Obat yang Mempengaruhi Reproduksi PriaEtiologi:

Sebagian besar kelainan reproduksi pria adalah oligospermia yaitu jumlah spermatozoa

kurang dari 20 juta per mililiter semen dalam satu kali ejakulasi

Oligospermia dapat disebabkan oleh mikrodelesi kromosom Y

Biasanya diberikan Testosteron, vit E, HMG sebagai suplemen. Belum ada pengobatan

yang terbukti secara klinis meningkatkan jumlah sperma

Obat-Obat Reproduksi Pria:

1. Testosteron

2. Supresi Androgen

3. Reseptor Inhibitor

4. Kontrasepsi Kimiawi Pria

1. Testosteron

Banyak digunakan untuk defisiensi testosteron dan efek anabolik dari testosteron

Mekanisme kerja sama dengan testosteron natural. Merupakan hormon seks untuk

spermatogenesis, pematangan sperma, untuk menunjukkan tanda-tanda kelamin sekunder,

dll.

Testosterone di kulit, prostat, vesika seminalis, dan epididimis akan diubah oleh 5α-reduktase

menjadi dihidrotestosterone (DHT) menjadi bentuk androgen yang dominan

Berikatan dengan reseptor intraselular karena testosteron adalah hormon steroid yang

reseptornya berada intraseluler (di sitoplasma/inti sel).

Efek testosteron:

Pada pria pubertas perkembangan karakteristik seks sekunder. Pada pria dewasa dosis

besar menyebabkan penekanan sekresi gonadotropin (produksi GnRH menurun) atrofi

jaringan interstisial dan tubulus testis

Pada wanita efeknya sama dengan pria prepubertas pertumbuhan rambut tubuh dan muka

(hirsustisme), dll.

Penggunaan Klinis Testosteron:

Androgen replacement therapy untuk defisiensi hipofisis. Jika defisiensi ini disertai

spermatogenesis abnormal berikan testosteron; Jika spermatogenesis normal berikan

gonadotropin.

Pada remaja yang gagal mengalami growth spurt diberikan testosteron

Kelainan Ginekologis terkadang digunakan untuk masalah kongesti payudara setelah

melahirkan tetapi harus hati hati. Danazol (androgen lemah) untuk endometriosis.

Agen Metabolik Protein mengembalikan hilangnya protein setelah trauma, imobilisasi

berkepanjangan, operasi.

Anemia merangsang pembentukan eritropoetin.

Osteoporosis yang disebabkan defisiensi androgen

Ca mammae pada wanita

Pemicu pertumbuhan delayed puberty

Penuaan mengembalikan libido, kekuatan bagi pria lansia

Penyalahgunaan atlet untuk meningkatkan massa otot

Efek Samping Testosteron:

Pada Wanita gangguan Pertumbuhan: disebabkan aksi maskulinisasi; Hirsutisme, akne,

amenorrhea, pembesaran klitoris, suara lebih dalam; Meningkatkan atherosklerosis; dan

Mengubah struktur serum lipid.

Pada Wanita Hamil testosteron dapat menyebabkan maskulinisasi atau undermaskulinisasi

genitalia eksternal fetus menjadi Kontraindikasi penggunaan testosteron bagi ibu hamil.

Pada pria gangguan pertumbuhan; feminisasi-ginekomastia terutama pada gangguan hepar;

akne, sleep apnea, azoospermia, ginekomastia; Penurunan ukuran testis karena terganggunya

efek umpan balik; HDL turun, LDL naik; Adenoma hepatik (jarang); Gangguan perilaku

pada pria lebih agresif; dan Hiperplasia Prostat.

Kontraindikasi Testosteron:

Wanita hamil

Wanita yang kemungkinan akan hamil

Karsinoma prostat

Karsinoma mammae pada laki-laki

PERHATIAN: beberapa kasus Ca hepatoselular terjadi pada kasus anemia aplastic yang

diterapi dengan testosteron.

2. Supresi Androgen

Terutama untuk terapi karsinoma testis

Yang biasa diberikan:

a) Pemberian GnRH Menyebabkan sekresi GnRH selalu tinggi.

Mekanisme yang normal adalah pulsatil GnRH memicu hormon di testis. Jika konsentrasi

selalu tinggi aktivitas testis tertekan.

b) Menggunakan antagonis GnRH dapat menghilangkan pemicu hormon seks

Antiandrogen:

Biasa digunakan untuk pasien dengan jumlah testosteron berlebih dan sering untuk Ca

prostat, antara lain: estrogen, progesteron, dan flutamid.

