang sebanding dengan statin yang beredar di pasar tetapi dengan efikasi yang berbeda. Melihat sifat kimianya, GALAXY program membuat evaluasi komprehensif tentang efikasi, keamanan, dan cost-effectiveness dari rosuvastatin pada individu dengan bermacam diagnosa klinis, patofisiologi, dan etnis. Sebagai hasil dari Justification of the Use of statin in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) study menghasilkan bukti mengenai penggunaan rosuvastatin pada individu dengan faktor resiko CHD, seperti peningkatan kadar C-reactive protein. Tulisan ini memberi evaluasi komprehensif mengenai sifat kimia, effikasi, keamanan, dan mendiskusikan perannya di masa depan dalam manajemen CHD dan aterosklerosis.

Summary

Since the identification of a tungal metabolite that Inhibits HMG-CoA reduuctase in 1976, statins have emerged rapidly as the global leader in pharmacotherapeutics designed to lower low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). In conjunction, practice guidelines have recommended Increasingly aggressive measures to improve coronary heart disease (CHD) outcomes by lowering IDL-C. By virtue of unique chemical characteristics, enhanced binding thermodynamics and limited cytochrome P450 3A4 metabolism, rosuvostatin calcium has a safety profile in line with currently marketed statins, but a different efficacy profile. Mirroring this chemical profile, the GALAXY program represents a comprehensive evaluation of the efficacy, safety and cost-effectiveness of rosuvastatin in individual represanting various clinical diagnoses, pathophysiological states and ethnicities. Also results from the justification for the Use of statins In Primary prevention: on Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) study could provide further evidence for the use of rosuvastatin in individuals with traditional and emerging CHD risk factors, such as an elevated high sensitivity C-reactive protein level. This review will provide a comprehensive evaluation of the chemistry, clinical efficacy, safety and tolerability of rosuvastatin, and discuss the future role in the management of CHD and atherosklerosis.

2

I. Pendahuluan Coronary Heart Disease (CHD) menyebabkan 1.2 juta infark miokard

(MI) dan 650.000 kematian per tahun di USA, menyebabkan CHD sebagai

penyebab kematian nomor satu pada pria dan wanita amerika.CHD

bertangguug jawab sebagai penyebab hampir 30% kematian di dunia.

Hubungan antara kolesterol dengan aterosklerosis awalnya diketahui pada awal

tahun 1900 ketika ahli kimia dari Jerman Adolph Windaus menemukan bahwa

atheromatous plague dari aorta manusia mengandung konsentrasi kolestorol 20

kali lebih tinggi dari pada aorta normal. Setelah itu ahli patologi asal Rusia

Nikolai Anitschov pertama kali menggunakan hewan coba untuk aterosklerosis

dengan cara memberi makanan tinggi kolestrol pada kelinci. Tahun 1955, ahli

biofisika John Gofman menggunakan ultra-sentrifugasi untuk memisahkan

lipoprotein plasma berdasarkan kepadatannya, dan menemukan hubungan

resiko MI dengan peningkatan kadar Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-

C). Setelah itu, hipotesis lipid mengatakan bahwa penigkatan kadar LDL-C,

meningkatan kadar triaglycerols (TGs), dan rendahnya kadar High Density

Lipoprotein Cholesterol (HDL-C) berhubungan dengan peningkatan resiko

terjadinya CGD. Dua dekade kemudian, 1976, Penemuan Jepang Akira Endo

menemukan metabolit jamur mampu menghambat sintesis kolesterol dengan

cara menghambat enzim 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reduktase,

menghasilkan statin yang pertama, mevastatin. Sejak peluncurannya di pasar

tahun 1986, statin menjadi obat pilihan untuk hiperkolesterolemia dan

digunakan lebih dan 25 juta orang di seluruh dunia.

