PENGARUH METABOLIT OBAT TERHADAP

FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

Metabolisme obat

Organ utama yang bertanggung jawab untuk biotransformasi obat adalah hati.

Akan tetapi jaringan intestine, paru dan ginjal juga mengandung sejumlah enzim

biotransformasi. Jaringan lain dan mikroflora intestine dapat pula berperan dalam

biotransformasi obat.

Proses biotransformasi difasilitasi oleh enzim yang akan mengubah obat yang

bersifat lipofilik menjadi yang larut air. Metabolit yang larut air, cenderung membentuk

ion pada pH fisiologik manusia dan lebih siap untuk diekresikan oleh ginjal. Reaksi

biotranformasi dikelompokkan jadi dua, yaitu reaksi kimia fase I dan fase II. Reaksi fase

I menghasilkan metabolit yang lebih polar dari pada metabolit awalnya. Reaksi fase I

terdiri dari reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Sedangkan reaksi fase II merupakan

reaksi konjugasi antara obat awal atau metabolit yang dihasilkan dengan substrat

endogen seperti asam glukoronat, sulfat dan glisin. Metilasi dan asetilasi juga termasuk

dalam reaksi konjugasi fase II.

System enzim mikrosomal hati yang berperan dalam biotransformasi obat

terletak di dalam Retikulum Endoplasma halus di sel hepatosit. Konjugasi glukoronidase

dan reaksi oksidase lainnya dikatalisis oleh enzim-enzim mikrosomial tersebut.

Meskipun tidak terlalu dibutuhkan, pengaruh solubilitas suatu obat dalam lemak

merupakan factor penting dari obat-obat yang dimetabolisme oleh sistem mikrosomal.

Enzim non mikrosomal seperti halnya enzim mikrosomal,mempunyai

kemampuan untuk mengkatalisis hidrolisis dari suatu obat. Pengaruh patologi seperti

halnya penyakit hati dapat mempengaruhi biotransformasi obat secara signifikan.

Sebagai contoh sirosis.

Biotransformasi obat-obat dapat digolongkan menurut aktivitas farmakologik dari

metabolit atau menurut mekanisme biokimia untuk setiap reaksi biotransformasi. Untuk

sebagian besar biotransformasi obat-obat dihasilkan bentuk metabolit yang lebih polar

yang tidak aktif secara farmakologik dan dieliminasi lebih cepat daripada obat induknya.

Untuk beberapa obat, metabolit dapat aktif secara farmakologik atau menghasilkan efek

toksik.

Untuk sebagian besar reaksi biotransformasi,metabolit obat adalah lebih polar

daripada senyawa induk. Pengubahan obat menjadi metabolit yang lebih polar

memungkinkan obat tereliminasi lebih cepat dibandingkan bila obat larut dalam lemak.

Aliran darah ke hati memegang peranan penting dalam jumlah obat

termetabolisme sesudah pemberian oral. Perubahan aliran darah ke hati secara

substansial mengubah prosen obat termetabolisme dan dengan demikian mengubah

prosen obat yang terdapat dalam sistemik.

Sistem P-450 adalah sebuah keluarga enzim (isozim) yang terjadi dalam

kebanyakan sel, tetapi terutama sangat banyak dalam hati. Banyak obat dapat

menginduksi peningkatan kadar sitokrom P-450, yang menyebabkan suatu peningkatan

kecepatan metabolisme obat penginduksi tersebut atau obat-obat lain yang

dibiotransformasi oleh system P-450. Banyak obat menghambat system P-450 dan bisa

memperkuat kerja obat lain yang dimetabolisme oleh enzim sitokrom.

Signifikan klinik dari polimorfi genetic, yang terkait dengan debrisoquin

hidroksilase atau secara genetic diregulasi oleh system metabolisme obat, adalah

beberapa konsekuansi metabolit yang biasa terjadi. Enzim mungkin meng-inaktifkan

obat aktif, produk metabolit aktif dari suatu prekursor inaktif ( pro-drug ), atau mungkin

akan membentuk metabolit aktif dari metabolit aktif yang lainnya. Sebagian dari

akumulasi obat induk dan metabolit aktif, metabolizers yang lambat akan

mendemonstrasikan kecenderungan untuk mengurangi pembentukan metabolit aktif.

Hasil farmakokinetik dari proses ini adalah untuk menaikkan variasi dalam Clearance

obat. Peningkatan dalam variasi ini akan diekspresikan sebagai variasi farmakodinamik,

dan ini akan ditingkatkan jika jalur yang digunakan adalah jalur metabolit utama.

Beberapa karakteristik dari sitokrom P-450 merupakan isoenzim yang bertanggung

jawab terhadap debrisoquin hidroksilasi

Polimorfi pembentukan N-asetilasi dikenal pertama kali tahun 1950 dengan

isoniazid untuk tuberculosis paru pada pasien. Dari beberapa karakteristik yang dikenal

mencakup autosomal resesif tidak diwariskan, dimana tidak ada perbedaan gender dan

tidak ada perbedaan warna kulit Amerika putih dan hitam. Polimorfi ini terkait dengan

perbedaan aktivitas N-asetiltransferase. Beberapa terapeutik sebagaimana campuran

senyawa-senyawa di lingkungan adalah substrat untuk N-asetiltransferase.

Karakteristik individual sebagai asetilator cepat atau asetilator lambat dan

mungkin akan lebih didefinisikan secara etis daripada debrisoquin hidroksilase.

Bagaimanapun, ketika ke metabolisme obat, polimorfi terjadi dalam hubungan antara

sistem sitokrom P-450 dengan konsekuensi farmakodinamik.

