Obat Antineoplastik

Strategi Pengobatan Kanker Bedah dan radioterapi adalah terapi lokal tumor padat; bila sel tumor sudah menyebar ke jaringan sekitar, terlebih dahulu lakukan kemoterapi atau/dan radiasi.Kemoterapi diindikasikan utk tiga kondisi: 1) induksi primer untuk kanker lanjut; 2) neoadjuvant, pelengkap terapi lokal utk tumor lokal, diberikan serentak atau begantian; 3)adjuvant, utk cegah kekambuhan, setelah terapi lokal.

Kinetika Siklus Sel Kanker dan Efek Obat Antikanker Pd hewan coba sel kanker tumbuh exponensial; efek obat antikanker ikuti log cell-kill hypothesis, artinya bila daya-bunuh suatu obat 3 log, maka jumlah sel kanker turun dari 1010 menjadi 107 atau dari 105 menjadi 102.Kinetik sel kanker manusia ikuti model Compertzian, bukan eksponensial, dimana dengan berjalannya waktu, pertumbuhan sel tumor diperlambat secara eksponensial, karena keterbatasan suplai darah dan ruang tumbuh.

Kinetika Siklus Sel Kanker dan Efek Obat Antikanker Puncak pertumbuhan terlihat sewaktu besar tumor 37% dari maksimal, sesudah itu melambat, hanya sebagian yang aktif bermitosis. Ketika sudah besar, pertumbuhan melambat,fraksi sel tumor yang dibunuh oleh obat juga menurun. Model pertumbuhan Compertzian mengindikasikan bahwa respons thd kemoterapi terutama ditentukan tahap kurva pertumbuhan sel tumor. Berdasarkan kinetik siklus sel, obat antikanker terbagi atas cell-cycle specific (CCS) dan cell-cycle-nobspecific (CCNS). Pembagian ini adalah gayut (relevant) dengan mekanisme kerja, indikasi, dan penjadwalan penggunaan.

CCS AgentsAntimetabolites ( S-phase): capecitabine, clandribine, clofarabine, cytarabine, fludarabine, 5-FU, gemcitabine, 6-mercaptopurine, methotrexate, 6-thioguanine.Epipodophylotoxine (topoisomerase II inhibitor/M-phase): etoposide.Taxane (M-phase): docetaxel, paclitaxel).Vinca alkaloids (M-phase): vinblastine, vincristine, vinorelbine.Antimicrotubule Inhibitor (M-phase): Ixabepilone.Antitumor AB (G2-M): bleomycin

CCNS AgentsAlkylating agents: altretamine, bendamustine, busulfan, carmustine, chlorambucil, cyclophosphamide, dacarbazine, lomustine, mechlorethamine, melphalane, temolozomide, thiotepa.Anthracycline: daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxanthrone.Antitumor ABs: dactinomycin, mitomycin.Camptothecins (topoisomerase inhibitors): irinotecan, topotecan.Platinum analogs: carboplatin, cisplatin, oxaliplatin.

Klasifikasi AntineoplastikAlkylating agents: cyclophosphamide, ifosfamide, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, dacarbazine.Antimetabolites: methotrexate, pemetrexed (FA analog); 5 FU, capecitabine (analog pyrimidine), gemcitabine, cytarabine (analog cytidine); mercaptopurine (analog purine).Natural products: vinblastine, vincristine, vinorelbine; etoposide, teniposide; irinotecan; actinomycin D, daunorubicin, doxorubicin; epirubicin, bleomycin, mitomycin C; paclitaxel, docetaxel.Hormones & antagonists: prednisone; medroxyprogesterone acetate, megesterol acetate; diethylstilbesterol, ethinyl estradiol; tamoxifene, roloxifene; anastrozole, letrozole, exemestane; flutamide; leuprolide.

Monoclonal Antibodies: rituximab, alemtuzumab, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab.Tyrosine kinase inhibitors: imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib.Lain-lain: hydroxyurea, lenalidomide, thalidomide, bortezomib.

Prinsip Dasar Kemoterapi KankerSatu obat mudah timbulkan resistensi.Berikan kombinasi dua atau lebih dalam dosis bunuh sebanyak mungkin sel kanker, tetapi hindari efek toksik berat/fatal.Pemberian obat berdasarkan interval beberapa minggu, utk pulih dari efek toksik.Terapi harus capai sanctuary site.