II. Peran Statin Pada HiperkoleserolPada banyak penelitian tentang statin, penurunan LDL-C berhubungan

dengan penurunan 30% resiko terkena CHD dalam 5 tahun. Sejak rekomendasi

Adult Treament Panel (ATP) yang pertama pada tahun 1988, diterbitkan

pedoman yang berfokus pada manajemen agresif untuk peningkatan LDL-C

pada populasi beresiko CHD. Berdasarkan pedoman dari National Cholesterol

Education Panel (NCEP) 2001 / ATP-III, pasien dengan CHD, aterosklerosis

3

non-koroner, diabetes mellitus, atau memiliki lebih dari dua cardiac risk factor

dengan Framingham Risk Score lebih dari 20% adalah kandidat dengan target

LDL-C paling agresif dengan target kurang dan 100mg/dL. Selain itu, Heart

Protection Study (HIPS) dan Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and

Infection Therapy (PROVE-IT) melaporkan bahwa terjadi penurunan hingga

16% resiko CHD pada LDL-C di bawah 100 mg/dL pada pasien dengan resiko

tinggi. Hasilnya, perkembangan ini diajukan sebagai pedoman 2001. Sebagai

target tambahan, LDL-C di bawah 70 mg/dL direkomendasikan bagi pasien

yang sangat berisiko terkena kasus koroner, termasuk CHD yang disertai

aterosklerosis non koroner, atau DM, atau dengan Framingham Risk Score

lebih dari 20%. Lebih jauh lagi, individu dengan 2 atau lebih faktor resiko dan

dengan Framingham Risk Score lebih dari 20% sebaiknya memiliki target, LDL-

C di bawah 100 mg/dL.

Meskipun rekomendasi dari NCEP/ATP-III telah dilaksanakan pada 90%

pasien yang diterapi, hanya terjadi penurunan 20-35% kejadian CHD pada

percobaan acak. Lebih dari itu, sekitar 15% pasien dengan IMA memiliki LDL-C

di bawah 100 mg/dL. Pada tercobaan Treating to New Targets (TNT) secara

acak pada 10.001 pasien dengan dosis tinggi (80 mg/hari) atau dosis rendah

(10 mg/hari) atorvastatin menunjukkan penurunan 2.2% resiko absolute dan

22% resiko relatif pada kejadian CHD pada pasien yang menerima dosis tinggi.

Kadar LDL-C rata rata sekitar 77 mg/dL pada pasien dengan dosis tinggi statin

dengan 100 mg/dL pada pasien dengan dosis rendah statin, menunjukkan

bahwa penurunan IDL-C yang lebih agresif lebih menjanjikan. Lebih jauh lagi,

studi oleh PROVE-IT menunjukkan kadar LDL-C yang tercapai terbagi dalam

empat kelompok: 80-100 mg/dl (14%), 60-80 mg/dl (31%), 40-60 mg/dl (34%),

dan kurang dari 40 mg/dl (11%). Pasien dengan LDL-C kurang dari 40 mg/dl

(hazard ratio [HR]: 0.61) dan 40-60 mg/dl (HR: 0.67) memiliki angka kejadian

penyakit jantung termasuk MI yang lebih sedikit (p < 0.01) dibandingkan

dengan grup lainnya. Data ini menunjukkan pentingnya penurunan LDL-C yang

agresif dalam menurunkan resiko CHD dan peran penting dari target non-LDL-

C seperti HDL-C, dan mendukung penggunaan terapi farmakologi yang lebih

4

agresif. Pembahasan ini akan merangkum pengalaman klinis dengan statin

yang lebih poten, rosuvastatin, pada manajemen aterosklerosis.

Gambar 1. NCEP/ATP III Guidelines Untuk Manajemen Kolesterol (Kapor NK, Erct, I(2), 2007)

III. Statin Terbaru : Rosuvastatin CalciumRosuvastatin calcium (Crestor, Astra Zeneca) adalah statin sintesis

terbaru ang disetujui oleh US FDA dan badan pengawasan lainnya di tahun

2003 sebagai terapi untuk non-familial hyperkolesterolemia, familial

hyperkholesterolemia, dan mixed dyslipidemia. Dengan data klinis yang terus

berkembang, rosuvastatin muncul sebagai pilihan untuk mencapai target kadar

LDL-C yang agresif.

5

1. Struktur KimiaHMG-CoA reductase mengkatalisis perubahan HMG-CoA ke

mevalonate, awal dari biosistesis kolesterol. Rosuvastatin calcium adalah bis

[(E)-7-[4-(4 flourophenyl)-6-isopropyl-1-[methyl (methylsulfonyl) amino]

pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,S-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt. Rumus

empirisnya adalah [(C22H27FN3)6S2] Ca. Molekul ini memiliki lipophilicity yang

rendah dengan koefisien partial (octanol sampai dengan air) di 0.13 pada pH

7.0. Senyawa hydrophilic seperti rosuvastatin dan pravastatin, memiliki difusi

pasif yang lebih rendah terhadap membran sel. Selain itu organic anion

transport polypeptide-C proteins (OATP) mengatur kemapuan menyerap hepar,

kolon, dan ginjal terhadap rosuvastatin dan pravastatin pada keadaan ATP-

dependent.

