Obat Antituberkulosis Wening Sari, dr., M.Kes*

Pendahuluan (1) 1882 Mycobacterium tuberculosis1944 Obat antituberkulosis (OAT)1993 WHO: TB: Global emergency8-12 juta kasus baru/tahun 2-3 juta pasien TB meninggal/tahunIndonesia negara ke-3 jumlah pasien TB terbanyak di dunia setelah Cina & IndiaSKRT :TB penyebab kematian no 1 utk penyakit karena infeksi75% pasien TB usia 15-45 tahun

*

Pendahuluan (2)Mycobacterium tuberculosis tumbuh lambat & mudah resistensi bila terpajan 1 jenis obatLini IIsoniazid (INH), rifampisin (R), pirazinamid (Z), etambutol (E), streptomisin (S)Lini IIGol. Fluorokuinolon, sikloserin, etionamid, amikasin, kanamisin, kapreomisin, paraaminosalisilat

*

Isoniazid (I.N.H)In vitro tuberkulostatik & tuberkulosid, efek bakterisid kuman tumbuh aktifPembelahan kuman masih terjadi 2-3 x sebelum dihambat sama sekaliMekanisme kerja: hambat asam sintesis as mikolat yg merupakan bagian penting dinding sel mikobakteriumHanya kuman yang peka yang menyerap obat ambilan aktif

*

Farmakokinetika INH (1)

Absorbsi: oral & parenteral mudah, kadar max 1-2 jam setelah P.OMetab: asetilasi di hepar kecepatannya ditentukan oleh genetikAsetilator cepat eskimo, jepang T 70 menit, kadar obat 30-50% asetilator lambatAsetilator lambat: skandinavia, yahudi, kaukasia, afrika utaraT 2-5 jam, masa paruh memanjang pd insuff hatiKecepatan asetilasi tdk mempengaruhi aktivitas / toksisitas INH bila diberikan setiap hari kec asetilator cepat bila mendapat obat seminggu sx penyembuhan kurang baik

*

Farmakokinetika INH (2)Mudah berdifusi dalam selKadar cukup: cairan pleura, cairan asites, kadar CSS saat meningitis = kadar plasmaPemberian berulang obat tertinggal lama di jaringan terinfeksi dalam kadar yg lebih dari cukup sbg bakteriostatik75-95% dieksresi melalui urin dalam 24 jam, terutama dlm bentuk asetil isoniazid

*

Efek Samping INH (1)Reaksi hipersensitivitasDemam, morbiliform, makulopapular, urtikariaReaksi hematologik: agranulositopenia, anemiaNeuritis periferByk terjadi pd dosis 5mg/kgbb/hrNeuropatologis: vesikel sinap hilang, mitokondria bengkak & pecahnya akson terminal spt defisiensi piridoksinINH ekskresi piridoksin meningkat Terapi ajuvan: piridoksin 10mg/hariDapat mencetus kejang pd pasien riwayat kejangNeurotoksik lain: vertigo, ataksia, parestesia, stupor, eforia, daya ingat berkurang sementara

*

Efek Samping INH (1)Metabolit INH asetilhidrazin dpt sebabkan kerusakan hati, terutama pd pasien gangguan fungsi hatiJarang pd pasien < 35 tahunPeningkatan enzim SGOT-SGPT s/d 4 x nilai normal asimptomatik, obat tidak perlu dihentikan Pasien risiko tinggi (peminum alkohol, insuff hati) cek SGOT-SGPt sebulan sx bila meningkat >5x nilai normal, INH distopTerjadi 4-8 minggu pengobatan dimulai

*

Rifampisin In vitro menghambat M.tuberculosisMeningkatkan aktivitas streptomisin & INH thdp M.tuberculosis Mek.kerja: aktif terhadap sel yg sdg tumbuh hambat DNA-dependent RNA polymerase mikobakteria menekan mula terbentuknya rantai dlm sintesis RNADerivat rifampisin: rifabutin & rifapentin

*

Farmakokinetika Rifampisin (1)Kadar max 2-4 jam setelah P.OAbsorbsi dihambat oleh makanan & asam paraamino salisilat (selang waktu 8-12jam)Metabolisme: termasuk drug inducer eliminasi meningkat pd pemberian berulangT eliminasi 1,5 -5 jamMemanjang pd kelainan fungsi hatiMemendek pd pemberian berulang 40% dlm 14 hariMemendek pd asetilator cepat bila diberikan bersama INH

*

Farmakokinetika Rifampisin (2)Obat berdifusi baik ke berbagai jaringan termasuk ke cairan otak Luas distribusi warna oranye / merah pd urin, tinja, sputum, air mata, saliva, keringat Pasien harus diberitahuEkskresi melalui urin 30% setengahnya merupakan rifampisin utuh pasien gangguan ginjal tdk perlu penyesuian dosis

