A. Definisi1,2 (3,4)Demam atau pireksia merupakan kata yang diambil dari bahasa yunani yang berarti api (pyro). Demam merupakan suatu keadaan peningkatan suhu diatas normal yang disebabkan perubahan pada pusat pengaturan suhu tubuh. Suhu normal tubuh berbeda tergantung dari daerah pengukuran. Batasan normal suhu tubuh antara lain sebagai berikut : 1. Temperatur oral berkisar antara 33,2 38,2oC 2. Temperatur rektal berkisar antara 34,4 37,8oC 3. Temperatur aksila berkisar antara 35,5 37,5oC 4. Temperatur membran timpani berkisar pada 35,4 37,8oC Suhu tubuh bervariasi pada setiap individunya, tergantung pada berbagai faktor; antara lain umur, jenis kelamin, lingkungan, temperature ruangan, tingkat aktivitas, dan sebagainya. Peningkatan suhu tubuh tidak selalu mengisyaratkan terjadinya demam. Sebagai contoh, peningkatan suhu tubuh pada seseorang akan meningkat pada keadaan peningkatan metabolisme tubuh (latihan fisik), tetapi hal tersebut tidak didefinisikan sebagai demam, karena pusat pengaturan suhu tubuh di otak berada pada batas normal.B. Etiologi2,3 (4,6)Demam terjadi oleh karena perubahan pengaturan homeostatik suhu normal pada hipotalamus yang dapat disebabkan antara lain oleh infeksi, vaksin, agen biologis (faktor perangsang koloni granulosit-makrofag, interferon dan interleukin), jejas jaringan (infark, emboli pulmonal, trauma, suntikan intramuskular, luka bakar), keganasan (leukemia, limfoma, hepatoma, penyakit metastasis), obat-obatan (demam obat, kokain, amfoterisin B), gangguan imunologik-reumatologik (lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid), penyakit radang (penyakit radang usus), penyakit granulomatosis (sarkoidosis), ganggguan endokrin (tirotoksikosis, feokromositoma), ganggguan metabolik (gout, uremia, penyakit fabry, hiperlipidemia tipe 1), dan wujud-wujud yang belum diketahui atau kurang dimengerti (demam mediterania familial). Umumnya demam pada anak disebabkan oleh virus yang sembuh sendiri. Tetapi sebagian kecil dapat berupa infeksi bakteri serius diantaranya meningitis bakterialis, bakterimia, pneumonia bakterialis, infeksi saluran kemih, enteritis bakteri, infeksi tulang dan sendi.C. Patogenesis4,5 (1,10)Tanpa memandang etiologinya, jalur akhir penyebab demam yang paling sering adalah adanya pirogen, yang kemudian secara langsung mengubah set-point di hipotalamus, menghasilkan pembentukan panas dan konversi panas. Pirogen adalah suatu zat yang menyebabkan demam, terdapat 2 jenis pirogen yaitu pirogen eksogen dan pirogen endogen. Pirogen eksogen berasal dari luar tubuh seperti toksin, produk produk bakteri dan bakteri itu sendiri mempunyai kemampuan untuk merangsang pelepasan pirogen endogen yang disebut dengan sitokin yang diantaranya yaitu interleukin-1 (IL-1), Tumor Necrosis Factor (TNF), interferon (INF), interleukin-6 (IL-6) dan interleukin-11 (IL-11). Sebagian besar sitokin ini dihasilkan oleh makrofag yang merupakan akibat reaksi terhadap pirogen eksogen. Dimana sitokin-sitokin ini merangsang hipotalamus untuk meningkatkan sekresi prostaglandin, yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan suhu tubuh.

1. Pirogen eksogenPirogen eksogen biasanya merangsang demam dalam 2 jam setelah terpapar. Umumnya, pirogen berinteraksi dengan sel fagosit, makrofag atau monosit, untuk merangsang sintesis interleukin-1 (IL-1). Mekanisme lain yang mungkin berperan sebagai pirogen eksogen, misalnya endotoksin, bekerja langsung pada hipotalamus untuk mengubah pengatur suhu. Radiasi, racun DDT dan racun kalajengking dapat pula menghasilkan demam dengan efek langsung terhadap hipotalamus. Beberapa bakteri memproduksi eksotoksin yang akan merangsang secara langsung makrofag dan monosit untuk melepas IL-1. Mekanisme ini dijumpai pada scarlet fever dan toxin shock syndrome. Pirogen eksogen dapat berasal dari mikroba dan non-mikroba.a. Pirogen Mikrobial Bakteri gram negatif

Pirogenitas bakteri Gram-negatif (misalnya Escherichia coli, Salmonela) disebabkan adanya heat-stable factor yaitu endotoksin, yaitu suatu pirogen eksogen yang pertama kali ditemukan. Komponen aktif endotoksin berupa lapisan luar bakteri yaitu lipopolisakarida (LPS). Endotoksin menyebabkan peningkatan suhu yang progresif tergantung dari dosis (dose-related). Apabila bakteri atau hasil pemecahan bakteri terdapat dalam jaringan atau dalam darah, keduanya akan difagositosis oleh leukosit, makrofag jaringan dan natural killer cell (NK cell). Seluruh sel ini selanjutnya mencerna hasil pemecahan bakteri dan melepaskan interleukin-1, kemudian interleukin-1 tersebut mencapai hipotalamus sehingga segera menimbulkan demam. Endotoksin juga dapat mengaktifkan sistem komplemen dan aktifasi faktor Hageman.