Ketokonazol(anti jamur) punya fungsi inhibisi sintesis steroid adrenal dan testis

Tidak bisa dipakai untuk wanita karena tidak menghambat aromatase

Efek Samping ginekomastia (tumbuhnya payudara pada pria).

3. Receptor Inhibitor

a) Cyropterone dan cyropterone asetat menghambat efek androgen di organ target.

Cyropterone asetat memiliki efek progestasional dan menekan FSH dan LH.

Indikasi: Pria untuk menurunkan libido; Wanita terapi hirsutisme (tumbuh rambut

berlebih), 2mg/hari dikombinasikan dengan estrogen dapat juga digunakan untuk kontrasepsi.

b) Flutamide antagonis kompetitif di reseptor andorgen.

Indikasi: pengobatan Ca prostat.

Efek samping: pemakaian lama ginekomastia ringan, dan hepatotoksisitas (jarang)

c) Bicalutamide, nilutamide

d) Spironolactone (antihipertensi) menyebabkan hirsutisme dengan haid iregular

pada wanita.

4. Kontrasepsi Kimiawi Pria

a) Cyropterone asetat selain antiandrogen, juga menyebabkan oligospermia (tidak dapat

diandalkan sebagai kontrasepsi oral).

b) Hormon hipofisis antagonis GnRH

c) Gossipol trial di China, efek Gossipol dapat merusak epitel seminiferus namun tidak

mengubah fungsi endrokin testis. Suatu zat yang dapat menginhibisi produksi sperma,

berasal dari cotton seed.

Efek samping: hipokalemia dapat menyebabkan paralisis transien

d) Kombinasi testosteron dan progesteron.

- Penggunaan obat pada reproduksi pria dibagi dalam 2 hal, yaitu:

• Meningkatkan spermatogenesis terapi infertilitas

• Menurunkan spermatogenesis metode kontrasepsi

- Penatalaksanaan pasangan infertil melalui pertimbangan berbagai kondisi pasangan,

sewaktu datang pertama kali, antara lain:

• Lama usia perkawinan

• Kondisi dasar pasien/keadaan awal

• Obat-obatan yang dikonsumsi

• Sarana dan prasarana yang ada

• Pemeriksaan yang sudah dilakukan

Ditentukan pula :

• Lama pemberian terapi

• Kapan pemeriksaan hormon diperlukan.

• Kapan perlunya inseminasi dan

• ART yang lainnya,

Obat untuk meningkatkan spermatogenesis :

• Suplemen Se, Zinc, Vit C, Vit E yang merupakan antioksidan, Carnitin, Co-enzimQ

• Pentoksifiin

• Fitofarmaka tribulus, ginseng, cordiceps, echinace

• Hormon

• FSH/LH, androgen

Etiologi Infertilitas:

Sperm Disorders 35 % pasangan suami istri

Ovulatory Dysfunction 20%

Tubal Dysfunction 30%

Abnormal Cervical Mucus 5%

Unidentified Factors 10%

- Terapi medis bagi pria infertil dirancang dengan tujuan untuk meningkatkan produksi

spermatozoa yang berkualitas baik dan membebaskan semen dari bahan toksik dan radikal

bebas yang dapat menyebabkan kerusakan pada membran spermatozoa.

- Setiap sel hidup memiliki 500-5.000 mitokondria (The Energy Power House).

- Mitokondria sperma berkonsentrasi di bagian lehernya. Padahal yang masuk ke dalam ovum

adalah bagian kepala sperma saja. Oleh karena iu DNA mitokondria anak hanya di dapatkan

dari DNA mitokondria sang ibu.

Pentoksifilin

Penggunaan pentoxifylline sebagai terapi spermatozoa in vitro sudah diketahui

menurunkan produksi anion superoksida menjadi 50%. PAF (Platelet-activating factor), Lyso-

PAF, dan Lysophsphatidyl Cholin telah diperlihatkan dapat untuk meningkatkan motilitas

spermatozoa yang bergerak lurus secara in vitro dan telah dipostulasikan untuk beraktifitas seagai

“ROS scavengers”.

Fitofarmaka Ginseng, Cordiceps, Herba epimedii, Tribulus terrestris, Echinacea,

Curcuma, dan Silybum marianum.

