Obat KardiovaskulerObat Kardiovaskuler

Obat KardiovaskulerObat Kardiovaskuler

• Antihipertensi

• Obat Gagal Jantung

• Antiangina

• Antiaritmia

• Hipolipidemik

• Antiplatelt, antikoagulan, fibrinolitik

I. ANTIHIPERTENSII. ANTIHIPERTENSI

KLASIFIKASI HIPERTENSI (JNC 7-2003)

Pengobatan HipertensiPengobatan Hipertensi

• Non farmakologi (modifikasi gaya hidup)– Turunkan BB (jika BB lebih)– Kurangi alkohol– Berhenti merokok– Aktivitas fisik teratur– Hindari stres

– Kurangi asupan garam

• Farmakologi

Obat Anti HipertensiObat Anti Hipertensi • First line: 5 groups

1. Diuretics

2. Beta blockers

3. ACE-inhibitors

4. Ang II receptor blockers (ARB)

5. Ca antagonist

• Second line: 3 groups1. Alpha blockers (Pd JNC VI termasuk first line)

2. Central 2- agonist and Adrenergic inhibitors

3. Direct vasodilators

I. DIURETIKI. DIURETIK

• Mekanisme antihipertensi diuretik:– Diuresis, natriuresis volume darah

curah jantung TD ↓– Na+ dlm serum & otot polos pb darah

resistensi vaskuler TD ↓

• 3 kelompok duretik:– I.a. Golongan Tiazid– I.b. Diuretik Kuat– I.c. Diuretik Hemat Kalium

I.a. GOLONGAN TIAZIDI.a. GOLONGAN TIAZIDHidroklortiazid (HCT), Bendroflumetiazid,

Klortalidon , Indapamid

• Bekerja di distal convoluted tubule. • Menghambat reabsorpsi Na+-Cl- dari lumen

ke dalam sel tubulus ekskresi Na+, Cl- • Mula kerja 2-3 hari, Efek maksimum 2-4

minggu• Pilihan utama pada HT ringan-sedang, dan

HT dengan aktivitas renin rendah (usia lanjut)• Kurang efektif pada gangguan fungsi ginjal

• Sering digunakn dalam kombinasi dengan AH lain:– Mencegah retensi cairan oleh AH lain– Meningkatkan efek AH lain– Bila menggunakan > 2 antihipertensi, salah satunya

dianjurkan diuretik

• Kontraindikasi: – alergi tiazid dan golongan sulfonamid lain, – gagal ginjal

• Interaksi: AINS (antiinflamasi non steroid) mengurangi efek antihipertensi

• Efek samping– Hipokalemia toksisitas digitalis – Hiponatremia, hipomagnesemia– Hiperurisemia hati-hati pada artritis gout– Hiperglikemia, hiperkolesterlemia tidak ideal

untuk DM dan dislipidemia– Hiperkalsemia memperlambat proses

osteoporosis– Gangguang fungsi seksual

I.b. Diuretik Kuat (loop diuretic)I.b. Diuretik Kuat (loop diuretic)FUROSEMID, torasemide, bumetanide, ethacrynic acidFUROSEMID, torasemide, bumetanide, ethacrynic acid

– Menghambat simporter Na+, K+, Cl- , pada thick ascending limb meningkatkan ekskresi Na+, K+, Cl- secara signifikan

– Kerja cepat– Pilihan utama untuk hipertensi dengan

gagal jantung– Sering digunakan pada gangguan fungsi

ginjal

• Efek samping: – mirip tiazid, kecuali hipokalsemia

I.c. Diuretik Hemat Kalium I.c. Diuretik Hemat Kalium (Potassium sparing diuretics)(Potassium sparing diuretics)

• Spironolakton, Triamteren, Amilorid

• Mekanisme: Menghambat kanal Natrium di tubulus distal dan Collecting Duct

reabsorpsi Na+ berkurang ekskresi Na+

sekresi K+ berkurang retensi K+• Diuretik lemah• Umumnya perlu kombinasi dengan diuretik lain• Mengurangi risiko hipokalemia oleh diuretik lain

• Dapat menimbulkan hiperkalemia:– Pada gagal ginjal– Dalam kombinasi dengan ACE-Inhibitor, AINS

• Spironolakton: antgonis aldosteron

terpilih untuk hiper aldosteronisme primer, dan juga sekunder

II. Beta-BlockerII. Beta-Blocker

• Mekanisme: menghambat reseptor 1– Di jantung curah jantung TD ↓– Di sel juxtaglomeruler sekresi renin

• Penggunaan:– HT ringan-sedang– HT dengan penyakit jantung koroner– HT dengan aritmia supraventrikel– HT hiperdinamik (takikardi)

2. BETA-BLOCKERS

• Efek samping– Bronkospasme, bradikardi– Impotensi– Gangguan sirkulasi perifer– Memperburuk profil lipid, – Masking (menutupi) gejala hypoglicemia

pd pengguna obat anti diabetik– Perburukan fungsi ginjal

• Kontraindikasi– Asma bronkial, PPOK– Peny. Vaskuler perifer– Blok AV derajad 2-3,– Sick sinus syndrome

III. ACE-inhibitor dan ARBIII. ACE-inhibitor dan ARB

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

AT1 receptor AT2 receptor

•Vasoconstriction

•Aldosterone secretion

•Vascular/cardiac remodelling

•Sympathetic stimulation

Bradykinin

Inactive peptide

ACE

•Vasodilatation

•Nitric oxide secretion

•Anti remodelling

ACE-inhibitor

ARB

3-4. ACE-inhibitor dan ARB

• Penggunaan ACE-I– AH tahap I untuk HT ringan, sedang dan berat– HT dengan gagal jantung– Krisis hipertensi– Terpilih utk HT dg DM, dislipidemia, nefropati DM– Pemberian kronik: kardioprotektif, vaskuloprotektif

• Efek samping:– Batuk kering (10-20%)– Angioudem, skin rash, gangguan pengecapan– Hipotensi (first dose phenomen)– Hiperkalemia:

• Pd gangguan ginjal• Pd kombinasi dg diuretik hemat kalium,

AINS– Embriotoksik

• Kontraindikasi– Wanita hamil, menyusui gagal

ginjal pd anak– Stenosis A. renalis bilateral

(stenosis unilateral pd single kidney)