Bakteri gram positifPirogen utama bakteri gram-positif (misalnya Stafilokokus) adalah peptidoglikan dinding sel. Bakteri gram-positif mengeluarkan eksotoksin, dimana eksotoksin ini dapat menyebabkan pelepasan daripada sitokin yang berasal dari T-helper dan makrofag yang dapat menginduksi demam. Per unit berat, endotoksin lebih aktif daripada peptidoglikan. Hal ini menerangkan perbedaan prognosis yang lebih buruk berhubungan dengan infeksi bakteri gram-negatif. Mekanisme yang bertanggung jawab terjadinya demam yang disebabkan infeksi pneumokokus diduga proses imunologik. Penyakit yang melibatkan produksi eksotoksin oleh basil gram-positif (misalnya difteri, tetanus, dan botulinum) pada umumnya demam yang ditimbulkan tidak begitu tinggi dibandingkan dengan gram-positif piogenik atau bakteri gram-negatif lainnya. VirusTelah diketahui secara klinis bahwa virus dapat menyebabkan demam. Pada tahun 1958, dibuktikan adanya pirogen yang beredar dalam serum kelinci yang mengalami demam setelah disuntik virus influenza. Mekanisme virus memproduksi demam antara lain dengan cara melakukan invasi secara langsung ke dalam makrofag, reaksi imunologis terjadi terhadap komponen virus yang termasuk diantaranya yaitu pembentukan antibodi, induksi oleh interferon dan nekrosis sel akibat virus. JamurProduk jamur baik yang mati maupun yang hidup, memproduksi pirogen eksogen yang akan merangsang terjadinya demam. Demam pada umumnya timbul ketika produk jamur berada dalam peredaran darah. Anak yang menderita penyakit keganasan (misalnya leukemia) disertai demam yang berhubungan dengan neutropenia sehingga mempunyai resiko tnggi untuk terserang infeksi jamur invasif.b. Pirogen Non-Mikrobial

Fagositosis

Fagositosis antigen non-mikrobial kemungkinan sangat bertanggung jawab untuk terjadinya demam, seperti dalam proses transfusi darah dan anemia hemolitik imun (immune hemolytic anemia). Komplek Antigen-Antibodi

Demam yang disebabkan oleh reaksi hipersensitif dapat timbul baik sebagai akibat reaksi antigen terhadap antibodi yang beredar, yang tersensitisasi (immune fever) atau oleh antigen yang teraktivasi sel-T untuk memproduksi limfokin, dan kemudian akan merangsang monosit dan makrofag untuk melepas interleukin-1 (IL-1). Contoh demam yang disebabkan oleh immunologically mediated diantaranya lupus eritematosus sistemik (SLE) dan reaksi obat yang berat. Demam yang berhubungan dengan hipersensitif terhadap penisilin lebih mungkin disebabkan oleh akibat interaksi kompleks antigen-antibodi dengan leukosit dibandingkan dengan pelepasan IL-1. Steroid

Steroid tertentu bersifat pirogenik bagi manusia. Ethiocholanolon dan metabolik androgen diketahui sebagai perangsang pelepasan interleukin-1 (IL-1). Ethiocholanolon dapat menyebabkan demam hanya bila disuntikan secara intramuskular (IM), maka diduga demam tersebut disebabkan oleh pelepasan interleukin-1 (IL-1) oleh jaringan subkutis pada tempat suntikan. Steroid ini diduga bertanggung jawab terhadap terjadinya demam pada pasien dengan sindrom adrogenital dan demam yang tidak diketahui sebabnya (fever of unknown origin = FUO). Sistem Monosit-MakrofagSel mononuklear bertanggung jawab terhadap produksi interleukin-1 (IL-1) dan terjadinya demam. Granulosit polimorfonuklear tidak lagi diduga sebagai penanggung jawab dalam memproduksi interleukin-1 (IL-1) oleh karena demam dapat timbul dalam keadaan agranulositosis. Sel mononuklear selain merupakan monosit yang beredar dalam darah perifer juga tersebar di dalam organ seperti paru (makrofag alveolar), nodus limfatik, plasenta, rongga peritoneum dan jaringan subkutan. Monosit dan makrofag berasal dari granulocyte-monocyte colony-forming unit (GM-CFU) dalam sumsum tulang, kemudian memasuki peredaran darah untuk tinggal selama beberapa hari sebagai monosit yang beredar atau bermigrasi ke jaringan yang akan berubah fungsi dan morfologi menjadi makrofag yang berumur beberapa bulan. Sel-sel ini berperan penting dalam pertahanan tubuh termasuk diantaranya merusak dan mengeliminasi mikroba, mengenal antigen dan mempresentasikannya untuk menempel pada limfosit, aktivasi limfosit-T dan destruksi sel tumor (Tabel 1.1). Keadaan yang berhubungan dengan perubahan fungsi sistem monosit-makrofag diantaranya bayi baru lahir, kortikosteroid dan terapi imunosupresif lain, lupus eritematosus sistemik (SLE), sindrom Wiskott-Aldrich dan penyakit granulomatosus kronik. Dua produk utama monosit-makrofag adalah interleukin-1 (IL-1) dan Tumor necroting factor (TNF).2. Pirogen endogen