Idealnya preparat Herbal dibidang sexologi (andrologi) adalah memiliki efek:

• Relaksasi: mengatasi stress dan rasa cemas.

• Aprodisiak: meningkatkan gairah seksual

• Tonic: meningkatkan stamina dan vitalitas

• Adaptogen: meningkatkan daya tahan tubuh terhadap stress fisik dan mental.

• Keseimbangan kadar hormon (meningkatkan keseimbangan hormon testoteron).

Hormonal

Terapi sulih hormon dilakukan berdasarkan hasil pemeriksaan hormon yang diketahui

mempunyai peranan dalam mengatur spermatogenesis. Apabila diketahui bahwa hormone tidak

normal, maka hal ini sangat penting untuk ditanggulangi lebih dahulu dari pada pemberian terapi

dengan obat-obatan lain yang tidak spesifik.

Peran Androgen (Mestrolon dan Testosteron)

Perkembangan & fungsi Testis

Maturasi Spermatozoa

Karakter Seks Sekunder

Perkembangan serabut otot

Meningkatkan libido

Stimulasi Spermatogenesis

Obat yang Menurunkan Spermatogenesis

1. Non-Hormonal

a) Zat sintetik nitrogen mustard; alkylating agent (nitrofuran, dinitropiral, kolkisin, antiamuba.

b) Antineoplastik

2. Hormonal

a) Agonist & antagonist LH dan GnRH

b) Hormon inhibin

c) Hormon androgen

d) Kombinasi androgen dan progestin

e) Antiandrogen (cyproterone acetate)

- Perbedaan antara obat GnRH agonis dan GnRH antagonis: GnRH agonis memiliki efek yang

sama dengan GnRH alamiah yang diproduksi oleh hipotalamus tubuh manusia.

- GnRH antagonis memblok reseptor GnRH alami, sehingga tidak bisa diproduksinya GnRH

sehingga produksi gonadotropin (LH dan FSH) menurun.

- Pada pemakaian jangka panjang GnRH agonis, lama kelamaan akan memiliki efek antagonis.

Pada awalnya GnRH agonis dapat meningkatkan produksi GnRH, sehingga FSH dan LH juga

diproduksi banyak, akan tetapi dalam penggunaan jangka panjang dan beredar banyak dalam

sirkulasi tubuh (dalam bentuk depo/granul-granul kecil/tidak pulsatil/kontinu)--> menyebabkan

reseptor GnRH terdeplesi/tersembunyi--> tidak bekerja lagi reseptornya--> produksi FSH dan

LH menurun.

- Pulsatil memiliki makna yang antagonis dengan kontinu/depo. Kalau pulsatil, berarti dalam

jangka waktu tertentu, 60 detik sekali, akan dikeluarkan sekretnya. Sedangkan kontinu,

dilakukan perubahan pada asam amino penysunnya sehingga sekresi tidak berlangsung secara

teratur.

- Antiandrogen: menghambat reseptor hormon androgen. Contoh antiandrogen: Finesterid.

Kerja obat ini tidak menduduki reseptor androgen, akan tetapi menghambat enzim 5-alfa

reduktase yang digunakan untuk mengubah testosteron menjadi Dehidrotestosteron (DHT) yang

merupakan bentuk aktif hormon testosteron untuk perkembangan organ genitalia eksterna pada

pria.

Obat pada Sistem reproduksi WanitaEstrogen dan Progestin

Estrogen

• sumbernya : dari ovarium, testis, palsenta, serta korteks adrenal

• estrogen itu merupakan hormon steroid yang dapat dibentuk dari androstenedion atau

testosterone, reaksinya ini dikatalisis oleh enzim aromatase (CYP 19)

• bentuk sediaan estrogen :

- alami : estradiol (yang paling poten), estrone, estriol

- sintetik: ethinyl estradiol (EE), mestranol, diethylstilbestrol (DES)

o DES itu sama potennya dengan estradiol, tetapi waktu paruhnya lebih panjang

- jenis lain : conjugated equine estrogens

o Plasenta akan mengubah hormon androgen yang dihasilkan fetus menjadi estrogen

(estrone dan estriol). Sehingga urin wanita hamil mengandung banyak estrogen.