Prinsip Kombinasi ObatObat yang berbeda tempat kerja.Obat dengan mekanisme kerja yang berbedaObat yang efek toksiknya tak samaObat yang turunkan resistensiObat yang distribusinya berbeda.Obat yang bekerja pada metabolic pathway yang sama.

Terminologi KemoterapiInduksiKonsolidasiIntensifikasiMaintenanceAdjuvantNeo-adjuvantPalliative

4 Tingkat Objektif KemoterapiTumor regressionTumor remissionImproved quality of lifeNormal life expectancy

ResistensiSebab kegagalan kemoterapi.Primer atau sekunder.Mitosis berlebihan mudah timbulkan mutasi spontan. Kanker terdiri dari populasi sel yang heterogen.Kombinasi kemoterapi perlambat resistensi sekunder.Cell burden yg tinggi (std lanjut), sel makin heterogen, resitensi mudah terjadi.Antar natural products dapat timbul resistensi kolateral.Prioritaskan penggunaan kemoterapi yang paling tinggi responnya.

CyclophosphamideAlkylating agent yg paling luas digunakan.Khasiat sitotoksik: hambat sintesis DNA dan mitosisphase-nonspecific.Sbg obat tunggal mudah resistenselalu dalam kombinasi.Kombinasi dgn doxorubicin dan 5 FU sbg adjuvant therapy pascabedah Ca mammae.Indikasi lain: ALL, CLL, limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, MM, neuroblastoma, ovarium, paru, Wilms tumor, cervix, testis, soft-tissue sarcoma. Eefek toksik: depressi sumsum tulang, mucositis, nausea dan muntah.

IfosfamideAnalog cyclophosphamide.Perlu hydrasi dan mesna utk cegah hematuria.Luas digunakan pada anak utk pengobatan Wilms tumor.Efek neurotoksik dikurangi dgn methylene blue.

CisplatinAlkylating agent paling kuat dari sesama senyawa platinum, phase-nonspecific.Obat dasar utk kanker: testes, ovarium, leher-kepala, kandung kemih, esofagus, paru, colon.rectum, dan anak.Kombinasi dgn bleomycin, etoposide, ifosfamide, atau viblastine sembuhkan 90% kanker testes.Kombinasi dgn paclitaxel hasilkan complete response sebagian besar ca ovarii.Radiosensitizer Ca lanjut: paru, esofagus, leher-kepala.Hydrasi cegah efek toksik ginjal.Efek toksik lain: tinnitus, nausea dan muntah, depresi ss tl ringan-sedang.

CarboplatinLebih ringan efek sampingnya dari cisplatin, tetapi lebih sering timbulkan trombositopenia.Sama efektifnya dgn cisplatin pd kanker: ovarium, NSCLC, SCLC; tetapi kurang efektif pd kanker: germ cell, kepala-leher, dan esofagus.Merupakan alternatif bila kurang toleran dgn efek sampin cisplatin.Izin FDA: kombinasi dgn paclitaxel atau cyclophosphamide pada kanker ovarium lanjut dan kanker paru lanjut.Dosis ganguan ginjal: AUC X (GFR + 25) mg.

OxaliplatinSpektrum anti tumornya luas dan berbeda dari cisplatin, yang mencakup kanker lambung dan kanker colon.Dikombinasikan dgn 5 FU utk kanker colon lanjut.Efek toksik: neuropati perifer, nausea dan muntah.

DacarbazineMethylating agent, phase-nonspecific.Diindikasikan bersama obat lain utk malignant melanoma, limfoma Hodgkin, soft-tissue carcinoma, glioma, melanoma.Efek toksik: nausea dan muntah >90% penderita, depresi ss tl ringan-sedang, flu-like syndrome, alopecia, dan hepar.