a. Interleukin-1 (IL-1)Interleukin-1 (IL-1) disimpan dalam bentuk inaktif dalam sitoplasma sel sekretori, dengan bantuan enzim diubah menjadi bentuk aktif sebelum dilepas melalui membran sel kedalam sirkulasi. Interleukin-1 (IL-1) dianggap sebagai hormon oleh karena mempengaruhi organ-organ yang jauh. Penghancuran interleukin-1 (IL-1) terutama dilakukan di ginjal. Interleukin-1 (IL-1) terdiri atas 3 struktur polipeptida yang saling berhubungan, yaitu 2 agonis (IL- dan IL- ) dan sebuah antagonis (IL-1 reseptor antagonis). Reseptor antagonis IL-1 ini berkompetisi dengan IL- dan IL- untuk berikatan dengan reseptor IL-1. Jumlah relatif IL-1 dan reseptor antagonis IL-1 dalam suatu keadaan sakit akan mempengaruhi reaksi inflamasi menjadi aktif atau ditekan. Selain makrofag sebagai sumber utama produksi IL-1, sel kupfer di hati, keratinosit, sel langerhans pankreas serta astrosit juga memproduksi IL-1. Pada jaringan otak, produksi IL-1 oleh astrosit diduga berperan dalam respon imun dalam susunan saraf pusat (SSP) dan demam sekunder terhadap perdarahan SSP.

Interleukin-1 mempunyai banyak fungsi, fungsi primernya yaitu menginduksi demam pada hipotalamus untuk menaikkan suhu. Peran IL-1 diperlukan untuk proliferasi sel-T serta aktivasi sel-B, maka sebelumnya IL-1 dikenal sebagai lymphocyte activating factor (LAF) dan B-cell activating factor (BAF). Interleukin-1 merangsang beberapa protein tertentu di hati, seperti protein fase akut misalnya fibrinogen, haptoglobin, seruloplasmin dan CRP, sedangkan sintesis albumin dan transferin menurun. Secara karakteristik akan terlihat penurunan konsentrasi zat besi (Fe) serta seng (Zn) dan peningkatan konsentrasi tembaga (Cu). Keadaan hipoferimia terjadi sebagai akibat penurunan asimilasi zat besi pada usus dan peningkatan cadangan zat besi dalam hati. Perubahan ini mempengaruhi daya tahan tubuh hospes oleh karena menurunkan daya serang mikroorganisme dengan mengurangi nutrisi esensialnya, seperti zat besi dan seng. Dapat timbul leukositosis, peningkatan kortisol dan laju endap darah. Fungsi utama Interleukin-1 : Induksi demam Stimulasi Prostaglandin-E2 (PGE-2)

Aktivasi sel-T dan sel-B Reaksi fase akut

Respon inflamasi Proteolisis otot

Supresi nafsu makan Absorpsi tulang

Stimulasi Kolagenase Rasa kantuk/tidur

b. Tumor Necrosis Factor (TNF)

Tumor necrosis factor ditemukan pada tahun 1968. Sitokin ini selain dihasilkan oleh monosit dan makrofag, limfosit, natural killer cells (sel NK), sel kupffer juga oleh astrosit otak, sebagai respon tubuh terhadap rangsang atau luka yang invasif. Sitokin dalam jumlah yang sedikit mempunyai efek biologik yang menguntungkan. Berbeda dengan IL-1 yang mempunyai aktivitas anti tumor yang rendah, TNF mempunyai efek langsung terhadap sel tumor. Ia mengubah pertahanan tubuh terhadap infeksi dan merangsang pemulihan jaringan menjadi normal, termasuk penyembuhan luka. Tumor necrosis factor juga mempunyai efek untuk merangsang produksi IL-1, menambah aktivitas kemotaksis makrofag dan neutrofil serta meningkatkan fagositosis dan sitotoksik. Meskipun TNF mempunyai efek biologis yang serupa dengan IL-1, TNF tidak mempunyai efek langsung pada aktivasi stem cell dan limfosit. Seperti IL-1, TNF dianggap sebagai pirogen endogen oleh karena efeknya pada hipotalamus dalam menginduksi demam. Tumor necrosis factor identik dengan cachectin, yang menghambat aktivitas lipase lipoprotein dan menyebabkan hipertrigliseridemia serta cachexia, petanda adanya hubungan dengan infeksi kronik. Tingginya kadar TNF dalam serum mempunyai hubungan dengan aktivitas atau prognosis berbagai penyakit infeksi, seperti meningitis bakterialis, leismaniasis, infeksi virus HIV, malaria dan penyakit peradangan usus. Tumor necrosis factor juga diduga berperan dalam kelainan klinis lain, seperti artritis reumatoid, autoimmune disease, dan graft-versus-host disease.c. Limfosit yang teraktifasi