Tiga karakter kimia yang unik dari rosuvastatin menghasilkan

kemampuan lebih terhadap HMG-CoA reductase. Pertama, penambahan pada

dihydroxyheptonic acid side chain yang umum pada semua jenis statin,

rosuvastatin memiliki fluorinated phenyl group dan polar methane sulphonamide

group menghasilkan banyak sisi untuk aktivitas terhadap HMG-CoA reductase.

Yang kedua, atorvastatin dan rosuvastatin memiliki entalpi ikat yang lebih kuat

terhadap HMG-CoA reductase. Entalpi ikat mengacu pada kekuatan interaksi

antara inhibitor dan enzim target. Kedua statin ini adalah satu-satunya anggota

dan kelasnya yang membentuk ikatan hidrogen dengan hydroxyl group dari

Ser565 pada HMG-CoA reductase. Jarak ikatan hidrogen yang lebih pendek

dan keterlibatan grup sulfonyl menyumbang inhibisi enzim yang lebih superior

oleh rosuvastatin. Yang ketiga adalah sifat hydrophilic dan rosuvastatin

mengurangi jumlah interaksi dengan obat lainnya dengan cara menghilangkan

ketergantungan pada perubahan metabolit menjadi zat larut air.

6

Gambar 2. Rumus Kimia Rosuvastatin

2. FarmakodinamikStatin mengurangi kadar LDL-C yang beredar dengan tiga mekanisme.

Pertama, inhibisi HMG-CoA reductase secara langsung mengurangi sintesis

kolesterol intraseluler. Yang kedua habisnya kolesterol intraseluler merangsang

sintesis dan ekspresi dari reseptor LDL yang memacu pengambilan dan

katabolisme dari very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) dan LDL-C.

Yang ketiga, berkurangnya sintesis kolesterol intraseluler menghambat sintesis

dan sekresi dari VLDL. Pada pasien dengan non-familial hyperkholesterolemia,

familial hyperkholesterolemia, triglyceridemia primer, dan mixed dyslipidemia,

rosuvastatin menurunkan total cholesterol (TC) (33-46%), LDL-C (45-63%),

Apolipoprotein B (38-45%), non-HDL-C (44-60%), dan triglycerides (10-35%),

dan meningkatkan HDL-C (8-14%).

Mekanisme dari statin yang meningkatkan HDL-C masih belum dapat

dipahami. Beberapa mengajukan mekanisme antara lain: menurunkan laju

katabolisme apolipoprotein A-I (apoA-I), apolipoprotein utama yang

behubungan dengan HDL-C; peningkatkan produksi apoA-I dipicu oleh inhibisi

7

HMG-CoA reductase; peningkatkan kadar apoA-I dengan inhibisi jalur tranduksi

sinyal RhoA kinase menghasilkan aktivasi peroxisome proliferators activated

recevtor-α; dan menginhibisi aktivitas cholesteryl ester transfer protein (CETP).

3. FarmakokinetikKonsentrasi plasma maksimum (Cmax) dari rosuvastatin dicapai dalam

3-5 jam setelah diminum. Bioavaibility sistemik dari rosuvastatin pada

sukarelawan yang sehat sekitar 20% dengan hepatic extraction ratio 0.63.

Dalam dosis range, Cmax area di bawah kurva konsentrasi plasma (AVC)

meningkat secara linier. Masuknya rosuvastatin dengan makanan mengurangi

Cmax hingga 20% tanpa adanya perubahan absorbsi yang terukur pada AUC.

Tidak ada perbedaan signifikan pada konsentrasi plasma pada asupan pagi

maupun sore. Meskipun dimakan bersama dengan makanan, rosuvastatin

secara signifikan mengurangi kadar LDL-C pada percobaan dengan manusia.