IV. Antagonis AngotensinIV. Antagonis Angotensin(Ang. Receptor Blocker, ARB)(Ang. Receptor Blocker, ARB)

Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan

• Mekanisme: – Menghambat reseptor Ang II secara

kompetitif.• Efek:

– Hambatan efek Ang II (mirip efek ACE-I)– Vasodilatasi TD – Aldosteron – Mencegah hipertrofi vaskuler dan miokard – Menghambat aktivasi simpatis oleh Ang II

• Efek samping ACE-I, kecuali:– Tidak menimbulkan batuk – Tidak menimbulkan angio-udem

• Indikasi dan kontraindikasi = ACE-I• Posisi ARB:

– Terapi alternatif bila tidak toleran thd ACE-I

– Terapi adjuvan bila ACE-I tidak memadai

V. Antagonis KalsiumV. Antagonis Kalsium

• Mekanisme: menghambat Ca++ influx ke dalam sel– pembuluh darah vasodilatasi – miokard inotropik (-)– konduksi AV dromotropik (-)

1. Golongan Dihidropiridin (DHP): – (nifedipin, amlodipin, nicardipin, felodipin, lasidipin,

nitrendipin, …)– Vaskulo selektif efek vasodilatasi dominan, efek

pd jantung minimal 2. Golongan Difenilalkilamin: - verapamil

– Kardioselektif: kontraktilitas dan konduksi jantung 3. Golongan Benzotiazepin: - diltiazem

– Kardioselektif: kontraktilitas dan konduksi jantung

5. Calcium Antagonists

• Farmakokinetik:

– Nifedipin: • Absorpsi oral cepat TD cepat• T1/2 pendek perlu pemberian 3-4 x sehari

– Amlodipin: • Absorpsi lambat TD pelan-pelan• T1/2 panjang pemberian 1 x sehari

• Bioavailabilitas bervariasi (metabolisme lintas pertama): semua golongan.

• Metabolisme hepar >90%: semua golongan• Ekskresi ginjal minimal aman untuk ggn

fungsi ginjal

INDIKASI• Antihpertensi: Dihidropiridin long acting, verapamil • Krisis hipertensi: nifedipin (sublingual), nicardipin iv

• Anti angina: verapamil, diltiazem, nifedipin (short acting)

• Anti aritmia: verapamil, diltiazem• Tokolitik: NifedipinCatatan: Nifedipin short acting tidak dianjurkan untuk hipertensi, kecuali

krisis hipertensi

EFEK SAMPING• Nifedipin:

– Hipotensi, takikardi risiko iskemi mokard dan serebral– Sakit kepala, muka merah, Udem perifer

• Verapamil, diltiazem: – Bradikardi, konstipasi

• Kontraindikasi: gagal jantung (kecuali amlodipin)

Second Line Drugs

SECOND LINE DRUGSSECOND LINE DRUGS

• Alpha blockers

• Penghambat neuron adrenergik

• Central acting drugs

AlphaAlpha-blocker-blockerssPrazosin, terazosin, bunazosin, doxazosin

• Hambatan reseptor -1 vasodilatasi• Memperbaiki profil lipid, mengurangi resistensi

insulin• Tidak berinteraksi dengan AINS• Tapi: Jangka panjang ternyata tidak

memperbaiki morbiditas dan mortalitas

PENGGUNAAN• Hipertrofi prostat jinak (dengan atau tanpa HT)• Hipertensi ringan dan sedang• Hipertensi dg DM /dislipidemia• Hipertensi dg gangguan sirkulasi perifer

3535

• EFEK SAMPING– Hipotensi ortostatik (sering dg Prazosin:

fenomena dosis pertama) Mulai dengan dosis rendah, sebelum tidur Peningkatan dosis bertahap– Takikardi– Sakit kepala– Udem perifer

• Prazosin, terazosin, bunazosin: T1/2 pendek pemberian 2-3 x sehari

• Doksazosin: T1/2 panjang 1 x sehari

3636

PENGHAMBAT NEURON ADRENERGIK(Reserpin, Guanetidin)

– Mekanisme:• Reserpin: menghambat transport NE ke

dalam vesikel saraf• Guanetidin: Menggeser NE ke luar vesikel- - deplesi vesicle TD • Kombinasi Reserpin dosis rendah + HCT: • Efektif, relatif aman, murah untuk pasien

ekonomi lemah– Efek samping:

• Sedasi, depresi• Kongesti nasal• Ulkus peptikum

Central Central acting drugsacting drugs(metildopa, Klonidin, guanfasin)(metildopa, Klonidin, guanfasin)

• Metildopa: – menghambat sintesis katekolamin (false substrate)– terpilih untuk HT pada kehamilan

• Klonidin:– Central 2-agonist

• Efek samping:– Mulut kering, sedasi, pusing– Gangguan fungsi seksual– Retensi cairan kombinasi dengan diuretik– Reaksi putus obat dapat terjadi krisis hipertensi

• Interaksi: – antidepresan trisiklik, simpatomimetik amin efek berkurang

OBAT GAGAL JANTUNG

• Gagal jantung adalah sindroma klinik yang kompleks akibat kelainan struktural dan fungsional jantung yang ditandai dengan:

1. Sesak napas:• Dyspnoe d’effort, Orthopnoe,Paroxysmal

nocturnal dyspnoe

2. Kelelahan (fatigue)

3. Retensi cairan: udem paru dan perifer

Klasifikasi :New York Heart Association (NYHA) Functional Class:• Kelas I :

– Tidak ada limitasi aktivitas fisik. – Sesak napas (-) dengan aktivitas fisik biasa.

• Kelas II : – Sedikit limitasi aktivitas fisik. – Timbul rasa lelah, palpitasi, dan sesak napas dengan aktivitas

fisik biasa,– tetapi nyaman sewaktu istirahat.

• Kelas III : – Aktivitas fisik sangat terbatas. – Aktivitas fisik kurang dari biasa sudah menimbulkan gejala, – tetapi nyaman sewaktu istirahat.