Methotrexate dan PermetrexedAntimetabolit/S-phase-specfic antagonis/analog asam folat.Tonggak keberhasilan antineoplastik pertama kali timbulkan remisi leukemia dan sembuhkan tumor solid choriocarcinoma. Terapi kombinasi utk LLA, sistemik dan intratekal.Terapi dosis tinggi dgn folinic acid rescue utk limfoma SSP, osteogenic sarcoma, dan leukemia.Indikasi lain: ca payudara, kepala-leher, paru, kd kemih.Permetrexed, turunan MTX, utk: mesothelioma, ca paru.Efek toksik: depresi ss tl, mucositis,

5 Fluorouracil (5FU) dan GemcitabineAntimetabolit/S-phase-specific analog/antagonis pyrimidine hambat fungsi DNA dan RNA.Partial response pd 10-20% ca: colon, saluran cerna atas, payudara.Respon naik dgn kombinasi: cyclophosphamide dan MTX sbg adjuvant therapy pd ca payudara; oxaliplatin atau irinotecan sbg terapi standar pd ca colon; cisplatin pd ca leher-kepala.Sbg radiosensitizer pd ca: esofagus, lambung, pankreas, cervix, kepala-leher, dan anus.Efek toksik: mucositis, depressi ss tl, rambut rontok, hand-foot syndrome. Rescue dgn leucovorine. Gemcitabine: analog 5FU, peroral, utk ca payudara metastatik yg tak responsif thd taxanes dan anthracyline dan ca colon. Lebih sering timbulkan hand-foot syndrome.

Cytarabine (Cytosine Arabinoside; Ara-C) dan GemcitabineAntimetabolit/S-phase-specific analog/antagonis cytidine.Terapi dasar AML utk induksi remisi dan maintenance therapy. Terapi intratekal utk leukemia meningeal. Diindikasikan pula pd blast phase ALL, CML.Efek toksik: depresi ss tl berat, mucositis.Gemcitabine utk ca: pankreas metastatik, NSCLC, ovarium, kd kemih, leher-kepala; radiosensitizer kuat, sebaiknya tak dikombinasikan dgn radiotherapy.

Vincristine, Vinblastine, VinorelbineAsal dari alkaloid vinca, antimitotik/M phase--specific.Dgn kortikosteroid merupakan obat terpilih utk induksi remisi LLA anak.Obat standar pd protokol pengobatan limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin, Wilms tumor, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma.Efek toksik: neurotoksik, rambut rontok, depresi ss tl sangat ringan.

Vincristine, Vinblastine, VilnorebineBersama bleomycin dan cisplatin utk terapi kuratif tumor testis metastatik; tetapi sekarang sudah digantikan oleh etoposide atau ifosfamide.Bersama dacarbazine, doxorubicine, dan bleomycin sbg obat standar limfoma Hodgkin.Salah satu obat utk sarcoma Kaposi, neuroblastoma, ca. payudara, dan choriocarcinoma.Efek toksik: depresi ss tl, mucositis, rambut rontok.VilnorebineL indikasi sama dgn vinblastine; bersama cisplatin utk NSCLC; granulocytopenia sbg efek toksik utama.

Etoposide dan TeniposideDari tt podophyllum peltatum, antimitotik /M phase -specific.Bersama bleomycin dan cisplatin utk tumor testis; bersama cisplatin dan ifosfamide utk SCLC; juga utk limfoma non-Hodgkin, acute nonlymphocytic leucemia, sarcoma Kaposi.Relatif kurang toksik, eskalasi dosis dapat dilakukan. Efek toksik: alopecia, leukopenia, trombocytopenia.Teniposide: bersama cytarabine utk ALL pd anak; indiksi lain: leukemia monositik pd anak, glioblastoma, neuroblastoma, metastasis otak SCLC; efek toksik: depressi ss tl, mucositis.

Doxorubicin dan Epirubicin;Daunorubicin dan IdarubicinAntibiotik anthracyclin,dari Str paucetius, antineoplastik terkemuka, phase-nonspecific, terutama utk tumor solid: thyroid, paru, kd kemih, lambung, saraf.Bersama cyclophosphamide, vincristine, efektif utk limfoma malignum, adjuvant terapi ca payudara dan SCLC. Indikasi lain utk berbagai sarcoma. Epirubicin: indikasi sama seperti doxorubicin, harga 4 kali lebih mahal.Efek toksik: depressi ss tl, mucositis, cardiomyopathy.Daunorubicin: bersama Ara-C utk AML dan ALL, idarubicin lebih disukai.

IrinotecanAnalog dari camptothecin, ektrak dari Camptotheca acuminata, s-phase-specific.Bersama 5 FU utk ca: colon, ovarium, sclc, paru.Efek toksik: diarrhea dgn/tanpa neutropenia, depresi ss tl, cholinergic syndrome krn hambat aktifitas acetcholinesterase, mucositis

Actinomycin DAntibiotik dari Streptomyces, phase-nonspecific.Utk rhabdomyosarcoma dan Wilms tumor pd anak bersama vincristine dan cyclophosphamide sbg adjuvant therapy; utk choriocarcinoma lanjut, bersama MTX; sarcoma Kaposi.Efek toksik: mucositis, pancytopenia, alopecia.