Dalam sistem imun, limfosit merupakan sel antigen spesifik dan terdiri atas 2 jenis yaitu sel-B yang bertanggung jawab terhadap produksi antibodi dan sel-T yang mengatur sintesis antibodi dan secara tidak langsung berfungsi sebagai sitotoksik, serta memproduksi respon inflamasi hipersensitivit tipe lambat. Interleukin-1 berperan penting dalam aktivasi limfosit (dahulu disebut sebagai LAF). Sel limfosit hanya mengenal antigen dan menjadi aktif setelah antigen diproses dan dipresentasikan kepadanya oleh makrofag. Efek stimulasi IL-1 pada hipotalamus (seperti pirogen endogen menginduksi demam) dan pada limfosit-T (sebagai LAF) merupakan bukti kuat dari manfaat demam.d. InterferonInterferon dikenal oleh karena kemampuan untuk menekan replikasi virus di dalam sel yang terinfeksi. Berbeda dengan IL-1 dan TNF, interferon diproduksi oleh limfosit-T yang teraktivasi. Terdapat 3 jenis molekul yang berbeda dalam aktivitas biologik dan urutan asam aminonya, yaitu interferon- (INF alfa) interferon- (INF beta) dan interferon-gama (ITNF gama). Interferon alfa dan beta diproduksi oleh hampir semua sel (seperti leukosit, fibroblas dan makrofag) sebagai respon terhadap infeksi virus, sedangkan sintesis interferon gama dibatasi oleh limfosit-T. Meski fungsi sel limfosit-T pada neonatus normal sama efektifnya dengan dewasa, namun interferon (khususnya interferon gama) fungsinya belum memadai, sehingga diduga menyababkan makin beratnya infeksi virus pada bayi baru lahir. Interferon gama dikenal sebagai penginduksi makrofag yang poten dan menstimulasi sel-B untuk meningkatkan produksi antibodi. Fungsi interferon gama sebagai pirogen endogen dapat secara tidak langsung merangsang makrofag untuk melepaskan interleukin-1 (macrophage-activating factor) atau secara langsung pada pusat pengatur suhu di hipotalamus. Interferon mungkin mempengaruhi aktivitas antivirus dan sitolitik TNF, serta meningkatkan efisiensi natural killer cell. Aktivitas antivirus disebabkan penyesuaian dari sistem interferon dengan berbagai jalur biokimia yang mempunyai efek anti virus dan beraksi pada berbagai fase siklus replekasi virus. Interferon juga memperlihatkan aktivitas antitumor baik secara langsung dengan cara mencegah pembelahan sel melalui pemanjangan jalur siklus multiplikasi sel atau secara tidak langsung dengan mengubah respon imun. Aktivitas antivirus dan antitumor interferon terpengaruhi oleh meningkatnya suhu. Interleukin-4 (IL-4), yang menginduksi sintesis imunoglobulin IgE dan IgG4 oleh sel polimorfonuklear, tonsil atau sel limpa dari manusia sehat dan pasien alergi, dihalangi oleh interferon gama dan interferon alfa, berarti limfokin ini beraksi sebagai antagonis IL-4. Interferon melalui kemampuan biologiknya, dapat digunakan sebagai obat pada berbagai penyakit. Interferon alfa semakin sering dipakai dalam pengobatan berbagai infeksi virus, seperti hepatitis B, C dan delta. Efek toksik preparat interferon diantaranya demam, rasa dingin, nyeri sendi, nyeri otot, nyeri kepala yang berat, somnolen dan muntah. Demam dapat muncul pada separuh pasien ang mendapat interferon dan dapat mencapai 40 Efek samping ini dapat diatasi dengan pemberian parasetamol dan prednisolon. Efek samping berat diantaranya gagal hati, gagal jantung, neuropati dan pansitopenia.

e. Interleukin-2 (IL-2)