• Kelas IV : – Sesak napas waktu istirahat

Patofisiologi

SRAA Simpatis

Afterload

Vasokonstriksi HRRetensi Air/Na+

Low Cardiac output

Beban Jantung

Udem tungkai

Udem paru

Cardiac output

HR

TUJUAN PENGOBATANTUJUAN PENGOBATAN

•Fase akut: –Mengurangi gejala gagal jantung

•Kurangi overload cairan: diuretik•Turunkan resistensi perifer: ACE-I dan vasodilator lain •Tingkatkan kontraktilitas miokard: obat inotropik •Lindungi miokard: -blocker

•Fase kronik: –Mencegah memburuknya fungsi jantung

•Batasi remodelling miokard: ACE-inhibitor, -blocker, antagonis aldosteron,

– Istirahat (gagal jantung akut)– Olahraga ringan dan teratur (gagal jantung

kronik)– Batasi asupan garam (2-3 g/hari) dan cairan– Hindari tempat tinggi, terlalu panas, atau

lembab dan penerbangan jarak jauh– Berhenti merokok

Terapi Non FarmakologiTerapi Non Farmakologi

Gagal jantung Akut1. Diuretik

2. ACE-inhibitor dan ARB

3. Inotropik: Digoksin dan Inotropik lain

4. B-blocker

Gagal jantung Kronik1. ACE-inhibitor dan ARB

2. Diuretik

3. β-bloker

4. Vasodilator lain (Hidralazin + nitrat organik)

5. Inotropik: Digoksin dan inotropik lain

6. Antagonis aldosteron

Terapi FarmakologiTerapi Farmakologi

DIURETIKDIURETIK

• Diuretik kuat: Furosemid– Obat utama untuk gagal jantung akut – Gagl jantung kronik dengan udem/retensi cairan – Dalam kombinasi dengan ACE-I

• Golongan tiazid: HCT, indapamid– Dapat digunakan pada gagal jantung kronik– Dalam kombinasi dengan Diuretik kuat

• Antagonis aldosteron: spironolakton– Digunakan dalam jangka panjang– Mencegah fibrosis miokard– Mengurangi risiko hipokalemia akibat furosemid

ACE-inhibitorACE-inhibitor

Akut: Obat lini kedua setelah diuretik Kronik: Obat lini pertama Efek jangka pendek:

– Menurunkan afterload / resistensi perifer– Mengurangi aldosteron (retensi cairan ↓)

• Efek jangka panjang:– Angiotensin II ↓ Mencegah remodelling (hipertrofi

dan fibrosis) miokard – Aldosteron ↓ cegah remodelling– Mengurangi apoptosis (kematian) sel miokard

Antagonis Angiotensin II (ARB)Antagonis Angiotensin II (ARB)

– Sebagai alternatif penghambat ACE pada pasien yang tidak dapat mentoleransi ACE-I

– Kombinasi dengan penghambat ACE pada pasien yang masih simtomatik

-blocker-blocker– Dulu: Kontraindikasi – Sekarang: Indikasi (CHF kronik, stabil) CHF akut dan kronik yang sudah stabil (NYHA class

II-III) Mekanisme:

mengurangi rangsangan simpatis pada jantung Mengurangi produksi renin di sel jukstaglomeruler

Obat yang dipakai: Carvedilol ( blocker), -blocker selektif (bisoprolol, metoprlol) (Bersama dengan diuretik dan ACE-inhibitor)

VASODILATOR LAINVASODILATOR LAIN

• Hidralazin-isosorbid dinitrat – Bila tidak toleran terhadap ACE-I/ARB– Atau masih simtomatik setelah mendapat ACE-I,

ARB, dan antagonis aldosteron

• Nitrat iv– Na nitroprusid– Nitrogliserin

• Nesiritid – Merupakan rekombinan Brain Natriuretic Peptide

(BNP)– Efek: diuresis dan natriuresis

DIGITALISDIGITALIS

• Asal: – Digitalis purpurae digitalis (digoksin,

digitoksin)– Strophantus gratus ouabain

• Prototipe: Digoksin• Farmakodinamik:

– Inotropik positif– Kronotropik dan dromotropik negatif– Mengurangi aktivitas simpatis– Aritmogenik

Mekanisme Efek Inotropik PositifMekanisme Efek Inotropik Positif

Menghambat Na/K-ATPase

Na intrasel

Sarcoplasmic reticulum

Kanal Ca++ terbuka

Ca intrasel

Na+/Ca++ exchanger

KONTRAKTILITAS

Kanal Ca++ terbuka

Efek langsung pada jantungEfek langsung pada jantung

• Memperpendek masa refrakter di atrium, ventrikel, dan Purkinje (meningkatkan otomatisitas ) aritmogenik

• Menurunkan konduktivitas terutama di nodus AV• Memperpanjang masa refrakter di nodus AV

Kronotropik dan dromotropik negatifEfek pada nodus AV mendasari penggunaan digoksin

pada pengobatan fibrilasi atrium.

• Efek tak langsung– Efek vagal: nyata pada nodus SA dan AV

• Meningkatkan tonus vagal • Meningkatkan sensitivitas jantung terhadap

asetilkolin kronotropik negatif

– Efek simpatis: • Menurunkan tonus simpatis• Menurunkan sensitivitas jantung terhadap NE • Mengurangi impuls eferan simpatis (dosis <)

kronotropik negatif

• Pada dosis besar/toksik bersifat aritmogenik– Denyut prematur, VES, bigemini, Fibrilasi ventrikel– Blok AV derajad 2-3

Efek FarmakodinamikEfek Farmakodinamik

1. Efek langsung:– Inotropik positif

• Perbaikan kontraktilitas• Curah jantung • Bendungan paru sesak napas berkurang

2. Efek tak langsung– Tonus simpatis

• Denyut jantung dan resistensi perifer afterload beban jantung

– Perbaikan sirkulasi ginjal• Aktivitas SRA resistensi perifer • Aldosteron retensi air/garam udem Perbaikan fungsi jantung