Tidak seperti simvastatin, lovastatin, atorvastatin, dan fluvastatin, baik

rosuvastatin dan pravastatin (senyawa hidrofilik) rnenjalani metabolisme

minimal. Penelitian in vitro menunjukkan radiolabeled rosuvastatin ([J4C]-

rosuvastatin) pada 1-4 μM tidak dimetabotisme oleh microsom hepar manusia

atau heterologously expressed human cytochrome (CYP) P450 enzymes. Pada

hepatosit manusia yang dikultur, 1-4 μM [14C]-rosuvastatin secara lambat

dimetabolisme lebih dari 72 jam (5-50%). Pada sukarelawan yang sehat, 90%

dari [14C]-rosuvastatin ditemukan di faeces dalam keadaan tidak

dimetabolisme. Isozyme yang terlibat dalam metabolisme rosuvastatin adalah

CYP2C9 dengan sedikit sumbangan dari CYP2C19 dan CYP3A4. Metabolisme

oleh CYP2C9 menghasilkan metabolit N-desmethyl dosuvastatin, di mana

masih memiliki potensi 17-50% dari senyawa aslinya. 19 jam waktu paruh

rosuvastatin adalah yang terlama diantara statin yang beredar di pasar.

8

4. Pengaruh Pada Hepar dan RenalRosuvastatin terutama dieliminasi melalui jalur hepar (72%) dengan

clearance ginjal minimal (28%) setelah injeksi intra vena. Pada pasien dengan

clearance creatinin (CrCI) lebih dari 30ml/menit, kadar plasma rosuvastatin

tidak berubah dibandingkan dengan kontrol normal. Pada insufisiensi renal

yang parah (CrCI < 30 ml/menit), kadar plasma rosuvastatin meningkat tiga kali

lipat dibandingkan kontrol. Pasien memerlukan hemodialisa untuk mencapai

konsentrasi tetap sekitar 50% lebih tinggi dari normal. Alcohol inducel hepatic

insufficiency meningkatkan baik AUC (5%) dan Cmax (60%) dibandingkan

dengan kontrol yang sehat. Pasien dengan kerusakan liver sedang yang

menerima rosuvastatin, mengalami peningkatan AUC (21%) dan Cmax (100%).

5. UmurTidak ada perbedaan signifikan dari konsentrasi plasma yang ditemukan

baik pada pria maupun wanita, berapapun umurnya. Data keamanan dan

efikasi pada populasi tua masih terbatas. Sebuah penelitian farmakokinetik

pada 18 pasien berumur 10-17 tahun dengan heterozygous familial

hypercholesterolemia menunujukkan Cmax dan AUC yang mirip dibandingkan

dengan dewasa yang menerima dosis yang sama.

6. Perbedaan RasKadar plasma rosuvastatin pada populasi orang Jepang dan Cina di

Singapura meningkat hampir dua kali lipat dibandingkan kaukasia dari Amerika

Utara dan Eropa setelah menerima dosis yang sama. Orang Asia (termasuk

Filipina, Cina, Jepang, Korea, Vietnam, dan India) yang tinggal di USA

menunjukkan peningkatan dua kali lipat pada kadar plasma rosuvastatin

dibandingkan kontrol kakukasia. Dosis awal 5mg dianggap cukup untuk orang

Asia.

9

7. Interaksi ObatDari semua enzim CYP, CYP3A4 berperan paling banyak pada oksidasi

bahan-bahan farmasi. Rosuvastatin hampir tidak dimetabolisme oleh CYP3A4,

maka dari itu terhindar dari interaksi obat pada umumnya. Metabolisme minimal

dari rosuvastatin dilakukan oleh CYP2C9. Pemberian inhibitor CYP3A4 seperti

itraconazole, ketoconazole, dan erthyromycin, tidak merubah farmakokinetik

dari rosuvastatin. Pemberian bersama-sama dengan fluconazole, inhibitor dari

CYP3A4 dan CYP2C9, tidak mengakibatkan perubahan kadar darah

rosuvastatin. Meskipun tidak ada interaksi signifikan dengan obat yang

dimetabolisme oleh CYP3A4, rosuvastatin pada dosis rekomendasi kurang dari

dari 40mg per hari berinteraksi dengan cyclosporine, antagonis vitamin K,

derivate asam fibric, dan antasida.