Interleukin-2 merupakan limfokin penting kedua (setelah interferon) yang dilepas oleh limfosit-T yang terakivasi sebagai respons stimulasi IL-1. Interleukin-2 mempunyai efek penting pada pertumbuhan dan fungsi sel-T, Natural killer cell (sel NK) dan sel-B. Telah dilaporkan adanya kasus defisiensi imun kongenital berat disertai dengan defek spesifik dari produksi IL-2. Interleukin-2 memperlihatkan efek sitotoksik antitumor (terhadap melanoma ginjal, usus besar dan paru) sebagai hasil aktivasi spesifik dari natural killer cell (lymphokine-activated killer cell atau LAK), yang memiliki aktivitas sototoksik terhadap proliferasi sel tumor. Uji klinis dengan IL-2 sedang dilakukan saat ini pada tumor tertentu pada anak. Respon neuroblastoma tampak cukup baik terhadap terapi imun dengan IL-2. Sayangnya, terapi imun dengan IL-2 dapat menyebabkan defek kemotaksis neutrofil yang reversibel, diikuti peningkatan kerentanan terhadap infeksi pada pasien yang menerimanya. Efek samping lainnya diantaranya lemah badan, demam, anoreksia dan nyeri otot. Gejala ini dapat dikontrol dengan parasetamol. Interleukin-2 menstimulasi pelepasan sitokin lain, seperti IL-1, TNF dan INF alfa, yang akan menginduksi aktivitas sel endotel, mendahului bocornya pembuluh darah, sehingga dapat menyebabkan oedem paru dan resistensi cairan yang hebat. Penyakit yang berhubungan dengan defisiensi IL-2 diantaranya SLE (Systemic Lupus Erytematosus), diabetes melitus (DM), luka bakar dan beberapa bentuk keganasan.f. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)Dari empat hemopoetic colony-stimulating factor yang berpotensi tinggi menguntungkan adalah eritropoetin, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), dan macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) adalah limfokin lain yang diproduksi terutama oleh limfosit, meskipun makrofag dan sel mast juga mempunyai kemampuan untuk memproduksinya. Fungsi utama GM-CSF adalah menstimulasi sel progenitor hemopoetik untuk berproliferasi dan berdeferensiasi menjadi granulosit dan makrofag serta mengatur kematangan fungsinya. Penggunaan dalam pengobatan diantaranya digunakan untuk pengobatan mielodisplasia, anemia aplastik dan efek mielotoksik pada pengobatan keganasan serta transplantasi. Pemberian GM-CSF dapat disertai dengan terjadinya demam, yang dapat dihambat dengan pemberian obat anti inflamasi non steroid (Non Steriod Anti Inflamation Drug = NSAID) seperti ibuprofen.D. Fase Demam1,6 (3,7)Fase demam dibagi atas tiga stadium, yang menunjukkan proses dari perjalanan demam (peningkatan dan penurunan demam). Stadium tersebut antara lain : 1. Stadium inkrementi, ialah stadium dimana suhu tubuh mulai terjadi peningkatan, dapat muncul mendadak atau perlahan-lahan. 2. Stadium fastigium, ialah puncak dari kejadian demam itu sendiri, dapat berupa puncak yang berbentuk datar, tajam (peak), atau parabola. Biladidapat grafik suhu yang bergelombang sedemikian rupa sehingga didapatkan 2 puncak gelombang dengan variasi diantara 1-3 minggu, maka disebut demam undulans. 3. Stadium dekrementi, yaitu stadium turunnya suhu tubuh. Apabila suhu turun dengan mendadak maka keadaan tersebut disebut krisis, bila suhu turun perlahan disebut lisis. Bila suhu turun mencapai normal kemudian meningkat kembali disebut residif, sedangkan bila suhu meningkat sebelum suhu turun ke batas normal, maka disebut rekrudensi.E. Jenis dan Tipe Demam2,8 (4,7)1. Demam kontinyuMerupakan demam yang terus-menerus tinggi dan memiliki toleransi fluktuasi yang tidak lebih dari 1oC. Contoh penyakitnya antara lain; demam dengue, demam tifoid, pneumonia, infeksi respiratorik, keadaan penurunan sistem imun, infeksi virus, sepsis, gangguan sistem saraf pusat, malaria falciparum, dan lain-lain.

2. Demam intermitenDemam yang peningkatan suhunya terjadi pada waktu tertentu dan kemudian kembali ke suhu normal, kemudian meningkat kembali. Siklus tersebut berulang-ulang hingga akhirnya demam teratasi, dengan variasi suhu diurnal > 1oC. Demam mendadak tinggi disertai menggigil, suhu turun secara drastis, setelah serangan demam penderita merasa lelah. Contoh penyakitnya antara lain; demam tifoid, malaria, septikemia, kala-azar, pyaemia. Ada beberapa subtipe dari demam intermiten, yaitu : Demam QuotidianDemam dengan periodisitas siklus setiap 24 jam, khas pada malaria falciparum dan demam tifoid.

Demam TertianDemam dengan periodisitas siklus setiap 48 jam, khas pada malaria tertiana (Plasmodium vivax). Serangan demam tiap 2 x 24 jam (misal: Minggu Selasa Kamis) Demam Quartan

Demam dengan periodisitas siklus setiap 72 jam, khas pada malaria kuartana (Plasmodium malariae). Serangan demam tiap 3 x 24 jam (misal: Minggu Rabu Sabtu)

3. Demam remitenDemam terus menerus, terkadang turun namun tidak pernah mencapai suhu normal, fluktuasi suhu yang terjadi lebih dari 10C. Contoh penyakitnya antara lain; infeksi virus, demam tifoid fase awal, endokarditis infektif, infeksi tuberkulosis paru.

4. Demam berjenjang (step ladder fever)Demam yang naik secara perlahan setiap harinya, kemudian bertahan suhu selama beberapa hari, hingga akhirnya turun mencapai suhu normal kembali. Contohnya pada demam tifoid. Demam naik turun yang >7 hari, pada minggu pertama demam subfebril (kenaikan suhu tidak tinggi), puncak demam makin lama makin tinggi, siang hari suhu badan turun, tapi tidak mencapai normal dan meninggi pada malam hari, anak lesu, tidur mengigau, BAB cair; pada minggu kedua demam tinggi terus-menerus.

5. Demam bifasik (saddleback/ pelana kuda)Demam yang tinggi dalam beberapa hari kemudian disusul oleh penurunan suhu, kurang lebih satu sampai dua hari, kemudian timbul demam tinggi kembali. Tipe ini didapatkan pada beberapa penyakit,seperti demam dengue, yellow fever ,Colorado tick fever , Rit valley fever,dan infeksi virus seperti; influenza, poliomielitis, dan koriomeningitis limfositik.

6. Demam pel ebstein (undulasi)Suatu jenis demam yang spesifik pada penyakit limfoma hodgkin, dimana terjadi peningkatan suhu selama satu minggu dan turun pada minggu berikutnya, dan seperti itu seterusnya. Demam tipe ini ditemukan juga pada kasus penyakit kolesistitis bruselosis, dan pielonefritis kronik.