*

Efek Samping RifampisinJarang ES yg tidak diinginkanSering: ruam kulit, demam, mual & muntahHepatitis jarang terjd pd pasien dg fungsi hepar normal Lansia, gangguan fs hepar, alkoholisme insiden ikterus bertambahKeluhan SSP: lelah, mengantuk, sakit kepala, ataxia, bingung, melemahnya ototHindari pd kehamilan dpt melewati sawar plasenta

*

Interaksi obatKrn mrpkan drug inducer meningkatkan metabolisme obat lain: hipoglikemik oral, kirtikosteroid, kontrasepsi oral efektifitasnya berkurang bila diberikan bersama rifampisinMengganggu metabolisme vitamin DEkskresi rifampisin dihambat oleh disulfiram & probenesidObat yg sangat efektif utk pengobatan TB bersama INH

*

Etambutol (1)Mek kerja: hambat sintesis metabolit sel Metabolisme terhambat sel matiAbsorbsi: 70-80% stlh P.O, kadar max 2-4 jam, T eliminasi 3-4 jamKadar pd eritrosit 1-2x > kadar plasma depot etambutol release sedikit demi sedikitDlm 24 jam 50% diekskresikan dlm bentuk asal melalui urinTidak dpt menembus sawar darah otak, namun pd meningitis TB dpt ditemukan etambutol pd kadar terapi di CSS

*

Etambutol (2)Jarang menimbulkan ES pd dosis 15mg/kgBB/hr

Etambutol (3)Pasien dg keluhan mata sebelumnya periksa cermat sebelum mdpt etambutolEtambutol menyebabkan peningkatan asam urat pd 50% pasien Penurunan ekskresi asam uratManfaat pd terapi TB: mencegah resistensi thdp OAT yg lainPd pasien gangguan fs ginjal dosis perlu disesuaikan krn etambutol terakumulasi dlm tubuh

*

Pirazinamid Enz pirazinamidase as pirazinoat aktif sbg tuberkulostatikIn vitro: menghambat pertumbuhan kuman M.tb dlm monosit bakterisid kuat utk mikobakteria dlm makrofagMudah diabsobsri & distribusi luas, ekskresi via filtrasi glomerulus, T eliminasi 10-16jam, metabolit utama as hidropirazinoatES: serius: bila diberikan 3g/hari 15% pasien: kelainan hati peningkatan SGOT-SGPTPemantauan fs hati secara berkalaES: hambat ekskresi as urat pirai, atralgia, anoreksia, mual & muntah, disuria, malaise & demam

*

Streptomisin (1)Bukan obat ideal sebagai obat tunggal pd terapi TBSifat bekteriostatik & bakteriosid thdp kuman TBResistensi meningkat ~ lama pemakaian, setelah 4 bulan 80% kuman mjd tdk sensitif lgHampir semua streptomisin berada dlm plasma stlh penyuntikan, hanya sedikit masuk dlm eritrositDiekskresi mll filtrasi glomerulus, 12 jam sejumlah besar obat diekskresiT 2-3 jam, memanjang pd gangguan fs ginjal

*

Streptomisin (2)ES: sakit kepala, malaise, parestesi di wajah sekitar mulut, kesemutan di tanganReaksi hipersensitivitas pd minggu2 pertamNeurotoksin pd saraf kranial VIII ototoksik dosis besar & lama, bbrp pasien pd dosis total 10-12 gram sdh mengalami gangguan tsbPemeriksaan audimetrik basal scr berkalaOtotoksik & nefrotoksik sering pd pasien >65 th ES lain: rx anafilaktif, agranulositosis, anemia aplastik, demam obatTdk dianjurkan diberikan pd ibu hamil trimester IDosis total tidak boleh lebih dr 20g dlm 5 bln terakhir kehamilan utk mencegah ketulian pd janin

*

Asam Paraaminosalisilat (PAS)Bakteriostatik hanya pd M.tb, mek kerja mirip sulfonamidResistensi in vitro lebih sukar dibanding streptomisin, pd pasien dpt tjd resistensu lebih lambat dibandingkan streptomisinPAS mudah diserap di sal cerna, T 1 jam, distribusi luas kec CSS, 80% diekskrisi mll ginjalES; gangg GIT tukak peptik tdk dianjurkanRx hipersensitifitas: demam, kelainan kulit, sakit sendihematologik: lekopenia, agranulositopenia, esosinofilia, limfositosis, trombositopenia pernah dilaporkan

*

SikloserinMenghambat sintesis dinding sel M.tbP.O absorbsi baik,kadar puncak 4-8 jam stlh pemberian, distribusi & difusi baik, mampu lewati sawar drh otak, terkonsentrasi di urin, ekskresi mll urin stlh 12 jamES SSP:nyeri kepala, somnolen, tremor, vertigo, disartria, gangguan tingkah laku, paresis, konvulsi, serangan psikosis akutDosis 2 g/hr konvulsi 5-10% pasien risiko menurun bila dosis diturunkanKI; pasien epilepsi, berbahaya; pasien depresi, ansietas