Efek Pada Flutter / Fibrilasi AtriumEfek Pada Flutter / Fibrilasi Atrium

• Memperpanjang masa refrakter nodus AV– Frekuensi atrium /-– Frekuensi ventrikel

sebagian impuls dari atrium tidak diteruskan ke ventrikel

Mencegah penularan fibrilasi ke vetrikel

• INDIKASI– Fibrilasi/flutter atrium– Takikardi supraventrikel paroksismal– gagal jantung dengan fibrilasi atrium– gagal jantung dengan ritme sinus yang disertai

takikardia,

• Kontraindikasi– Blokade AV– Bradikardi– Wolf-Parkinson-White (WPW) syndrome– Sick sinus syndrome– Takikardi ventrikel, fibrilasi ventrikel– Kardiomiopati hipertropik obstruktif– Gagal ginjal (digoksin: perlu penyesuaian dosis)– Hipotiroidisme– Hipokalemia

Short PR interval

Sick Sinus Syndrome

INTERAKSIINTERAKSI

• Kuinidin, verapamil, amiodaron (menghambatan P-

glikoprotein) meningkatkan kadar plasma digoksin • rifampisin menginduksi transporter P-glikoprotein di

usus menurunkan kadar plasma digoksin.• aminoglikosida, siklosporin, amfoterisin B mengganggu

fungsi ginjal kadar plasma digoksin ↑.• kolestiramin, kaolin-pektin, antasida: adsorpsi digoksin

absorpsi digoksin menurun.• diuretik tiazid, furosemid: risiko hipokalemia

meningkatkan toksisitas digoksin.• b-bloker, verapamil, diltiazem:

– memperlambat konduksi AV; – Inotropik negatif mengurangi efek inotropik digoksin.

FarmakokinetikFarmakokinetik

Digoksin Digitoksin Ouabain

Abs. Oral 40-90%

Dipengaruhi makanan

90-100%

Tidak dipengaruhi makanan

Bervariasi

Dipengaruhi makanan

Mula kerja

Oral

IV

1,5 - 6 jam

5 - 30 menit

3 - 6 jam

0,5 - 3 jam

Efek maksimal

Oral

IV

4 - 6 jam

1,5 - 3 jam

6 - 12 jam

4 - 6 jam

0,5 - 2 jam

Masa paruh 1,5 hari 4-7 hari < 1 hari

Ekskresi Ginjal Hati ginjal

Dosis digitalisasi

Oral

IV

1,25 – 1,50 mg

0,7 – 1 mg

0,7 – 1,2 mg

1 mg

-

0,3 – 0,5 mg

Dosis rumatan 0,125 – 0.5 mg 0.1 mg -

INOTROPIK LAIN

I. Agonis 1-adrenergik• DOPAMIN

• 1 inotropik (+), takikardi• Dosis kecil: reseptor D1 di gijnal dan mesenterium

vasodilatasi• Dosis besar: stimulasi reseptor vasokonstriksi• Sintesis NE vasokonstriksi• Indikasi: Syok kardiogenik, Gagal jantung refrakter

• DOBUTAMIN• Reseptor 1 inotropik (+)• Efek takikardi lebih ringan dari Dopamin• Indikasi = Dopamin

•

INOTROPIK LAIN

II. Penghambat fosfodiesterase (PDE) (Amrinon, Milrinon)

• cAMP /cGMP 5-AMP /5-GMP PDE-inhibitor

• Menghamat degradasi cAMP Ca++ influx • Menghambat degradasi cGMP vasodilatasi

ANTI ANGINAANTI ANGINA

Angina PektorisAngina Pektoris

• Nyeri dada (prekordial, substernal) yang disebabkan oleh iskemia miokard

• Iskemia disebabkan oleh ketidak seimbangan suplai dan kebutuhan (demand) oksigen

S D SD

sehat angina

SD

angina

Jenis-jenis Angina PektorisJenis-jenis Angina Pektoris

• Angina stabil kronik (angina of effort)

• Angina tidak stabil (UAP)– Angina waktu aktivitas fisik minimal– Angina stabil kronik progresif– Angina variant progresif– Angina pasca infark

• Angina Variant (Prinzmetal)– Disebabkan oleh vasospasme koroner– Timbul waktu istirahat– Termasuk kelompok UAP

• Prinsip pengobatan

– Tingkatkan suplai darah– Kurangi kebutuhan/konsumsi oksigen

• Obat antiangina– Nitrat organik– Antagonis kalsium– Penghambat beta adrenergik– (Lain-lain: Antiplatelet, ACE-I,

Heparin, Trombolitik)

NITRAT ORGANIKNITRAT ORGANIK

• Amilnitrit: inhalasi• Nitrogliserin: oral, parenteral, spray,

transdermal• Isosorbid mononitrat (ISMO): oral• Isosorbid dinitrat (ISDN): oral• Penta eritritol tetra nitrat: oral

• Mekanisme kerja:GTP

cGMP

Nitrat organik

Nitric oxide (NO)

Ca++ intrasel Vasodilatasi

Guanilat siklase

Mekanisme anti anginaMekanisme anti angina

• Efek langsung– Dilatasi arteri koroner suplai O2

• Efek tak langsung– Venodilatasi preload – Arteriodilatasi afterload – Ejection time berkurang kebutuhan O2 miokard

Pada dosis besar: Tekanan darah aliran darah koroner

(suplai) Reflek takikardi kebutuhan O2 miokard Dapat terjadi ANGINA PARADOKSAL

FarmakokinetikFarmakokinetik

• Mudah diabsorpsi saluran cerna, mukosa dan kulit

• First pass metabolism besar pada pemberian per oral bioavailabilitas bervariasi

• Pemberian sublingual/spray/iv dapat menghindari first pass metabolism

• Transdermal: absorpsi lambat, tapi dapat bertahan 24 jam

• Pemberian jangka panjang dapat menimbulkan toleransi

• Penghentian mendadak dapat menimbulkan rebound phenomen

• Indikasi:– Angina stabil, angina tidak stabil, angina

Variant• Serangan akut: Nitrat kerja cepat (sublingual, iv)• Terapi kronik: Nitrat kerja sedang/lambat (oral,

transdermal)

– Gagal jatung kongestif– Infark miokard

• Efek samping:– Sakit kepala, sinkope– Takikardi, hipotensi ortostatik– Angina paradoksal– Toleransi/toleransi silang– Fenomena rebound pada penghentian

mendadak– Met-Hb

• Kontraindikasi– Hipersensitivitas terhadap nitrat

• Hati-hati pada:– Peningkatan tekanan intrakranial– Hipotensi, hipovolemia– Takiaritmia– Kardiomiopati hipertropik– Stenosis aorta– Kombinasi dengan vasodilator lain