7. Demam kebalikan pola demam diurnal (typhus inversus)

Demam dengan kenaikan temperatur tertinggi pada pagi hari bukan selama senja atau di awal malam. Kadang-kadang ditemukan pada tuberkulosis milier, salmonelosis, abses hepatik, dan endokarditis bakterial.F. Diagnosis Banding2,4Terdapat empat kategori utama demam pada anak, yang dibedakan menjadi :1. Demam karena infeksi dengan tanda infeksi local. Demam dengan tanda lokal pada anak biasanya disebabkan oleh penyakit-penyakit berikut ini :a. ISPA

b. Otitis media dan Eksterna

c. Sinusitis

d. Mastoiditis

e. Abses tenggorokan

f. Infeksi jaringan lunak dan kulit

g. Demam rematik akut2. Demam karena infeksi tanpa tanda infeksi local. Demam yang timbul tanpa disertai tanda-tanda infeksi lokal,dapat disebabkan oleh hal-hal berikut ini :a. Demam dengue, Demam berdarah dengueb. Demam malaria

c. Demam tifoid

d. ISK

e. Sepsis

f. Keadaan penurunan sistem imun3. Demam yang disertai ruam. Demam dapat pula bermanifestasi membentuk ruam tertentu pada sistem integumen, adapun demam yang memiliki manifestasi ruam, yang sering diderita oleh anak-anak antara lain :a. Campak

b. Eksantem subitum

c. Demam skarlet (Skarlatina)

d. Demam berdarah dengue

e. Infeksi virus lain4. Demam lebih dari 7 hari

a. Demam tifoid

b. TB milier

c. Endokarditis infektif

d. Demam rematik akut

e. Abses dalam

f. Demam malaria

G. Penatalaksanaan2,5Tidak semua kasus demam harus diturunkan dengan segera, tidak sedikit kasus demam yang turun dengan sendirinya tanpa pengobatan khusus. Walau begitu, demam tentu saja tidak membuat pasien merasa nyaman, bahkan terkadang jika tidak diturunkan dapat meningkat tiba-tiba ke level yang membahayakan. Menurut data statistik yang ada, kerusakan pada otak pada umumnya terjadi jika suhu tubuh mendekati 42oC (107,6oF). Secara umum, pasien yang mengalami demam akan disarankan untuk meningkatkan hidrasi, karena demam juga dapat merupakan salah satu manifestasi dari dehidrasi tubuh, selain itu peningkatan hidrasi terbukti dapat membantu menurunkan demam. Resiko hiponatremia relatif yang disebabkan oleh peningkatan masukan cairan dapat dikurangi dengan menggunakan formula cairan rehidrasi oral yang sesuai, dengan kadar elektrolit seimbang. Penanganan sederhana lain yang dapat dilakukan ialah dengan memberikan kompres hangat pada daerah peredaran darah besar; misalnya dileher, ketiak, dan lipat inguinal. Tujuan kompres hangat pada daerah tersebut ialah untuk membuat hangat daerah sekitar pembuluh darah besar tersebut,dan kemudian akan menghangatkan darah itu sendiri. Keadaan tersebut akan merangsang pusat pengaturan suhu untuk menurunkan termostat ke titik yang lebih rendah dari sebelum, sehingga manifestasi yang dapat kita lihat pada pasien yaitu proses berkeringat dan kulit yang memerah (flushing),karena vasodilatasi pembuluh darah, sebagai upaya pembuangan panas tubuh. Medikasi yang utama untuk penatalaksanaan demam ialah dengan pemberian antipiretik. Contoh antipiretik yang sering digunakan untuk kasus demam antara lain; parasetamol, ibuprofen, dan asam asetilsalisilat. Pada beberapa sumber mengatakan antipiretik asam asetil salisilat dan ibuprofen lebih efektif untuk penatalaksanaan demam pada anak, sekaligus mengurangi gejala prodromal lain yang menyertai demam, karena efek analgetiknya lebih kuat dibandingkan dengan parasetamol. Namun begitu, asam asetil salisilat dan ibuprofen memiliki resiko perdarahan lambung dan gangguan agregasi trombosit yang lebih tinggi dibandingkan dengan parasetamol. Oleh karena itu, obat tersebut tidak dianjurkan untuk diberikan pada kasus demam yangdisertai perdarahan, misalnya pada demam berdarah dengue, purpura trombositopenik idiopatik, ulkus peptikum, dan lain-lain. Pada umumnya antipiretik digunakan bila suhu tubuh anak lebih dari 38oC. Orang tua dan sebagian besar dokter memberikan antipiretik pada setiap keadaan demam. Seharusnya antipiretik tidak diberikan secara automatis, tetapi memerlukan pertimbangan. Pemberian antipiretik harus berdasarkan kenyamanan anak, bukan dari suhu yang tertera pada angkatermometer saja. Saat ini pemberian resep antipiretik terlalu berlebihan,antipiretik diberikan untuk keuntungan orang tua daripada si anak. Meski tidak ada efek samping antipiretik pada perjalanan penyakit, namun terdapat beberapa bukti yang memperlihatkan efek yang merugikan. Indikasi pemberian antipiretik, antara lain : 1. Demam lebih dari 39oC yang berhubungan dengan gejala nyeri atau tidak nyaman, biasa timbul pada keadaan otitis media atau mialgia. 2. Demam lebih dari 40,5oC 3. Demam berhubungan dengan peningkatan kebutuhan metabolisme. Keadaan gizi kurang, penyakit jantung, luka bakar, atau pasca operasi,memerlukan antipiretik. 4. Anak dengan riwayat kejang atau delirium yang disebabkan demam.H. Klasifikasi Antipiretik2,5 Obat antipiretik dalam dikelompokkan dalam empat golongan; yaitu para aminofenol (parasetamol), derivat asam propionat (ibuprofen dan naproksen), salisilat (aspirin, salisilamid), dan asam asetik (indometasin). Namun yang akan dibahas pada bagian ini ialah antipiretik yang sering dipakai pada penatalaksanaan demam pada anak; yaitu parasetamol, ibuprofen, dan aspirin.