BleomycinDari Str verticillus, phase-nonspecific.Utk germ cell tumors testis atau ovarium; utk ca testis bersifat kuratif bersama cisplain dan vinblastine atau bersama cisplatin dan etoposide; utk limfoma non Hodgkin bersama dacarbazine, vinblastine, doxorubicin.Efek toksik: fibrosis paru, depresi ringan ss tl, hiperpigmentasi, hiperkeratosis, mucositis

MitomycinDari Streptococcus caesitosus, phase-nonspecific.Bersama 5FU, cisplatin atau doxorubicin utk ca cervix, lambung, payudara, kd kemih, anus, leher-kepala, dan paru. Penggunannya berkurang, diganti dgn obat yang lebih efektif dan aman.Efek toksik: ektravasasi timbulkan nekrosis; depresi ss tl sbg efek toksik utama, mucositis, fatal hemolytic uremic syndrome, fibrosis paru, gagal jantung.

HydroxyureaHambat nucleoside diphosphate reductase, S-phase-specific.Sbg myelosuppressive agent pada berbagai myeloproliferative syndromes, khususnya CML, policythemia vera, dan essential thrombocytosis.Efek toksik: leukopenia, anemia megaloblastik, thrombocytopenia

Paclitaxel dan DocetaxelDari kulit kayu pinus, hambat mitosis/M- phase-specific.Obat standar terapi ca.: ovarium, payudara, patu, esofagus, kd kemih, kepala-leher. Docetaxel bersama estramustine utk kanker prostat yang refrakter thd hormon.Efek toksik: paclitaxel timbulkan neutropenia, hipersensitifitas, , nyeri otot dan neuropati; docetaxel timbulkan acute and short-lived neutropenia, oedema.

TamoxifenAdalah selective estrogen-receptor modulator: antagonis estrogen pada payudara, agonis estrogen pada jaringan lain.Utk ca payudara metastatik yg ER positif, atau adjuvant therapy bersama obat lain atau sendiri. Sbg adjuvant therapy digunakan maksimal 5 tahun.Efek samping: hot flushes, atrofi vagina, rambut rontok, nausea dan muntah, tromboembolism. Penggunaan >2 thn pascamenopause tingkatkan insiden ca endometrium waspadai perdarahan pervaginam.

Anastrozole dan LetrozoleAdalah penghambat arotamase, enzim pengubah androstenedione dan testosterone menjadi estrogen, estrone, estradiol produksi estrogen turun drastis. Pd menopause enzim ini kerja di jaringan perifer; pd premenopause kerja di ovarium.Utk ca payudara std awal, dgn ER dan PR positif, lebih efektif dari tamoxifen utk cegah kekambuhan.Utk ca payudara std lanjut, PR dan ER positif, dgn time to disease progression yang lebih panjang.Namun harga kedua macam antiestrogen ini puluhan kali lebih mahal, karena masih berada dalam masa paten.

Trastuzumab (Herceptin)Humanized MAB thd HER2/neu (epidermal growth factor), overexpressed sampai 30% ca payudara, resisten thd sitotoksik dan terapi hormon.Timbulkan downregulation HER2/neu, hambat proliferasi dan tingkatkan apoptosis sel kanker payudara.Bersama kemoterapi timbulkan respon sinergistik pda ca payudara yg HER2/neu positif.Dalam masa paten, harga mahal.

Protein Kinases dan KeganasanAktifitas protein kinase sangat berlebihan pd sel kanker. Kelompok enzim ini rupakan komponen terpenting dalam signal transduction pathway (jalur hantaran isyarat), yang atur pertumbuhan sel dan adaptasi thd lingkungan luar sel. Penyampaian isyarat ini pengaruhi transkripsi gen, sintesis DNA, dan aktifitas2 lainnya dalam sitoplasma.Genom manusia kandung 550 protein kinases dan 130 phosphoprotein phosphatases yang atur fosforilasi molekul2 penting pembawa isyarat.Protein kinases terbagi atas 3 kelompok, yaitu masing2 fosforilasikan residu tyrosine, serine dan threonine, dan ketiganya. Tyrosine kinases dibagi lagi menjadi protein reseptor di luar sel (receptor protein kinases) dan enzim yang ada di sitoplasma atau intisel (non receptor tyrosine kinases).Growth factors dan berbagai ligand mengikat dan aktifkan reseptor tyrosine kinases dalam kondisi fisiologik. Pd berbagai keganasan terlihat mutasi yg aktifkan tyrosine kinases yg terlibat dalam transformasi sel mejadi ganas.