*

Etionamid Efektif thdp basil intra & ekstra selMudah diabsorbsi, kadar max 3 jam, kdr terapi bertahan 12 jam, distribusi cepat, luas, merata, ekskresi cepat.ES; anoreksia, mual, muntah, hipotensi postural, depresi mental,mengantuk, astenia. Jarang: kejang & neuropati periferES SSP: gangguan saraf olfaktorius, penglihatan kabur, diplopia, vertigo, parestesi, sakit kepala, rasa lelah, tremorHepatitis : 5% reversibel

*

Kanamisin & AmikasinGol aminoglikosida, hambat sintesis protein, efeknya pd M.tb hanya supresifKanamisin utk terapi lini II ditinggalkan stlh ada amikasin & kapreomisin yg relatif < toksikAmikasin masih peka utk M.tb yg multidrug resisten tdk diabsobsi pd sal cerna injeksi IMES amikasin: nefrotoksik, ototoksik

*

Kapreomisin Efektifitas ~ streptomisin, kurang toksik & efek bakteriostatik >> kanamisinES: nefrotoksik, ototoksik bila terdpt tanda2 obat stopES lain: hipokalemia, gangg fs hati, eosinofilia, leukositosis, leukopenia, trombositopeniaHanya digunakan dgn kombinasi OAT lain

*

Rifabutin Derivat rifampisin, bs terjadi resistensi silangPotensinya sbg drug inducer lebih lemah dibandingkan rifampisin pasien HIV ko-TB yg mdpt protease inhibitor / NNRTI spt evafirensEfektif utk pencegahan disseminated atypical mycobacterium pd pasien AIDSDosis terapi 300mg/hari 150mg/hr bila bersama protease inhibotor, 450mg bila bersama evafirens

*

Pengobatan TBKetegori I 2RHZE/4R3H3TB paru BTA (+) kasus baruTB paru BTA (-), foto thorax (+), kasus baruTB ekstra paru ringan & beratKategori II 2RHZES/1RHZE/5R3H3E3Pasien kambuhPasien defaultPasien gagal pengobatanKategori IV TB MDR

*

Dosis OAT*

Obat Dosis harianDosis 3x semingguINH5 (4-6) mg/KgBB10 (8-12) mg/KgBBRifampisin10 (8-12) mg/KgBB10 (8-12) mg/KgBBPirazinamid25 (20-30)mg/KgBB35 (30-40) mg/KgBBEtambutol15 (15-20)mg/KgBB30 (20-35) mg/KgBBStreptomisin15 (12-18)mg/KgBB15 (12-18)mg/KgBB

Sediaan OATSediaan lepas / paket kombifakINH: tablet 50, 100, 300 & 400mg, sirup 10mg/mlRifampisin: kapsul 150, 300mg, tablet: 450 & 600mg, suspensi 100mg/5mlEtambutol: tablet 250 & 500mgPirazinamid :tablet 250 & 500mgKombinasi dosis tetap (KDT) / fixed-dose combination (FDC)Dosis obat ~ BB efektivitas terjamin, ES

Kombinasi Dosis Tetap (KDT)*

Obat Bentuk Dosis / hariDosis 3x/mgguINH + Rifampisintablet75mg+150mg150mg+150mg150mg+150mgINH + EtambutolTablet 150mg+400mg-INH + Rifampisin + PirazinamidTablet 75mg+150mg + 400mg150mg+150mg + 500mg

INH + Rifampisin + Pirazinamid + EtambutolTablet75mg+150mg + 400mg + 275mg

Dosis KDT kategori I*

Berat BadanTahap awal tiap hr slm 56 hr: RHZE (150/75/400/275)Tahap lanjutan 3 x/mggu slm 16 mggu:RH(150/150)30 37 Kg 2 tablet 4KDT 2 tablet 4KDT238 54 Kg3 tablet 4KDT3 tablet 2KDT55 70 Kg4 tablet 4KDT4 tablet 2KDT 71 Kg5 tablet 4KDT5 tablet 2KDT

Dosis KDT kategori II*

Berat BadanTahap awal tiap hr slm 56 hr: RHZE (150/75/400/275) + STahap lanjutan 3 x/mggu slm 16 mggu: RH(150/150)Waktu 56 hari28 hari20 minggu3037Kg 2 tablet 4KDT + 500mg strepto inj. 2 tablet 4KDT 2 tablet 2KDT+ 2 tab Etambutol3854Kg3 tablet 4KDT+ 750mg strepto inj.3 tablet 4KDT3 tablet 2KDT + 3 tab Etambutol5570Kg4 tablet 4KDT+ 1000mg strepto inj.4 tablet 4KDT4 tablet 2KDT + 4 tab Etambutol 71Kg5 tablet 4KDT+ 1000mg strepto inj.5 tablet 4KDT5 tablet 2KDT + 5 tab Etambutol