1. Parasetamol (Asitaminofen)Parasetamol merupakan metabolit aktif asetanilid dan fenasetin. Saat ini parasetamol merupakan antipiretik yang biasa dipakai sebagai antipiretik dan analgesik dalam pengobatan demam pada anak. Keuntungannya, terdapat dalam sediaan sirup, tablet, infus, dan supositoria. Cara terakhir ini merupakan alternatif bila obat tidak dapat diberikan per oral; misalnya anak muntah, menolak pemberian cairan, mengantuk, atau tidak sadar. Beberapa penelitian menunjukkan efektivitas yang setara antara parasetamol oral dan supositoria. Dengan dosis yang sama daya terapeutik antipiretiknya setara dengan aspirin,hanya parasetamol tidak mempunyai daya antiinflamasi, oleh karena itutidak digunakan pada penyakit jaringan ikat seperti artritis reumatodi. Parasetamol juga efektif menurunkan suhu dan efek samping lain yang berasal dari pengobatan dengan sitokin, seperti interferon dan pada pasien keganasan yang menderita infeksi. Dosis parasetamol lazim yangdigunakan untuk menurunkan suhu ialah 10-15 mg/kgBB per dosis, makaakan tercapai konsentrasi efek antipiretik dan direkomendasikan diberikan setiap 4 jam. Dosis parasetamol 20 mg/kgBB tidak akan menambah daya penurunan suhu tetapi memperpanjang efek antipiretik sampai 6-8 jam.Setelah pemberian dosis terapeutik, penurunan demam terjadi setelah 30 menit, puncaknya sekitar 3 jam, dan demam akan rekurendalam 3-4 jam setelah pemberian. Kadar puncak plasma dicapai dalam waktu 30 menit. Makanan yang mengandung karbohidrat tinggi akan mengurangi absorpsi sehingga menghalangi penurunan demam. Parasetamol mempunyai efek samping ringan bila diberikan dalam dosis biasa. Tidak akan timbul perdarahan saluran cerna, nefropati, maupun koagulopati. Obat yang dilaporkan mempunyai interaksi denganparasetamol, diantaranya adalah warfarin, metoklopramid, beta bloker,dan klopromazin.

2. IbuprofenIbuprofen ialah suatu derivat asam propionat yang mempunyai kemampuan antipiretik, analgesik, dan antiinflamasi. Seperti antipiretik lain dan NSAID (Non Steroid Anti Inflammatory Drug), ibuprofen beraksi dengan memblokade sintesis PGE-2 melalui penghambatan siklooksigenasi. Sejak tahun 1984 satu-satunya NSAID yang direkomendasikan sebagai antipiretik di Amerika Serikat adalah ibuprofen, sedangkan di Inggris sejak tahun 1990. Obat ini diserap dengan baik oleh saluran cerna, mencapai puncak konsentrasi serum dalam 1 jam. Kadar efek maksimal untuk antipiretik (sekitar 10 mg/L) dapat dicapai dengan dosis 5 mg/kgBB, yang akan menurunkan suhu tubuh 20C selama 3-4 jam. Dosis 10 mg/kgBB/hari dilaporkan lebih poten dan mempunyai efek supresi demam lebih lama dibandingkan dengan dosis setara parasetamol. Awitan antipiretik tampak lebih dini dan efek lebih besar pada bayi daripada anak yang lebih tua. Ibuprofen merupakan obat antipiretik kedua yang paling banyak dipakai setelah parasetamol.Efek antiinflamasi serta analgesik ibuprofen menambah keunggulan dibandingkan dengan parasetamol dalam pengobatan beberapa penyakit infeksi yang berhubungan dengan demam. Indikasi kedua pemakaian ibuprofen adalah artritis reumatoid. Dengan dosis 20-40 mg/kgBB/hari, efeknya sama dengan dosis aspirin 60-80 mg/kgBB/hari disertai efek samping yang lebih rendah. Pemberian sitokin (misalnya GM-CSF) seringkali menyebabkan demam dan mialgia, ibuprofen ternyata obat yang efektif untuk mengatasi efek samping tersebut. Ibuprofen mempunyai keuntungan pengobatan dengan efek samping ringan dalam penggunaan yang luas. Beberapa efek samping yang dilaporkan disebabkan adanya penyakit yang sebelumnya telah ada pada anak tersebut dan bukan disebabkan oleh pengobatannya.Di pihak lain efek samping biasanya berhubungan dengan dosis dansedikit lebih sering dibandingkan dengan parasetamol dalam dosis antipiretik. Reaksi samping ibuprofen lebih rendah daripada aspirin.Anak yang menelan 100 mg/kgBB tidak menunjukkan gejala, bahkan sampai dosis 300 mg/kgBB seringkali asimptomatik. Tatalaksana kasus keracunan ibuprofen, dilakukan pengeluaran obat dengan muntah (kumbah lambung), arang aktif, dan perawatan suportif secara umum. Tidak ada antidotum spesifik terhadap keracunan ibuprofen.