Demikian juga yang terjadi pada urin kuda yang hamil (pregnant mare), juga

merupakan sumber estrogen (conjugated equine estrogens) yang berlimpah, dan

digunakan untuk kepentingan terapi

- Efek Estrogen

pada tulang :

- memiliki efek positif pada massa tulang

- estrogen meregulasi aktivitas osteoblas

- meningkatkan sintesis kolagen

- menurunkan jumlah dan aktivitas osteoklas, serta mencegah maturasi precursor

osteoklas menjadi osteoklas yang matur, serta menginduksi apoptosis osteoklas

- memiliki efek anti-apoptosis pada osteoblas dan osteosit

- mempengaruhi pertumbuhan tulang dan penutupan lempeng epifisis pada pria dan wanita

pada metabolisme

- meningkatkan serum TG, dan menurunkan kadar kolestrol total serum

- meningkatkan kadar HDL dan menurunkan LDL serta LP (a)

- perubahan menguntungkan ini merupakan efek yang sangat menarik dari terapi

estrogen pada wanita menopause, tapi berdasarkan dua uji klinis yang dilakukan

ternyata baik terapi estrogen saja maupun estrogen + progestin tidak memberikan

efek protektif terhadap penyakit kardiovaskular

- Estrogen juga mengubah komposisi getah empedu (bile) dengan meningkatkan sekresi

kolesterol dan menurunkan sekresi asam empedu dengan begitu saturasi kolesterol

pada getah empedu meningkat menjadi dasar peningkatan pembentukan gallstone

pada wanita yang menggunakan estrogen

- estrogen saja sedikit menurunkan kadar glukosa darah puasa dan insulin, tetapi

tidak memiliki efek pada metabolisme karbohidrat

estrogen + progesteron dengan kadar yang lebih tinggi dari yang digunakan sekarang

sebagai kontrasepsi dapat menganggu toleransi glukosa

- estrogen meningkatkan kadar cortisol-binding globulin, thyroxine-binding globulin,

and sex hormone-binding globulin (SHBG) di plasma yang akan berikatan baik

dnegan estrogen maupun hormon androgen

Farmakokinetik

- dapat diberikan secara oral, parenteral, atau topical

- pemberian oral sering dilakukan, dapat menggunakan estradiol, conjugated estrogens, atau

ethinyl estradiol

- ethinyl estradiol ini digunakan secara oral, dan pada struktur kimianya ada subtitusi ethinyl

pada atom c17 akibatnya terjadi penghambatan metabolisme lintas pertama waktu paruh

lebih panjang

- jenis lain , premarin, yang mengandung conjugated equine estrogens , yang kandungan

utamanya adalah ester sulfat dari estron, equilin, dan sneyawa alami lainnya.

- di plasma, estradiol, ethinyl estradiol, and dan estrogen lainnya berikatan dengan protein

plasma. Estradiol, dan estrogen alami lainnya terutama berikatan dengan sex hormone-binding

globulin (SHBG) dan sisanya dnegan albumin. Sebaliknya, EE terutama berikatan dengan protein

albumin

- secara umum, estradiol akan mengalami biotransformasi dengan cepat di hati, akan dubah

menjadi estrone, yang nantinya akan mengalami konversi lagi menjadi estriol (estriol merupakan

metabolit utama dalam urin). Di hati dimetabolisme oleh CYP 3A4. Di eksresi melalui urin dan

feses

- banyak obat lain serta faktor lingkungan (contohnya merokok) yang meningkatkan atau

menghambat aktivitas enzim yang memetabolisme estrogen sehingga dapat mengubah

clearance estrogen

Indikasi

• kontrasepsi

• terapi hormonal untuk wanita menopause

• untuk terapi pada kegagalan perkembangan ovarium misalnya pada sinroma Turner

atau pada penderita hipogonadism

Progestin

- merupakan senyawa yang memiliki aktivitas biologis sama dengan progesterone

- meliputi hormon progesterone alami, MPA, turunan17-acetoxyprogesterone dalam

golongan pregnane, turunan 19-nortestosterone (estranes), serta norgestrel dan sneyawa

lainnya pada golongan gonane

- Medroxyprogesterone acetate (MPA) dan megestrol acetate merupakan steroid yang memiliki