Pemberian rosuvastatin 10mg dan dosis standar cyclosporine pada

penerima transplantasi jantung menghasilkan peningkatan tujuh kali lipat Cmax

rosuvastatin (248 vs 40.1 mg/h/ml) dan 10.6 kali peningkatan pada AUC (48.7

vs 4.6 ng/ml) dibandingkan dengan kontrol normal. Berdasarkan penemuan ini,

penerima transplantasi yang diterapi dengan cyclosporine sebaiknya tidak

menerima lebih dari 5mg rosuvastatin per hari dengan pengawasan ketat

terhadap efek sampingnya.

Ada beberapa penelitian dengan minum rosuvastatin dan warfarin

sodium bersama-sama. 18 sukarelawan diberi 40 mg rosuvastatin atau placebo

selama 10 hari, diikuti dengan pemberian dosis tunggal warfarin 25 mg disertai

rosuvastatin atau placebo pada hari ketujuh. Dibandingkan dengan penerima

placebo, rata-rata AUC-INR meningkat 10% (p < (0.0001) dan INRmax

meningkat 19'% (p < 0.0001). Pada penelitian kedua, tujuh orang pasien digilir

selama 2 kali 14 hari terapi mendapat dosis harian warfarin dengan

rosuvastatin 10mg. Pada akhirnya, 6 dari 7 pasien memiliki INR lebih dari 4.0,

berarti terjadi peningkatan resiko kadar INR dengan pemberian warfarin dan

rosuvastatin. Mekanisme antara warfarin dan statin masih belum jelas, akan

tetapi, metabolisme bersama-sama warfarin dan rosuvastatin oleh CPY29C

isoform mungkin terlibat.

10

Pemberian statin dan derivate asam fibric meningkatkan resiko miopati.

Analisa dari 36 penelitian yang diterbitkan, menunjukkan 0.12% prevalensi

miopati dengan pemberian statin (atorvastatin, lovastatin, pravastatin, dan

simvastatin) dan fibrates. Pemberian gemfibrozil berhubungan dengan

peningkatan resiko miopati dibandingkan dengan fenofibrate atau bezafibrate.

Gemfibrozil mempengaruhi farmakokinetik dari statin dengan menghambat

glucoronidasi dari statin, dimana merubah bentuk asam terbuka menjadi lakton

untuk metabotisme CYP450, dan berpotensi menghambat uptake rosuvastatin

oleh OATPs.

Penelitian pada 20 sukarelawan sehat yang diterapi dengan gemiibrozil

600mg atau placebo 2 kali per hari selama 7 hari dan pemberian rosuvastatin

80mg menunjukkan peningkatan rosuvastatin AUC(0-t) 1.88 kali lipat (90%

confidence interval [CI]: 1.60, 2.21) dan Cmax (2.21 kali lipat; 90% CI: 1.81,

2.69) dibandingkan dengan placebo. N-desmethyl rosuvastatin AUC (0-t) dan

Cmax menurun sampai 39%. Percobaan kedua pada sukarelawan sehat yang

menerima gemfibrozil dan dosis tunggal rosuvastatin menunjukkan peningkatan

2.2 kali lipat dan 1.9 kali lipat pada Cmax rata-rata dan AUC rata-rata

rosuvastatin. Pada penelitian ketiga pada 14 sukarelawan sehat, tidak ada

perbedaan signifikan pada Cmax rata-rata atau AUC rata-rata atau efek

samping ketika rosuvastatin 10mg per hari disertai pemberian fenofibrate 67mg

tiga kali per hari.

Terapi statin-fibrate menunjukkan kombinasi potensial pada pasien

dengan dislipidemia. Akan tetapi fibrate dapat merusak fungsi hati dan

meningkatkan kadar statin. Maka dari itu, pasien dengan gagal hati sebaiknya

tidak menerima kombinasi ini. Gagal ginjal ringan dapat meningkatkan resiko

miopati karena fibrate, diekskresinan melalui ginjal. Fenofibratres sebaiknya

dipertimbangkan dalam kombinasi dengan rosuvastatin.

Pemberian rosuvastatin 40mg bersama dengan antasida dengan jarak 2

jam pemberian dapat menurunkan kadar rosuvastatin sampai 50%.

Rosuvastatin tidak memiliki interaksi obat yang signifikan dengan digoxin dan

kontrasepsi oral.