3. Salisilat Aspirin sampai dengan tahun 1980 merupakan antipiretik-analgetik yang luas dipakai dalam bidang kesehatan anak. Di Amerika Serikat pangsa pasar salisilat mencapai 70% sedangkan parasetamol hanya mencapai 30%, di Inggris kecenderungannya terbalik. Dalam penelitian perbandingan antara aspirin dan parasetamol dengan dosissetara terbukti kedua kelompok mempunyai efektivitas antipiretik yangsama tetapi aspirin lebih efektif sebagai analgesik. Setelah dilaporkan adanya hubungan antara sindrom Reye dan aspirin, Committee on Infectious Diseases of the American Academy of Pediatrics, berkesimpulan pada laporannya tahun 1982, bahwa aspirin tidak dapat diberikan pada anak dengan cacar air atau dengan kemungkinan influenza. Walaupun demikian, aspirin masih digunakan secara luas di berbagai tempat di dunia, terutama di negara berkembang. Kekurangan utama aspirin adalah tidak stabil dalam bentuk larutan (oleh karena itu hanya tersedia dalam bentuk tablet), dan efek samping lebih tinggi daripada parasetamol dan ibuprofen. Adapula peningkatan insidensi interaksi dengan obat lain, termasuk antikoagulan oral (menyebabkan peningkatan resiko perdarahan), metoklopramid dan kafein, serta natrium valproat (menyebabkan terhambatnya metabolisme natrium valproat).Adapun indikasi pemakaian aspirin ialah sebagai berikut : 1. Sebagai antipiretik/ analgetik, aspirin tidak lagi direkomendasikan. Dosis 10-15 mg/kgBB memberikan efek antipiretik yang efektif. Dapat diberikan 4-5 kali per hari, oleh karena waktu paruh di dalam darah sekitar 3-4 jam.

2. Pada penyakit jaringan ikat seperti artritis reumatoid dan demam reumatik, dosis awal ialah 80 mg/kgBB/hari dibagi 3-4 dosis. Dosis ini kemudian disesuaikan untuk mempertahankan kadar salisilat dalam darah sekitar 20-30 mg/dL. Oleh karena akhir-akhir dilaporkan adanya sindrom Reye pada kasus artritis reumatoid yangmendapat aspirin, maka aspirin tidak lagi dipakai pada pengobatan artritis reumatoid.

3. Thromboxane A2 merupakan vasokonstriktor poten dan sebagai platelet aggregation agent yang terbentuk dari asam arakidonat melalui siklus siklooksigenase. Aspirin menghambat siklooksigenase sehingga mempunyai aktivitas antitrombosit dan fibrinolitik rendah, direkomendasikan bagi anak dengan penyakit kawasaki, penyakit jantung bawaan sianotik, dan penyakit jantung koroner.

Kontraindikasi pemberian aspirin : a)Infeksi virus, khususnya infeksi saluran napas bagian atas atau cacar air. Aspirin dapat menyebabkan sindrom Reye. b) Defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD), pada keadaan iniaspirin dapat menyebabkan anemia hemolitik. c) Anak yang menderita asma, dapat menginduksi hipersensitifitas karena penggunaan aspirin (aspirin-induced hypersensitivity), berupa urtikaria, angioedema, rhinitis, dan hiperreaktivitas bronkus. Aspirin dapat menghambat sintesis, yang mempengaruhi efek dilatasi bronkus. Akhir-akhir ini terbukti adanya peningkatan pembentukan leukotrien pada keadaan asma yang diinduksi aspirin. Leukotrien merupakan vasokonstriktor poten terhadap otot-otot polos salurannapas. d) Pada pasien yang akan mengalami pembedahan atau pasien yang memiliki kecenderungan untuk mengalami perdarahan, aspirin dapat menghambat agregasi trombosit yang bersifat reversibel. Efek samping yang timbul pada kadar salisilat darah< 20 mg/100 mL, umumnya dianggap sebagai efek samping sedangkan gejala yang timbul pada kadar yang lebih tinggi disebut keracunan. Gambaran yang saling tumpang tindih timbul diantara kedua kelompok tersebut. Efek samping berasal dari efek langsung terhadap berbagai organ atau menghambat sintesis prostaglandin pada organ-organ terkena. Pada anak besar gambaran klinis menunjukkan alkalosis respiratorik, sedangkan pada anak yang lebih muda fase alkalosis respiratorik terjadi singkat dan ketika anak tiba di rumah sakit sudah terjadi asidosis metabolik bercampur dengan alkalosis respiratorik. Pada bayi atau keracunan salisilat berat, keseimbangan asam-basa sangat terganggu ditandai dengan penurunan pH (dapat kurang dari 7,0). Alkalosis respiratorik menunjukkan adanya keracunan ringan atau tanda awal keracunan berat. Pemeriksaan laboratorium yang harus dilakukan adalah; darah perifer lengkap, kadar salisilat, gula dalam darah, enzim hati, waktu protrombin, analisis gas darah, bikarbonat serum, ureum dan elektrolit.