efek sangat mirip dengan progesterone

- 19-nortestosterone banyak digunakan untuk kontrasepsi oral

- MPA banyak digunakan untuk kontrasepsi suntik, MPA juga digunakan dalam terapi

hormonal bersama estrogen

Efek

- pada sistem reproduksi

o merangsang perkembangan endometrium ke fase sekretorik

o menurunkan sekresi kelenjar endoserviks sekresi menjadi sedikit, dan kental

menurunkan penetrasi sperma

- menhambat menstruasi dan menurunkan kontraksi uterus

- efek metabolik

o progesterone meningkatkan kadar insulin basal

o meningkatkan aktivitas LPL meningkatkan deposisi lemak

o progestron dan MPA meningkatkan kadar LDL

o 19 nor progestin memiliki efek terutama pada lipid plasma

Farmakokinetik

- progesteron alami mengalami metabolisme lintas pertama di hati dengan cepat

bioavailabilitasnya rendah

- bentuk sediaannya ada yang oral, injeksi, gel vagina, serta alat yang mengeluarkan

progesterone intauterin

- megestrol acetate dapat digunakan per oral metabolisme di hatinya rendah sehingga dapat

bertahan dan bekerja lebih lama, Begitu juga dengan 19-nor steroids (seperti norethindrone,

levonorgestrel, desogestrel )

- di plasma, progestron berikatan dengan albumin dan corticosteroid-binding globulin (CBG),

tapi tidak dengan SHBG

- Sedangkan, 19-Nor compoundsberikatan dnegan SHBG dan albumin dan MPA terutama

berikatan dengan albumin

- dieksresi lewat urin dan feses

indikasi

- kontrasepsi , sendiri ataupun kombinasi dengan estrogen

- + estrogen hormon replacement therapy

- endometrial cancer (MPA)

- secondary amenorrhea

- breast cancer (yang digunakan Megestrol asetat)

HORMONAL CONTRACEPTIVES fungsi : untuk mencegah konsepsi ada dua tipe

utama :

- kontrasepsi oral kombinasi

o mengandung estrogen dan progestin

o efikasinya 99.9%

o estrogen yang digunakan : Ethinyl estradiol and mestranol progestin yang paling

sering digunakan : levonorgestrel

o mekanisme kerja :

- mencegah terjadinya ovulasi

- supresi LH dan FSH, tdk adanya LH surge di tengah siklus, serta tidak adanya steroid

endogen akibatnya tidak terjadi ovulasi

- efek ini juga dapat ditimbulkan oleh masing-masing hormon sendiri, tapi dalam bentuk

kombinasi penurunan kadar gobadotropin serta supresi ovulasi yang terjadi lebih konsisten

- progestin dapat menurunkan frekuensi ritmis GnRH

- estrogen dapat mensupresi pelepasan FSH dari hipofisis pada fase folikular akibatnya

perkembangan folikel terhambat

- pada serviks, progestin juga dapat menyebabkan perubahan sekresi kelenjar sehingga

mucus yang dihasilkan kental dan akan menurunkan kemampuan penetrasi sperma

- adanya ketidak seimbangan hormonal meyebabkan gangguan pada proses implantasi

-Kontrasepsi yang hanya mengandung progestin

o efikasinya sedikit lebih rendah (99%)

o efek progestinnya sama dengan yang pada kontrasepsi kombinasi

o bentuk sediaan :

ada yang berupa pil diminum per oral

ada yang berupa impnt subdermal levonorgestrel (6 implant)bisa mencegah konsepsi

hingga 5 th

ada yang dapat disuntik IM MPA, dapat efektif hingga 3 bulan

ada yang berupa alat intrauterine yang akan melepas progesterone sedikit demi sedikit

Waktu Pemberian

o pil oral ® hari pertama menstruasi

o melalui suntikan atau implant ® hari kelima menstruasi

Kontraindikasi

• kehamilan, Diabetes Mellitus, hiperlipidemia, hipertensi, wanita > 40 tahun atau > 35

tahun dan merokok, migraine, mederita penyakit kardiovaskular, penyakit hati, penyakit

jantung, obesitas, asthma, pernah menderita kanker pada sistem resproduksi atau

payudara, hyperplasia endometrial, perdarahan vagina tidak terdiagnosis

Interaksi Obat, yaitu berinteraksi dengan barbiturates, hydantoin , carbamazepine ,

rifampicin , laksatif tertentu.

Farmakologi Veteriner

OBAT YANG MEMPENGARUHI SISTEM

REPRODUKSI

OLEH :

LATIFAHANNISAA’ GUSNI

KHOLLYSHUL ARKHAM A

WILIANA

SARA YULIS

CHAIRUL AMRI

ZAMAKSYARI

ALBAR IRHA

FAKULTAS KEDOKTERAN HEWANUNIVERSITAS SYIAH KUALADARUSSALAM, BANDA ACEH

2013