ANTAGONIS KALSIUMANTAGONIS KALSIUM

1. Golongan dihidropiridinNifedipin, nicardipin, nimodipin, felodipin,

amlodipin, nitrendipin, lacidipin

2. Golongan fenilalkilamin: Verapamil3. Golongan benzotiazepin: DiltiazemMekanisme kerja:

Menghambat masuknya kalsium ke dalam sel Pembuluh darah: Vasodilatasi Miokard: inotropik negatif Nodus SA, nodus AV: kronotropik,

dromotropik negatif

ANTAGONIS KALSIUMANTAGONIS KALSIUM

Efek kardiovaskular Nifedipin Verapamil Diltiazem

(N) (V) (D)

1. Vasodilatasi koroner 5 4 3

2. Vasodilatasi perifer 5 4 3

3. Inotropik negatif 1 4 2

4. Kronotropik negatif 1 5 5

5. Dromotropik negatif 6. Refleks takikardi

03

50

40

Mekanisme anti anginaMekanisme anti angina

• NIFEDIPIN– Efek langsung:

• Dilatasi koroner suplai O2 – Efek tak langsung:

• Resistensi perifer , TD kebutuhan O2 miokard – Dapat terjadi refleks takikardi dan angina

paradoksal

• VERAPAMIL – DILTIAZEM– Efek langsung:

• Inotropik, kronotropik (-) kebutuhan O2 miokard – Efek tak langsung:

• Inotropik (-) tegangan dinding ventrikel • Kronotropik (-) waktu pengisian arteri koroner

Penghambat Reseptor Penghambat Reseptor

• Efek langsung:– Kronotropik & inotropik negatif

menurunkan kebutuhan O2 miokard

• Efek tak langsung: – Inotropi (-) mengurangi tegangan dinding

ventrikel– Kronotropik (-) memeprpanjang waktu

diastol pegisian a. koroner (suplai )

• Indikasi: Angina stabil kronik• Kontraindikasi: Angina Variant

(Prinzmetal)

Obat lain pada Angina dan Sindrom Obat lain pada Angina dan Sindrom Korener AkutKorener Akut

•Antiplatelet (antitrombosit)Antiplatelet (antitrombosit)

•AntikoagulanAntikoagulan

•Fibrinolitik (trombolitik)Fibrinolitik (trombolitik)

8080

ANTIPLATELETS, ANTICOAGULANT, THROMBOLYTIC

• Antiplatelets:– Drugs that prevent platelet adhesion, activation, and

aggregation

• Anticoagulants:– Drugs that prevent blood coagulation cascade

through modification of coagulation factors

• Thrombolytics/ fibrinolytics:– Drugs that degrade the thrombus

8181

ANTIPLATELET

• Platelet:

Dense Particle: ADP, Thromboxane A2, serotonin

ADP-receptor

Glycoprotein IIb/IIIa: fibrinogen receptor

Receptor of v WF(Gp Ib receptor) collagen

8282

Platelet activation:

• Platelet adhesion– Injured endothelium releases von Willebrand

factor (collagen receptor)

• Platelet activation by:– Thrombin, ADP, serotonin, thromboxane A2– Activation of receptors on platelet surface:

• TxA2 receptor, ADP-receptor, Glycoprotein IIb/IIIa receptor (fibrinogen receptor)

• Platelet aggregation• Linking of platelet by fibrinogen

8383

PLATELET ACTIVATION

8484

• 1. Inhibitor of cyclooxygenase: ASPIRINAA ------------ Thromboxane-A2

COX

– Aspirin irreversibly blocks COX-1 in the platelet TxA2 Prevent platelet activation by TxA2

– Also inhibits formation of PGs in gastric mucosa irritation

– Should be given immediately in acute coronary syndrome (UAP, MCI)

– Life long use in all ischemic vascular disease (coronary, cerebral, peripheral)

ANTI PLATELETANTI PLATELET

8585

ANTI PLATELETSANTI PLATELETS2. ADP-receptor blockers: • Ticlopidin

– Reduce platelet activation by ADP

– No gastric irritation

– Side effects: neutropenia, liver abnormalities, thrombotic thrombocytopenia

• Clopidogrel – Less side effects, but costs much more

– Faster onset of action

– Less GI adverse effects

– Now become standard therapy in acute coronary syndrome.

8686

• Gp IIb/IIIa receptor blockers:– abciximab, eptifibatide, lamifiban, tirofiban– Prevent the final step in platelet aggregation– To be administered Intravenously– Only for limited time and not routinely used

• Contraindication– Active bleeding or potentially bleeding– Thrombocytopenia

ANTI PLATELETSANTI PLATELETS

8787

ANTICOAGULANTSANTICOAGULANTS

Heparine routinely used in ACS– Unfractionated heparine (UFH)– Low molecular weight heparine (LMWH):

• Fraxiparine, nadroparine, enoxaparine, dalteparine …

– Synthetic pentasaccharide: Fondaparinux

• Mechanisms of action:– Binds to antithrombin inactivate of F Xa and F IIa.– Fondaparinux inactivate F Xa only

8888

8989

KineticsKinetics• Should be administeed parenterally (iv, sc)• UFH need monitoring of effects (aPTT)• LMWH & fondaparinux: no needs of aPTT

monitoring• LMWH & fonaparinux have a longer half

life once or twice daily• Do not cross placental barrier safe for

pregnant women• Antidote of heparine toxicity: Protamine

sulphate

9090

• Side effects– Bleeding– Thrombocytopenia

• Contraindication– Active bleeding, haemophilia, severe

hypertension, intracranial hemorrhage, advance hepatic or renal disease, threatened abortion …

9191

Oral AnticoagulantOral Anticoagulant

Warfarin, dicumarol• A vitamine K antagonist inhibits activation of

vit K-dependent factors (II, VII, IX, X)• Delayed onset of action• Administered orally (rarely iv)• Need monitoring of prothrombin time (INR)• Target: INR 1.5 – 3.5 of normal level (reduction

of PT by 25%)

9292

ToxicityToxicity

• Warfarin crosses placental barrier readily hemorrhagic and malformation of the fetus contraindicated during pregnancy

• Rarely: cutaneous necrosis, infarction of the breast, fatty tissues, intestines, extremities.