11

8. Effikasi KlinisEffikafsi klinis dari rosuvastatin diteliti pada lebih dari 20.000 pasien

dengan gangguan ginjal (53%), hipertensi (52%), penyakit kardiovaskuler

(36%), DM (17%), dan umur lebih dari 65 tahun (31%). Pada penelitian dengan

placebo, 10mg rosuvastatin mengurangi kadar TC (35%), LDL-C (50%), non

HDL (50%), Apo-B (40%), dan TG (8%) dalam 12 minggu terapi. Dosis

rekomendasi maksimum dari rosuvastatin adalah 40mg tiap hari.

Dalam tujuannya untuk mencari efek rosuvastatin pada pengurangan

resiko kardiovaskuler, Astra Zeneca telah merancang penelitian dengan nama

GALAXY. GALAXY memiliki fokus program: profil lipid atherogenik, perubahan

volume atheroma, dan mortalitas-morbiditas kasus kardiovaskuler.

VI. Pengaruh Terhadap Profil Lipid AtherogenikSalah satu penelitian membandingkan kemampuan rosuvastatin dengan

statin lainnya adalah Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared

Across doses to Rosuvastatin (STELLAR). Dalam 6 minggu, STELLAR

membandingkan rosuvastatin (10-40 mg) dengan atorvastatin (10-80 mg),

simvastatin (l0-80 mg), dan pravastatin (10-40 mg). Rosuvastatin (n = 473)

menurunkan LDL-C sampai 46-55% dibandingkan dengan 37-51% atorvastatin

(n = 641), 28-46% simvastatin (n = 648), dan 20-30% pravastatin (n = 485).

Rosuvastatin mengurangi LDL-C 8.2% dibandingkan atorvastatin, 26%

dibandingkan pravastatin, dan 12-18% dibandingkan simvastatin (10-80 mg).

Rosuvastatin juga menurunkan TG lebih signifikan dibandingkan statin lainnya,

dan juga menurunkan TG lebih signifikan dibandingkan simvastatin dan

pravastatin. Selain itu rosuvastatin menigkatkan HDL-C 7.7-9.6% dibandingkan

dengan 2.1-6.8% pada grup lainnya.

Aspek unik dari program GALAXY adalah skala dan cakupan dari sub-

populasi yang dipetajari. Grup spesifik termasuk DM tipe II, pasien hemodialisa,

pasien dengan gagal jantung kongestif, dan grup etnis yang spesifik.

12

13

14

1. Perubahan Volume AtheromaTerdapat penelitian mengenai keuntungan dari statin dengan

mengevaluasi efek langsung dari terapi pada plak ethromatous dengan satuan

carotid intima , media thickmess (CIMT) dan volume plak koroner. Penelitian

seperti Atherosklerosis Progression in familial hypercholestrolemia (ASAP) dan

Arterial Bioiogy for lhe Investigation of the Treatment Effects of Reducing

cholesterol (ARBITER) menunjukkan kemampuan B-mode Ultrasound untuk

secara non invasive menilai perubahan kuantitas plak karotis dengan terapi

statin.

2. Pengaruh pada kecacatan dan kematian kardiovaskulerPenelitian oleh Justification of the Use of statins in Primery prevention: an

lntervensional Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) mengevaluasi efek dari

rosuvastatin pada diabetes, atherotrombosis, dan osteoporosis.

Dan penelitian oleh A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in

subjects On Regular Hemodialisis: An assesment of survival and cardiovascular

events (AURORA) meneliti efek dari rosuvastatin 10md/hari terhadap mobiditas

dan mortalitas 2750 pasien hemodialisa dengan gagal ginjal stadium akhir.

The Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure

(CORONA) III meneliti apakah rosuvastatin 10mg, mengurangi mortalitas

kardiovaskuler, non-fatal MI, dan non-fatal CVA.

V. KeamananPada penelitian dengan 12.500 pasien dengan rosuvastatin 5-80mg

selama 6-97 minggu, angka kejadian efek sampingnya sama dengan statin

yang beredar di pasar saat ini. Miopati yang dilihat dari peningkatan kreatinin

kinase yang menigkat tiga kali lipat dari normal. Dipstick-proteinuria dengan

GFR normal pernah dilaporkan. Hepatotokisistas dapat dilihat dari peningkatan

serum transaminase yang meningkat hingga tiga kali normal.