Apakah seorang individu itu adalah asetilator cepat/lambat akan mengalami

beberapa keterlibatan ketika mengambil obat yang akan dimetabolisme oleh N-

asetiltransferase. Dalam beberapa kasus yang jadi point adalah Isoniazid, yang mana

asetilator lambat akan lebih dicondongkan untuk membentuk neurotoksik dan

hepatotoksik. Sebaliknya asetilator cepat tidak akan berespon dengan baik untuk

diterima treatment regimen.

Adanya genetik polimorfi dalam metabolisme obat, akan mengarah pada

farmakokinetik signifikan dan variasi farmakodinamik. Pada genetik polimorfi penting

dalam mendesain therapeutik regimen yang optimal, yang juga mempengaruhi desain

dari fase klinik 1.

Reaksi metabolt fase 2, prevalensi yang paling banyak yaitu asam konjugasi

glucoronik. D- asam glucoronic diaktivasi oleh reaksi dengan uridine diphosphat (UDP)

dan glukosa, yang mana berasal dari UDPGA. Pembentukan ini dikatalisasi oleh

dehidrogenase dalam liver. Enzim mikrosomal, secara jelasnya glukoronil transferase,

yang juga ditemukan dihati menyebabkan terjadinya interaksi antara UDPGA dan obat

atau metabolit. Bagaimanapun, transferase seperti itu adalah numerus, dan bisa

ditemukan dalam jaringan yang bervariasi dan organ lain, seperti saluran

gastrointestinal, ginjal, dan kulit, dan spesifitas dari transferase ke substrat yang sukar

dimengerti.

Konjugasi dengan asam ini mengembangkan atau meningkatkan tujuan utama

dari metabolisme, yaitu membuat obat dan produk metabolisme fase I lebih larut air

dengan hidrofilik separuh karbohidrat. Produk dari konjugasi glukoronic cenderung

menjadi asam daripada obat induk, yang memberikan kemampuan untuk mempenetrasi

membran dan lebih mudah di eliminasi dari tubuh. Secara umum, property yang

mendeaktivasiakan senyawa yang seperti ini dengan penerimaan dari rekonversi

dengan -glukoronidase. Perbaikan seperti ini bisa jadi toksik. Glucoronic adalah

eliminasi umum lewat ekskresi renal. Alkohol dan fenol cenderung membentuk eter

glucoronoic, asam karboksilat dan alifatik membentuk ester.

Farmakokinetika dari metabolit

Metabolit obat tertentu mempunyai kekuatan sangat tinggi dalam karakteristik disposisi,

farmakokinetik, toksikologi dan farmakodinamik daripada obat induknya. Informasi

farmakokinetika dari obat induk dan metabolit aktif merupakan hal yang penting

sebelum dilakukan uji praklinik dan uji klinik yang dicobakan ke manusia, dan

merupakan factor kritis dalam suatu rancangan obat pada fase 1 sebelum memasuki

fase 2.

Beberapa metabolit mempunyai potensi menarik dan khusus. Dalam suatu

contoh kita melihat beberapa dari angiotensin mengubah enzim inhibitor dari obat induk

yang tidak aktiv (pro-drug) menjadi metabolit aktiv. Beberapa metabolit mempunyai cara

yang sulit dimengerti dalam aksi mekanisme farmakologi yang berbeda-beda. Jika

eliminasi metabolit adalah tahapan batasan kecepatan laju (waktu paroh dari metabolit

adalah panjang daripada obat induknya), metabolit akan terakumulasi dalam tubuh.

Beberapa contoh dari fenomena obat-obatan dan metabolitnya, seperti diazepam dan

desmethyldiazepam, procainamide dan N-acethylprocainamide.

First-pass hepatic metabolism mempunyai pengaruh yang signifikan/penting

difarmakokinetika dan farmakodinamika dari obat induk dan metabolit aktif. Obat-obat

dengan clearen hati yang tinggi akan menjaga sehingga konsentrasi plasma dari

metabolit itu yang lebih tinggi dan lebih cepat daripada obat induk. Farmakodinamik

berakhir tergantung dari aktivitas obat induk dan metabolit setiap ikatan protein dan

aliran darah kehati.

Interaksi Farmakokinetik dan Farmakodinamik dari Metabolit Aktif

Informasi yang berharga mengenai efek dari metabolit aktif obat pada data

farmakodinamik bisa didapatkan dari penggunaan link model dari farmakodinamik dan

farmakokinetik. Hasil studi model farmakodinamik dari metabolit aktif yang

dipublikasikan oleh Meredith et al, yaitu trimazosin. Trimazosin dimetabolisme di hati

(liver) melalui hidroksilasi menjadi metabolit aktif utama. Pada trimazosin, efek

farmakodinamik dari metabolit aktif dideterminasikan dengan kecepatan pembentukan

dan bukan eliminasi.

Ada banyak asumsi yang dibuat ketika pengujian pada metabolit aktif memproduksi

anticlockwise hysteresis. Salah satu dari asumsi tersebut merupakan efek yang diatur

dari efek tambahan obat induk dan metabolit aktif. Kekuatan dari efek sinergik tidak

dapat terlihat jelas. Selalu terdapat kemungkinan bahwa metabolit tidak mempunyai

aksi pada tempat reseptor yang sama dengan obat induk.

Pada hasil studi yang dilakukan oleh Valeriola et al., aktivitas sitotoksik plasma untuk

daunorubicin dan metabolit aktifnya daunorubicinol, lebih tinggi daripada efek tambahan

yang diharapkan dapat diprediksi pada beberapa pasien yang menjalani treatmen

myeloblastic leukemia akut.