• Interact widely with other drugs (NSAID, vit K, barbiturates, rifampicin, diuretic, steroids, sulpha, amiodarone, …) and foods

• Antidote: Vit K

9393

9494

THROMBOLYTICS (FibrinolyticsTHROMBOLYTICS (Fibrinolytics))

Fibrinogen

Fibrin

FDP

PlasminPlasminogen

Streptokinase

Urokinase

Anistreplase

Alteplase (tPA)

Thrombin

Main indication: reperfusion in acute STEMI

9595

• Thrombolytic is only effective in newly formed thrombus (Less than 6-12 hours)

• Administration: iv infusionSTREPTOKINASE• Produced by SteptococcusUROKINASE• Extrated from human renal cells allergic

rx/ rareALTEPLASE (tPA)• Naturally occuring fibrinolytic

9696

Side effects and contraindicationsSide effects and contraindications

• Side effects: – Hemorrhage– Hypotension (Streptokinase)– Allergic reaction (Streptokinase)

• Contraindications– Active bleeding– Any previous history of hemorhagic stroke– Non hemor. Stroke within 1 year– Internal bleeding within 6 mo. – Hypertension (>180/110), pregnancy– Major surgery, trauma– Pregnancy

Anti AritmiaAnti Aritmia

9898

AritmiaAritmia

• Gangguan irama jantung yang dapat berupa:– Takiaritmia (lebih sering)– Bradiaritmia

• Berdasarkan sumber kelainan, aritmia dibagi atas:– Aritmia Supraventrikel

(kelainan di nodus SA, atrium, dan nodus AV)

– Aritmia Ventrikel (kelainan di ventrkel)

Mekanisme AritmiaMekanisme AritmiaI. Kelainan pembentukan impuls

• Ia. Kelainan pada nodus SA– Sinus taikardi, sinus bradikardi, sinus aritmia, sinus

arrest

• Ib. Adanya fokus ektopik– Atrial:

• atrial extrasistol, atrial takikardi, atrial flutter, atrial fibrilasi, Wandering pacemaker

– A-V junction: • Junctional extrasystole, junctional rhythm, paroxismal

supraventricular tachicardia

– Ventrikel: • Ventricular extrasystole, ventricular tachycardia, ventricular

fibrillation

Mekanisme AritmiaMekanisme Aritmia

II. Kelainan konduksi1. Reentry penyebab sebagian besar

aritmia2. Hambatan konduksi (Block)– 2a. Sinoatrial block– 2b AV block

• Derajat I., Derajat II, Derajat III (complete block)

– 2c. Intraventricular block• Right bundle branch block (RBBB)• Left bundle branch block (LBBB)• Trifasicular block

102102

Potensial aksi di jantungPotensial aksi di jantung

Klasifikasi Obat AntiaritmiaKlasifikasi Obat Antiaritmia

Klas Obat Mekanisme Otomatisitas Konduktivitas Masa

refrakter

IA Kuinidin

Prokainamid

Disopiramid

Menghambat kanal Na+

IB Lidokain

Fenitoin

Meksiletin

Tokainid

Menghambat kanal Na+

_

IC Flekainid

Enkainid

Propafenon

Menghambat kanal Na+

_

II Propranolol

Asebutolol

Esmolol

Menghambat Reseptor b

III Amiodaron

Bretilium

Sotalol

Menghambat kanal K+

_

IV Verapamil

DiltiazemMenghambat

kanal Ca++

104104

Obat Kelas IAObat Kelas IA

Kuinidin, Prokainamid, Disopiramid– Menghambat kanal Na+

– Punya efek hambatan kanal K+ (sifat kelas III)

– Efek kuat pada semua bagian jantung– Spektrum anti aritmia luas

• Efek hambatan kanal Na+:– Depresi fase 0 otomatisitas nodus SA ,

konduktivitas – Meninggikan ambang rangsang A, V &

Purkinje– Meninggikan ambang rangsang fibrilasi A &

V– Mencegah Triggered activity

105105

• Efek hambatan Kanal K+

– Memperpanjang repolarisasi masa potensial aksi

– Mencegah aritmia reentry dengan menimbulkan hambatan dua arah pada jaringan yang rusak

• Dosis besar dapat meningkatkan otomatisitas, karena:– Efek antikolinergik (atropin-like

action)– Efek bloker (kuinidin) vasodilatasi

reflek takikardi

106106

• Indikasi:

– Paroxismal supraventricular tachycardia (PSVT)

– Fibrilasi dan fluter atrium– Takikardi ventrikuler

• Efek samping: Kuinidin:

– Pelebaran kompleks QRS dan interval QT– Bila QRS melebar > 50% turunkan

dosis/stop– Blokade SA, blokade AV derajd 2 & 3, asistol.– Takikardi ventrikel paradoksal (pd th/ AF)– Torsade des pointes (takikardi ventrikel

polimorfik)– Lain-lain: sinchonism, hipotensi, sinkop,

sudden death, hipersensitivitas, trombositopenia

107107

Prokainamid– Lupus-like syndrome– E.S mirip kuinidin (lebih jarang)– Torsade des pointes jarang– Hipotensi

• Disopiramid– Efek antikolinergik (mulut kering, konstipasi,

retensi urin, penglihatan kabur)– Nyeri abdomen, muntah, diare– Depresi miokard hati-hati pada gagal

jantung.