Penghambat BCR-ABL Kinase: Imatinib,Dasatinib,Nilotinib.Translokasi 9:22, fusi Abelson proto-oncogene binase (ABL) dengan breakpoint cluster region (BCR), hasilkan protein kinase aktif yang rangsang keganasan.Imatinib, dasatinib, dan nilotinib spesifik hentikan proliferasi sel myeloid monositik yang ekspresikan protein BCR-ABL fusion. Indikasi lain: GI stromal tumors, hypereosinofilia, dermatofibrosarcoma, atas dasar hambat aktifitas platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)

Penghambat Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR): Gefitinib, Erlotinib, Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab, Lapatinib EGFR/Erb1/HER1, zat esensial utk pertumbuhan dan diferensiasi sel epitel. Aktifasi reseptor ekstraselular aktifkan bagian intraselular protein kinase, timbulkan otofosforilasi beberapa residu tyrosin intrasel, rangsang keganasan sel epitel.Dua gol. penghambat EGFR: 1) hambat fungsi enzimatik intrasel (erlotinib, gefitinib); 2) hambat reseptor ekstrasel (cetuximab, panitumumab), tekan aktifitas EGFR dan timbulkan efek sitotoksik.Erlotinib/Gefitinib: hambat pengikatan ATP, indikasi utk keganasan krn ekspresi EGR tyrosine kinase pada metastatic NSCLC.Cetuximab: ikat/hambat EGFR ektrasel, target sama spt erlotinib tapi indikasi dan SE beda. Indikasi: kanker leher-kepala, kolon metastatik.Trastuzumab: hambat overekspresi HER2/neu pada 30% kanker payudara, timbulkan heart failure. Lapatinib: juga utk kanker payudara dengan overekspresi HER2/neu.

Penghambat AngiogenesisSel kanker sekresikan faktor-faktor angiogenesis yg induksikan pembentukan pembuluh darah, guna jamin aliran nutrien ke sel tumor: VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), dan PDGF (platelet-derived growth factor).VEGF ikat VEGFR, aktifkan tyrosine kinase intrasel, timbulkan signal mitogenik dan anti-ptotik.Bevacizumab, penghambat faktor angigenesis, diindikasik pd Ca colon. SE: kerusakan pembuluh darah, trombosis, perdarahan.Sunitinib: GIST, renal-cell carcinoma. Sorafenib: hambat berbagai faktor angiogenik, utk Ca hepatoseluler, metastatic renal-cell carcinoma.

Trastuzumab/Cetuximab/Bevacizumab/DllAntibodi monoklonal (-mab) bunuh sel tumor dgn cara hambat fungsi reseptor di permukaan sel dan hadirkan sel imun dan komplemen pd kompleks antigen-antibodi. Efek sitotoksik dapat diperkuat dengan memperkayanya dengan toksin dan radionukleat.Umumnya bekerja spesifik pada reseptor saja, punya waktu paroh panjang, diberikan intermittent.Trastuzumab ikat domain luar HER2/neu sel kanker payudara. Ekspresi berlebihan dari reseptor ini terlihat pd lebih dari 1/3 sel kanker payudara, sebabkan tumor ini kurang responsif thd terapi hormon dan sitostati,kecuali anthracyclin. Trastuzumab diindikasikan utk Ca payudara, yg pada pemeriksaan PA ditemukan overekspresi HER2/neu. ES: gagal jantung.

Cetuximab: MAB thd domain ektrasel epidermal growth factor receptor (EGFR), diindikasikan utk head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), dan Ca colon metastatik. ES: reaksi alergi, cardiopulmonary arrst, radang interstitial paru.Bevacizumab: MAB thd vascular endothelial growth factor (VEGF)-A,hambat angiogenesis kanker ginjal, paru, colon dan rektum, payudara. ES: kerusakan pembuluh darah dan perdarahan, hipertensi, tromboemboli.