15

Pengawasan obatOleh FDA Agustus 2003, disarankan monitor ketat pada pasien di atas

65 tahun, hypothyroid, renal insuffisiensi, dan orang-orang yang beresiko tinggi

terkena miopati 5 mg dosis awal diperuntukkan bagi pasien pengguna -

cyclosporine untuk mencegah efek samping. Dosis maksimum 10 mg diberikan

untuk pasien pengguna gemfibrozil atau gangguan ginjal parah.

VI. PenutupSejak penemuan metabolit jamur yang menghambat HMG-CoA

reductase, statin sebagai obat utama dalam menurunkan LDL-C. Selanjutnya,

pedoman pengobatan merekomendasikan terapi agresif untuk meningkatkan

hasil dari CHD dengan menurunkan LDL-C. Dengan karakteristik kimia yang

unik, daya ikat yang meningkat, dan metabolisme yang minimal, rosuvastatin

memiliki keamanan yang sama dengan statin yang beredar tapi dengan efikasi

yang berbeda.

16

VII. Daftar Pustaka

Brower HB. Benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligram. Am. J. Cardiol. 92(4B), 23K-29K (2003).

Cannon CP, BraunwaldE, McCabe CH. et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coconary syndromes. N. Engl. J. Med. 350(15), 1495-1504 (2004).

Castelli WI, Anderson K, Wilson PW et al. Lipid and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Ann. Epidemiol. 2(1-2), 23-28 (1992).

Downs JR, Clearfield M, Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 279, 1615-1622 (1998).

Endo A. The origin of the statins. Atheroscler. Suppl. 5(3), 125-130 (2004). Important historical reference.

Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel II). Arch. Int. Med. 248, 36-69 (1998).

Ferdinand KC, Clark LT, Watson KE, et al. Comparison of efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin in African-American patients in a six-week trial. Am. J. Cardiol. 97(2), 229-235 (2006).

Grundy SM, Cleeman HI, Merz CN et al. Implementations of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 44(3), 720-732 (2004).

Kjekshus J, Dunselman P, Blideskog M, et al. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study design and baseline characteristics. Eur. J. Heart Fail. 7(6), 1059-1069 (2005).

LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N. Engl. J. Med. 352(14), 1425-1435 (2005).

Leiter LA, Palmer M, Kallend D. Rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high-risk patients with hypercholesterolemia: early results of the POLARIS study. Atheroscler. Suppl. 6, 113 (2005).

Mckenney JM. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. Am J. Health Syst. Pharm 62(10), 1033-1047 (2005).

17

MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a coronary heart disease death: early safety and efficacy experience. Eur. Heart J 20(10), 725-741 (1999).

Nissen SE, Nicholis SJ, Sipahi I et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis the ASTEROID trial. JAMA 295(13), 1556-1565 (2006).

Product Information: Crestor, rosuvastatin calcium tablets. Astra Zeneca Pharmaceuticals, DE, USA (PI issued 8/2003) reviewed 8/2003.

Raina A, Pickering T, Shimbo D. Statin use in heart failure – a cause for concern? Am. Heart J. 152(1), 39-49 (2006).

Ridker PM; JUPITER study group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 108(19), 2292-2297 (2003).

Scheneck DW, Birmingham BK, Zalikowski JA et al. The effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin. Pharmacol. Ther. 75(5), 455-463 (2004).

Schuster H, Barter PJ, Stender S et al. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy (MERCURY I) study. Am. Heart J. 147, 705-712 (2004).

Shah PK. Low-density lipoprotein lowering and atherosclerosis progression: does more mean less? Circulation 106(16), 2039-2040 (2002).

Shephera J, Cobbe SM, Ford et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N. Engl. J. Med. 333, 1301-1307 (1995).

Stelenhoef AC, Balantyne CM, Satti C, et al. A comparative study with rosuvastatin in subjects with metabolic syndrome: results of the COMETS study. Eur. Heart J. 26(24), 2664-2672 (2005).

Topol EJ. Intensive statin therapy – change in cardiovascular prevention. N. Engl J. Med. 350, 1562-1564(2004).

Toth PP. High-density lipoprotein as a theraupetic target: clinical evidence and treatment strategies. Am. J. cardiol. 96(9A), 50K-58K (2005).

Wiviott SW, Cannon CP, Morrow D et al. Can low-density lipoprotein be to low? The safety and efficacy of achieving very low, low-density lipoprotein with intensive statin therapy a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J. Am. Coll. Cardiol 46, 1411-1416 (2005).

18