108108

Obat Kelas IBObat Kelas IB

(Lidokain, Fenitoin, Meksiletin, Tokainid)Menghambat kanal Na+ • Efek elektrofisiologi hampir terbatas pada

ventrikel (efek di nodus SA lemah)• Efektif menekan triggered activity akibat

digitalis• Meninggikan ambang fibrilasi ventrikel• Normalisasi kecepatan konduksi

– Pada jaringan iskemia: menurunkan, – Pada hipokalemia: meningkatkan

• Meniadakan aritmia reentry dengan cara:– Menimbulkan hambatan dua arah, atau– Memperbaiki konduksi ke satu arah

• Pengaruh terhadap EKG minimal

109109

Farmakokinetik Obat Golongan IBFarmakokinetik Obat Golongan IB

• Lidokain– Absorpsi oral baik, tapi metab. lintas awal sangat besar

(75%) hanya diberikan IV atau IM– Metabolisme berlangasung cepat di hati– T1/2 : 1-2 jam

• Fenitoin– Absorpsi per oral lambat dan tidak teratur– Enzim metabolisme fenitoin dapat mengalami

kejenuhan toksisitas dapat terjadi sewaktu-waktu

• Tokainid– Absorpsi per oral sempurna– Eliminasi memanjang pada gangguan fungsi ginjal/hati– Ekskresi melalui urin

110110

• Meksiletin– Absorpsi per oral sempurna– Metabolisme di hati

Indikasi• Lidokain dan Fenitoin

– Aritmia ventrikel pada infark miokard– Aritmia ventrikel karena intoksikasi digitalis– Aritmia ventrikel setelah operasi jantung

• Meksiletin: aritmia ventrikel• Efek samping: lebih ringan dan lebih

jarang dari kelas IA dan IC.

111111

Antiaritmia Kelas ICAntiaritmia Kelas IC((Flekainid, Enkainid, Indekainid, Propafenon)Flekainid, Enkainid, Indekainid, Propafenon)

• Menghambat kanal Natrium• Paling kuat menekan fase 0

– Kemiringan dan amplitudo fase 0 berkurang– Kecepatan konduksi berkurang

• Efek lemah terhadap repolarisasi• Memperpanjang masa refrakter nodus

AV• Kinetik:

– Absorpsi per oral sempurna– Metabolisme di hati– Ekskresi di urin

• Indikasi: Aritmia ventrikel, PSVT, fibrilasi atrium

112112

Antiaritmia Kelas IIAntiaritmia Kelas IIPropranolol, Asebutolol, EsmololPropranolol, Asebutolol, Esmolol

• Antagonis reseptor • Prototipe: Propranlol

– Memperpanjang masa refrakter nodus AV– Dosis rendah: meningkatkan efluks K+

– Dosis tinggi: menghambat influks Na+ (efek stabilisasi membran)

– Menurunkan kemirigan fase 4 di SA dan Purkinje otomatisitas

– Meninggikan ambang fibrilasi

• Indikasi: SVT paroksismal, AF, pencegahan aritmia pasca infark

113113

Antiaritmia Kelas IIIAntiaritmia Kelas IIIAmiodaron, Bretilium, SotalolAmiodaron, Bretilium, Sotalol

Sifat umum:• Menghambat kanal K+

memperpanjang repolarisasi• Memperpanjang potensial aksi dan

masa refrakter di ventrikel dan serat Purkinje

• Meniadakan arus balik pada aritmia reentrant dg cara memperpanjang masa refrakter blok 2 arah

114114

• AMIODARON– Memiliki sifat kelas I, II, III dan IV– Menurunkan otomatisitas nodus SA– Mengurangi konsumsi O2 miokard

dengan menurunkan resistensi perifer– Menurunkan kecepatan konduks di AV– Menghambat konvesi T4 menjadi T3

kadar T4 dan T3

115115

• Kinetik:

– Absorpsi oral, lambat, lengkap dan bervariasi

– Bioavailabilitas 35-65%– Akumulasi di berbagai jaringan:(hati,

paru, kulit, limpa, kornea, lemak, dll)– Kadar dalam miokard 10 – 50 X kadar

plasma– Ekskresi ginjal sangat terbatas aman

untuk gagal ginjal– Waktu paruh 25 – 100 hari– Pada pemberian per oral, efek baru

terlihat setelah beberapa hari

116116

• Indikasi:– Takikardi dan fibrilasi ventrikel berulang

yang gagal dengan obat lain– Flutter dan fibrilasi atrium

• Efek samping– Hipo/hiper tiroid– Fibrosis paru– Toksisitas hepar– Mikrodeposit kornea asimtomatik– Fotosensitivitas– Mialgia

117117

Antiaritmia Kelas IVAntiaritmia Kelas IV(Verapamil, Diltiazem)(Verapamil, Diltiazem)

• Sifat umum– Merupakan antagonis kalsium– Verapamil memiliki efek anti adrenergik – Menurukan otomatisitas SA, AV dan Purkinje– Menghambat depolarisasi ikutan lambat akibat

digitalis– Kecepatan konduksi AV , masa refrakter

• Indikasi: – Piliha utama untuk SVT paroksismal– Fibrilasi/fluter atrium yang bukan sindrom WPW

118118

Antiaritmia lain (Antiaritmia lain (unclassifiedunclassified))

• DIGOKSIN– Memperpanjang masa refrakter di AV– Meningkatkan sensitivitas nodus SA

terhadap rangsangan vagal– Indikasi

• Fibrilasi/flutter atrium• PSVT

119119

Pengobatan BradiaritmiaPengobatan Bradiaritmia

• ATROPIN– Antikolinergik– Meningkatkan otomatisitas nodus SA dan

konduktivitas AV– Memperpendek masa refrakter– ES: mulut kering, midriasis, dapat menimbulkan

aritmia

• ISOPROTERENOL– Merangsang reseptor 1 dan 2

frekuensi jantung – ES: tremor, takikardi, flushing, sakit kepala,

serangan angina

125125

Golongan Asam FibratGolongan Asam Fibrat

Klofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil

• Mekanisme Kerja– Merupakan ligan dari PPAR(Peroxisome

proliferator activated receptor)– Meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase

katabolisme VLDL, Kilomikron dan IDL meningkat

• Efek Fibrat– Menurunkan VLDL, Kolesterol total dan IDL– LDL kadang-kadang naik

• Efek Gemfibrozil– Menurunkan VLDL dan LDL– Meningkatkan HDL

126126

• Efek samping– Mual, muntah, diare, kembung– Gangguan fungsi hati ( SGOT, SGPT,CPK)– Mialgia, artralgia, astenia– Menurunkan libido– Anemia, lekopenia, tromboemboli– Gangguan irama jantung– Batu empedu

• Kinetik– Absorpsi sempurna melalui usus– Metabolisme di hepar– Ekskresi di urin dalam bentuk konjugasi

dengan glukuronida

127127

• Indikasi

– Hiperlipidemia tipe III, IV dan V• Kontraindikasi

– Gangguan fungsi hati atau ginjal berat– Wanita hamil atau menyusui

• Interaksi– Meningkatkan efek obat berikut:

• Anti koagulan oral, antidiabetes, diuretik– Kombinasi dengan Statin meningkatkan risiko

rabdomiolisis• Sediaan:

– Bezafibrat: tab 400 mg – Fenofibrat: tab 160 mg– Gemfibrozil: cap 300 dan tab 900 mg (OD)

128128

Asam Nikotinat (Niasin, Vit BAsam Nikotinat (Niasin, Vit B33))

• Merupakan komponen vitamin B komplek• Mekanisme:

– Menghambat lipolisis di jaringan– Mengurangi sekresi VLDL dan sintesis LDL

FFA • Efek:

– Menurunkan Kolesterol dan Trigliserida• Indikasi

– Semua jenis hiperlipidemia kecuali tipe I– Hiperlipoproteinemia homozigot

• Dosis hipolipidemik: 1.5 – 2g/hari, dapat naik sampai 9 g/hari

• Dosis untuk suplemen vitamin: 10-20 mg/hari

129129

• Efek samping:– Gatal-gatal, ruam kulit, flushing– Mual, muntah, diare, tukak lambung– Gangguan fungsi hati– Hperurisemia, hiperglikemia– Hipotensi (efek vasodilatasi), aritmia,

fibrilasi atrium• NIACIN slow release (Niaspan®)

– Efek samping jauh lebih ringan– Kurang menimbulkan flushing– Dosis 1-2 g/hari (per oral)

130130

Resin Pengikat Asam EmpeduResin Pengikat Asam Empedu

Kolestiramin, Kolestipol

• Merupakan anion exchange resin yang bersifat basa

• Mengikat asam empedu di usus menghambat sirkulasi enterohepatik asam empedu dibuang bersama feses– Obat ini tidak diabsorpsi

• Kompensasi– Sintesis asam empedu oleh hepar meningkat

katabolisme kolesterol meningkat jumlah reseptor LDL

131131

• Tidak efektif untuk hiperkolesterolemia familial homozigot (tipe IIA) karena reseptor LDL tidak ada)

• Indikasi– Hiperkolesterolemia heterozigot– Mengurangi pruritus pada kolestasis

• Efek samping– Gangguan saluran cerna– Gangguan absorpsi obat dan vitamin yang

larut lemak (vit. ADEK, digitalis, tiazid, warfarin, Fe, tetrasiklin, fenobarbital, dll)

• Sediaan/dosis:– Kolestiramin (Questran ®) bentuk sachet 4 g– Dosis 4-16 g/hari– Kolestipol: sachet berisi 5 g granul

132132

Penghambat absorpsi sterol EZETIMIBE (2005)

• Mekanisme: – Menghambat absorpsi kolesterol (makanan dan bilier) di

brush border – Tidak mengganggu absorpsi trigliserida– Ezetimibe dalam tubuh mengalami glukoronidasi menjadi

ezetimibe glucoronid (bentuk aktif)– Siklus enterohepatik kembali ke usus halus dan

dideposit di brush border

• Kinetik– Absorpsi per oral– Ekskresi ke ginjal

133133

• Interaksi:– Kolestiramin sangat mengurangi

bioavailabilitas ezetimibe – Interaksi dengan obat lain minimal.

• Indikasi: sebagai monoterapi atau kombinasi dg

statin– Hiperkolesterolemia homozigot– Hiperkolesterolemia lain

• Efek samping minimal• Dosis 10 mg/hari

134134

Golongan StatinGolongan Statin(penghambat HMG-CoA reduktase)(penghambat HMG-CoA reduktase)

Simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, mevastatin, cerivastatin, atorvastatin, rosuvastatin

KolesterolHMG-CoA

Mevalonic acid

HMG-CoA reduktase

(+)

STATIN

(-)

HMG-CoA= 3-hidroksi-3-metil glutaril coenzim A

Asetil-CoA

135135

• Hambatan HMG-CoA redukstase : sintesis kolesterol di hati

• Reseptor LDL meningkat di berbagai sel LDL uptake dari plasma LDL plasma

• Tidak efektif untuk hiperkolesterolemia homozigot (tipe IIA), karena tidak punya reseptor LDL

• Punya efek anti oksidan dan stabilisasi plak aterom

• Indikasi:– Hiperkolesterolemia heterozigot– Hiperlipidemia tipe III, IV dan V– Infark miokard (tanpa memandang kadar lipid)

• Kinetik– Absorpsi oral bervariasi (40-70%)– (fluvastatin: absorpsi komplit)– Mengalami first pass metabolism– Ekskresi bersama empedu feses

136136

• Efek samping: relatif ringan dan jarang– Gangguan saluran cerna– Peningkatan transaminase serum– Mialgia sampai rabdomiolisis– Penurunan libido

• Interaksi– Risiko rabdomiolisis meningkat bila

digunakan bersama asam fibrat, niasin, siklosporin

• Kontraindikasi– Kehamilan– Gangguan fungsi liver berat

137137

• Dosis– Simvastatin: 5-40 mg/hari– Fluvastatin: 20-80 mg/hari– Lovastatin: 5-40 mg/hari– Pravastatin: 5-40 mg/hari– Atorvastatin: 10-80 mg/hari– Rosuvastatin: 10-40 mg/hari

138138

Lain-lain• PROBUKOL

– Meningkatkan ambilan LDL dari plasma– Efek anti oksidan mencegah aterosklerosis– HDL ikut turun rasio LDL/HDL meningkat

• D-TIROKSIN– Meningkatkan katabolisme kolesterol– Jumlah reseptor LDL meningkat – Efek samping = tiroksin (kardiovaskuler)– Obat ini jarang digunakan

• NEOMISIN SULFAT– Mekanisme kerja mirip resin

(Membentuk komplek tidak larut dengan asam empedu)

References

• Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdy (eds) Buku Farmakologi dan Terapi. 5th ed, Jakarta: Departemen Farmakologi FKUI, 2007 p 299-409.

• Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds), Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed, 2006, p 737-966.

• Bertram G. Katzung (ed). Basic and Clinical Pharmacology. 11th ed, Mc Graw Hill 2007, p 159-254

• Opie LH, Gersch BJ (eds). Drugs for the Heart. 6th ed. Elsevier Saunders 2005.