1. Obat Antiangina

1. Nitrat Organik Mekanisme Kerja

Nitrat organikmerupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar cGMP meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama inni bersifat non-endothelium-dependent.Mekanisme kedua nitrat organik adalah sifat endothelium-dependent, dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI2) dari endothelium yang bersifat vasodilator. Pada keeadaan dimana endothelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek inni hilang.Atas dasar kedua hal ini, nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregasi trombosit. Farmakokinetik

Nitrat organik diabsorpsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual dan oral. Metabolisme obat dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati yang mengubah nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau memiliki efek vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan bioavailabilitas nitrat organik oral sangat kecil (nirtogliserin dan isosorbid dinitrat <20%). Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar obat dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan preparat sublingual. Pada pemberian sublingual, kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai dalam 4 menit, waktu paruh 1-3 menit. Metabolit dinitrat nya yang mempunyai efek vasodilatasi 10x kurang kuat, mempunyai waktu paruh kira-kira 40 menit. Pemberian preparat inhalasi diabsoprsi lebih cepat dan seperti preparat sublingual menghindari efek metabolisme lintas pertama di hati. Farmakodinamik

Efek Kardiovaskular: nitrat organik menurunkan kebutuhan dan meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus vaskular. Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem vaskular. Pada dosis rendah nitrat menimbulkan venodilatasi sehingga terjadi pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam

splanknikus. Venous pooling ini meyebabkan berkurangnya alir balik darah ke dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan (preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen miokard akan menurun. Indikasi- Angina pektoris - Infark jantung- Gagal jantung kongestif KontraindikasiPasien yang mendapat sildenafil Dosis

Sediaan Dosis Interval Lama Kerja

1. nitrat kerja singkat  

a) amilnitrit inhalasi0.18-0.3 ml inhalasi 3-5 menit

b) preparat sublingual  

Nitrogliserin0.15-0.6 mg

sesuai keperluan

10-30 menit

isosorbid dinitrat 2.5-5 mgsesuai keperluan

10-60 menit

eritril tetranitrat 5-10 mgsesuai keperluan  

   2. nitrat kerja lama  a) preparat oral  

isosorbid dinitrat biasa 10-60 mg 4-6 jam 4-6 jamisosorbid dinitrat lepas

lambat 20-80 mg 12-24 jam  isosorbid mononitrat biasa 20 mg 12 jam 6-10 jamisosorbid mononitrat lepas

lambat 30-240 mg 24 jam  nitrogliserin lepas lambat 6.5-13 mg 6-8 jam 6-8 jameritritol tetranitrat 10 mg  pentaeritritol tetranitrat 10-20 mg 4-6 jam  

b) preparat salep  nitrogliserin 2% 4-8 jam 4-6 jam

c) preparat transdermal nitrogliserin  

lepas lambat (disc/path) 10-25 mg 24 jam 8-10 jamd) preparat lepas lambat, bukal 1-2 mg 4 jam 3-6 jam

nitrogliserin

e) intravena nitrogliserin5-10 mcg/menit    

Efek SampingUmumnya berhubungan dengan efek vasodilatasinya. Pada

awal terapi sering ditemukan sakit kepala, flushing karena dilatasi arteri serebral. Dapat pula terjadi hipotensi postural. Bila hipotensi berat terjadi bersama refleks takikardi, hal ini dapat memperburuk angina. Nirtat organik terutama pentaeritrol tetranitrat dapat menimbulkan rash.

2. Penghambat Adrenoreseptor Beta (β-Bloker) Mekanisme Kerja

β-bloker menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung dengan cara menurunkan frekuensi denyut jantung, tekanan darah dan kontraktilitas. Suplai oksigen meningkat karena penurunan frekuensi denyut jantung sehingga perfusi koroner mambaik saat diastol. Efek yang kurang menguntungkan β-bloker ialah peningkatan volume diastolik akhir yang meningkatkan kebutuhan oksigen.