Contoh Paduan terapi 2HRZE/4HRFase awal : 2HRZE 2 bulan setiap hari diberikan isoniazid, rimfampisin, pirazinamid dan etambutol (sesuai dosis panduan)Fase lanjutan : 4HR dilanjutkan selama 4 bulan setiap hari diberikan terapi isoniazid & rifampisin2(HRZ)E/4(HR)Fase awal : 2(HRZ)E 2 bulan setiap hari kombinasi tetap isoniazid, rimfampisin dan pirazinamid, ditambah etambutol Fase lanjutan : 4(HR) dilanjutkan selama 4 bulan setiap hari kombinasi tetap terapi isoniazid & rifampisin2HRZE/4H3R3Fase awal : 2HRZE Fase lanjutan : 4H3R3 dilanjutkan selama 4 bulan seminggu 3 kali diberikan terapi isoniazid & rifampisin

*

Pemantauan Pengobatan (1)Kategori ISetelah 2 bulan fase awal cek BTABTA (-) fase lanjutanBTA (+) sisipan RHZE 1 bulan BTA (-) fase lanjutan 1 bulan sebelum akhir pengobatan cek BTABTA (-) lanjutkan sampai selesai pengobatnBTA (+) uji biakan & kepekaanAkhir pengobatan cek BTABTA (-) pengobatan lengkap pasien sembuhBTA (+) kategori II

*

Pemantauan Pengobatan (2)Kategori IISetelah 3 bulan fase awal cek BTABTA (-) fase lanjutanBTA (+) uji biakan & kepekaan, sisipan RHZES 1 bulan BTA (-) fase lanjutan 1 bulan sebelum akhir pengobatan cek BTABTA (-) lanjutkan sampai selesai pengobatnBTA (+) uji biakan & kepekaan rujuk Akhir pengobatan cek BTABTA (-) pengobatan lengkap pasien sembuhBTA (+) gagal, kasus kronik rujuk

*

Pengobatan TB Kasus Khusus (1)Kehamilan terapi TB lanjut, OAT aman, kec aminoglisida (streptomisin,kanamisin)Menyusui: terapi TB lanjut, ASI lanjut, ibu tak perlu dipisah dg bayinya, OAT aman, bayi diprofilaksisPerempuan pengguna kontrasepsi hormonal : rifampisin mengurangi efektivitas kontrasepsi hormonal ganti kontrasepsi non hormonal Ko-infeksi HIV kuliah antiretroviral

*

Pengobatan TB Kasus Khusus (2)Hepatitis akut : OAT tunda sd penyembuhan. Bila sangat perlu: E & S max 3 bln sd hepatitis sembuh lanjut RH 6 blnKelainan hati kronik: cek dl SGOT-SGPT, bila kadar > 3x OAT tdk diberikan.

DOTSDirectly observe treatment, short course observasi langsung Pengawas Menelan Obat (PMO) memastikan pasien TB menelan obat TB yg diberikan menjamin pasien menelan obat yg benar, dosis yang benar dgn interval waktu yg benarStrategi DOTS:Komitmen politisPemeriksaan dahak mikroskopis yg terjamin mutunyaPengobatan jangka pendek yg standar bg semua kasus TB dgn tatalaksana kasus yg tepat, termasuk pengawasan langsung pengobatanJaminan kesediaan OTA yg bermutuSistem pencatatan & pelaporan yg mampu memberikan penilaian terhadap hasil pengobatan pasien & kinerja program scr keseluruhan.

*

Resistensi OAT(1)TB Multiple Drug Resistance (TB MDR)M.tb sdh kebal thdp OAT lini I sekurang-kurangnya INH & RimfapisinPengobatan OAT lini II: 18-24 bulan, biaya tinggi, kesembuhan rendah, harus di UPK spesialistik, diagnosis & pemantauan: uji biakanTB Extensive Drug Resistance (TB XDR)Kekebalan thdp salah satu fluorokuinolon & paling kurang 1 dr OAT suntikan lini kedua sebagai tambahan dari TB MDR

*

Resistensi OAT(2)Penyebab resistensi semua pihakTenaga kesehatan (dokter)Diagnosis tidak tepatPengobatan tdk menggunakan paduan & dosis yg tepat, jangka waktu tdk adekuatTidak memberikan penjelasan yg baikPasienTidak patuh anjuran dokter / tenaga kesehatanTidak teratur menelan OAT sesuai paduanMenghentikan pengobatan sepihakInstansi kesehatanProgram DOTS tdk dilaksanakan dgn adekuat & konsekuen

*

Terima kasih*