OBAT – OBAT ANTITIROID

PENDAHULUAN

• Obat antitiroid (AT) digunakan > ½ abad pedoman th/ hipertiroidisme, terutama Px + Grave’s disease.

• Thn 1990 mengindikasikan AT DOC Px muda + Grave’s disease.

• Pembahasan : data farmakologis + klinis, berhubungan dng penggunaan senyawa tsb

MEKANISME KERJA

• AT molekul thionamid = gugus sulfhydryl + thiourea (dlm struktur heterosiklik)

• Contoh: proplthiouracil, methimazole, carbimazole

• AT aktif terkonsentrasi di gld. tiroid antagonis perubahan konsentrasi H. tiroid

SINTESIS TIROKSIN & TRIIODOTIROKSINIn Panel F, the oxidized drug

forms an unstable drug disulfide that spontaneously

degrades to an inactive desulfurated molecule,

shown as methylimidazole. Antithyroid drugs also

impair the coupling reaction in vitro, but it is uncertain

whether this occurs in vivo.

MEKANISME KERJA cont…

EFEK

hambat iodinisasi tyrosine (pd thyroglobulin) yg diperantarai

thyroid peroxidase (penting dlm sintesis tiroksin & triiodotionin)

hambat sintesis H. tiroid

EFEK OBATANTITIROID• Inhibisi sintesis H. tiroid• Me↓ intrathyroidal

immune dysregulation, & ekspresi HLA kelas II

• Me↓ konversi dari H. tiroksin triiodotironin di jaringan perifer & dlm gld. Tiroid (Propylthiouracil)

• [] serum Ab reseptor tyrotropin, intracellular adhesion molecule I, soluble receptor IL-2 & IL 6 me↓

Perubahan dlm sistem imun = perbaikan fungsi tiroid secara simultan yang dapat memiliki efek menguntungkan terhadap proses autoimun pada pasien dengan Grave’s disease

FARMAKOLOGI KLINIS

• Absorbsi : GIT cepat• Distribusi : kadar puncak serum dalam 1 atau

2 jam setelah obat dikonsumsi; durasi PTU 12-24j (terikat albumin), Meth >> (bebas di serum)

• Tdk perlu penyesuaian : anak kecil, orang tua, RF.

• Perlu penyesuaian : penyakit hepar

PENGGUNAAN KLINIS OBAT2 ANTITIROID

PEMILIHAN OBAT

• Obat yang tersedia :– Methimazole 1x/ hr @ 15 mg/ 30 mg– Propylthiouracil 300 mg/hr

• Methimazole lebih baik daripada PTU karena meningkatkan T3 T4 dalam serum secara cepat

• PTU lebih sering digunakan pada wanita hamil

PERTIMBANGAN KLINIS

• Dalam suatu percobaan acak, 85% pasien memiliki efek T3 dan T4 yang normal setelah 6 minggu pemberiasn 10 mg methimazole dibandingkan 92% pasien dengan 40 mg/hr

• Jika pasien sudah mulai pengobatan dengan obat-obatan anti tyroid direkomendasikan dilakukan tes follow up fx tyroid tiap 4-6 minggu, minimal sampai fx tyroid stabil atau pasien jadi eutyroid

• Hipotirioidisme iatrogenik dapat timbul pada pasien dengan hipertyroidisme ringan bila methimazole yang digunakan agresif

• Sebaliknya, dosis yang inadekuat akan berlanjut pada hipertyroidisme mutlak

REMISI

• Studi menunjukan pasien dengan hipertiroidisme parah cenderung lebih sedikit mengalami remisi daripada pasien denga n hipertiroidisme ringan

• Pasien dengan kadar antibodi reseptor antithyrotropin yang tinggi mungkin memiliki kecenderungan yang lebih rendah untuk terjadinya remisi

• Karakteristik klinis lain yang dapat dianggap sebagai indikator, antara lain usia, jenis kelamin dan sejarah merokok, ada atau tidaknya ofthalmopati dan durasi timbulnya gejala sebelum diagnosis ditegakkan

• Jika obat-obat antitiroid memiliki efek imunosupresif, dosis yang lebih tinggi atau durasi pengobatan yang lama dapat meningkatkan kemungkinan remisi

• Berdasarkan durasi pengobatan suatu penelitian prospektif menunjukan peningkatan yang signifikan dalam tingkat kekaambuhan setelah follow up 2 tahun pada pasien yang diobati selama 18 bulan dibandingkan mereka yang dirawat selama 6 bulan

• Dengan adanya hasil tersebut, pengobatan dengan anti tiriod selama 12-18 bulan direkomendasikan dalam review evidence based sistematis

PENGHENTIAN TERAPI OBAT• Dihentikan / dosis diturunkan setelah 12–

18 bln th/• Kecuali anak2 & remaja bertahun2• Rekuren ↑ pd Px dng kadar serum

thyrotropin↓ tjd dlm 3–6 bln pertama setelah pengobatan dihentikan menurun setelah 1-2 thn

• 75% ♀ dlm fase remisi yg hamil menderita remisi (Grave’s disease) saat postpartum / timbul tiroiditis postpartum

EFEK SAMPING MINOR

• Reaksi kutaneus (urtikaria/ruam makular)• Atralgia• GIT discomfort• Artralgia (G/ severe transient migratory

polyarthritis)• Agranulositosis (prop > meth) < 500 sel/mm3

(demam & sakit tenggorokan)• Sepsis (demam+menggigil+kelelahan)

EFEK SAMPING MAYOR

• Hepatotoksisitas (prop enz. Aminotransferase ↑ + nekrosis masif pd biopsi)

• Vaskulitis• SLE• Inflamasi autoimun

PENGGUNAAN OBAT AT SELAMA MASA KEHAMILAN & MENYUSUI

• Tirotoksikosis stp 1000-2000 kehamilan AT hrs dimulai saat D/ ditegakkan risiko u/ ibu + janin

• PTU (Am Ut) min lewat plasenta barier, drpd methimazole

• PTU uji klinis : dpt lewat, tidak berbeda dlm fungsi tiroid saat lahir

• ES Methimazole : aplasia cutis (kongenital) lesi tunggal/bbrp 0,5-3 cm pd titik/area oksipital kepala tjd spontan (1:2000 kelahiran); teratogenik sind (embryopathy methimazole) pd choanal atresia (bayi + PTU) / atresia oesophageal (2:241 ♀)

Cont…

• FDA : PTU & methimazole diklasifikasi sbg kelas D (risiko kuat ke janin) k/ potensi utk hipotiroidisme pd janin.

• Setelah tirotoksikosis terkontrol AT di↓ cegah hipotiroidisme janin dpt diabaikan bila serum tiroksin bebas pd ibu hamil me↑/di atas batas atas N

• Laktasi : ke2 AT aman + dlm ASI tp konsentrasi ↓• Bayi + ASI : fungsi tiroid N & intelektual N

TIROID STORM

• th/ AT = PTU tdk > ampuh daripada methimazole thd konversi tiroksin u/ triiodothyronine dosis ↑ (60-120mg Methimazole / 600-1200 μg PTU/hr) jika perlu secara suppositoria; Methimazole secara iv