Farmakokinetik, Farmakodinamik dan Dosis

Obat Kelarutan Eliminasi Kardioselektivitas Aktivitas Dosis

  dalam lemak (reseptor) Simpatomim

etik antiangina        Intrinsik  asebutolol rendah hati + +

200-600 mg 2x sehari

atenolol rendah ginjal + - 50-100 mgbisoprolol

10-2- mg 1x sehari

labetalol rendah hati - -100-600 mg/hari

metoprolol sedang hati + -

50-100 mg 3x sehari

nadolol rendah ginjal - - 40-80 mg/haripenbutolol tinggi hati - + 20mg/haripindolol sedang ginjal&h

ati - +5-20 mg 3x sehari

propanolol tinggi hati - -

60 mg 4x sehari

Indikasi- Pengobatan serangan angina tidak stabil- Infark jantung- Angina stabil kronik

Kontraindikasi- Hipotensi- Bradikardia simptomatik- Blok AV derajat 2-3- Gagal janntung kongestif- Eksaserbasi seranngan asma- Diabetes melitus dengan episode hipoglikemi

Efek Samping- Terhadap sistem saraf otonom: menurunkan konduksi dan

kontraksi jantung sehingga dapat terjadi bradikardia dan blok AV.

- β-bloker dapat memperburuk penyakir Raynaud.- β-bloker dapat mencetuskan bronkospasme peda pasien

dengan penyakit paru.- β-bloker dapat menurunkan kadar HDL dan meningkatkan

trigliserida.

3. Penghambat Kanal Ca++

Mekanisme Kerja dan FarmakodinamikPada otot jantung dan otot polos vaskular, Ca++ terutama

berperan dalam peristiwa kontraksi. Meningkatnya Ca++ dalam sitosol akan meningkatkan kontraksi. Pada otot rangka relatif tidak tidak memerlukan Ca++ ekstrasel karena sistem sarkoplasmik retikulum yang telah berkembang baik. Penghambat kanal Ca++

menghambat masuknya Ca++ ke dalam sel, sehingga terjadi relaksasi otot polos vaskular, menurunnya kontraksi otot jantung dan menurunnya kecepatan nodua SA serta konduksi AV. Semua penghambat kanal Ca++ menyebabkan relaksasi otot polos arterial, tetapi efek hambatan ini kurang terhadap pembuluh darah vena, sehingga kurang mempengaruhu beban preload. Penghambat kanal Ca++ meningkatkan suplai oksigen otot jantung dengan cara: dilatasi koroner dan penurunan tekanan darah dan denyut jantung yang mengakibatkan perfusi endokard membaik. Farmakokinetik

Walaupun absorpsi per oral hampir sempurna, tetapi bioavailabilitasnya berkurang karena metabolisme lintas pertama dalam hati. Efek obat tampak setelah 30-60 menit pemberian, kecuali pada derivat yang mempunyai waktu paruh panjang. Pemberian berulang meningkatkan bioavailabilitas obat karena enzim metabolisme di hati menjadi jenuh/ Indikasi

- Angina varian- Angina stabil kronik- Angina tidak stabil- Aritmia- Hipertensi- Kardiomiopati hipertrofik- Penyakit Raynaud- Spasme serebral

KontraindikasiAritmia karena konnduksi antegrad seperti sindrom Wolff-

Parkinson-White atau fibrilasi atrium. Dosis

Obat dosis (mg)

frekuensi/hari

nifedipin 10 mg 3-4xnifedipin (long acting) 30-60 1x

amlodipin2.5-10 1x

felodipin2.5-20 1x

isradipin2.5-10 2x

nicardipin20-30 mg 1x

nicardipin SR

60-120mg 2x

nisoldipinOkt-40 1x

verapamil

80-320 mg 2-3x

diltiazem90-180 3x

diltiazem SR120-540 1x

verapamil SR240-480 1-2x

Efek SampingEfek samping yang ditimbulkan salah satu nya adalah

vasodilatasi berlebihan. Gejala yang tampak berupa pusing, sakit kepala, hipotensi, reflex takikardia, flushing, mual, muntah, edema perifer, batuk, edema paru, dll. Verapamil lebih sering menimbulkan konstipasi dan hiperplasia gingiva. Kadang terjadi rash, somnolen dan kenaikan enzim hati..

2. Hipolipidemik

1.ASAM FIBRAT FARMAKODINAMIK

Bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor peroxisome proliferator – activated receptors (PPARs) yang mengatur transkripi gen. Akibat interaksi obat ini dengen PPAR isotipe α (PPARα) maka terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL dan penurunan ekspresi Apo C-III. Peninggian kadar LPL meningkatkan klirens lipoprotein yang kaya trigliserida. Penurunan produksi Apo C-III hati akan menurunkan VLDL. HDL meningkat secara moderat karena peningkatan ekspresi Apo A-I dan Apo A-II. Pada umumnya LDL hanya sedikit menurun. Pada pasien terutama dengan hipertrigliseridemia, kadar LDL seringkali meningkat bersamaan dengan menurunnya kadar trigliserida oleh gemfibrozil. Penurunan LDL diduga disebebkan karena meningkatnya jumlah reseptor LDL karena peningkatan produksi SREBP-1 (Sterol Regulatory Element Binding Proteins-1) hati diinduksi oleh PPARα.

FARMAKOKINETIKSemua derivat asam fibrat diabsorpsi lewat usus secara cepat

dan lengkap (>90%) terutama bila diberikan bersama makanan. Pemecahan ikatan ester terjadi sewaktu absorpsi dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1-4 jam. Lebih dari 95% obat terikat pada protein, terutama albumin. Waktu paruh fibrat bervariasi: gemfibrozil dapat menembus sawar plasenta. Hasil metabolisme asam fibrat diekskresi dalam urin (60%) dalam bentuk glukuronid dan 25% lewat tinja. INDIKASI

Merupakan obat pilihan utama pada pasien hiperlipoproteinemia tipe III dan hipertrigliseridemia berat (kadar trigliseridemia >1000 mg/dL). KONTRAINDIKASI

Pasien dengan gangguan hati dan ginjal, pada wanita hamil dan masa menyusui. DOSIS

Klofibrat tersedia sebagai kapsul 500 mg. Diberikan 2-4 kali sehari dengan dosis total sampai 2 g. Dosis obat harus dikurangi pada pasien hemodialisis. Fenofibrat diberikan tunggal 200-400 mg/hari. Bezafibrat diberikan 1-3 kali 200 mg sehari. Gemfibrozil biasanya diberikan 600 mg 2 x sehari ½ jam sebelumnya makan pagi dan makan malam. EFEK SAMPING

Efek samping yang paling sering ditemukan adalah gangguan saluran cerna (mual, mencret, perut kembung, dll) yang terjadi pada 10% pasien. Efek samping lain yang dapat terjadi adalah ruam kulit, alopesia, impotensi, leukopenia, anemia, berat badan bertambah, gangguan irama jantung, dll. Derivat asam fibrat kadang-kadang menyebabkan peningkatan CPK dan transaminase disertai miositis (flu-like myositis); CPK dan transaminase dapat juga meningkat tanpa gejala miositis. Risiko miositis meningkat bila digunakan bersama statin.

2.RESIN FARMAKODINAMIK

Resin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat. Penurunan kadar asam empedu ini oleh pemberian resin akan menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari kolesterol. Karena sirkulasi enterohepatik dihambat oleh resin maka kolesterol yang diabsorpsi lewat saluran cerna akan terhambat dan keluar bersama tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan kolesterol dalam hati. Selanjutnya penurunan kadar kolesterol dalaam hati akan menyebabkan terjadinya 2 hal : pertama, meningkatnya jumlah reseptor LDL sehingga katabolisme LDLD meningkat dan meningkatnya aktivitas HMG CoA reduktase. Peningkatan aktivitas HMG CoA akan mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin. Dari sini tampak pula bahwa efek resin tergantung dari kemampuan sel hati dalam

meningkatkan jumlah reseptor LDL fungsional sehingga tidak efektif untuk pasien dengen hiperkolesterolemia familial homozigot dimana reseptor LDL fungsional tidak ada. Efek resin akan meningkat bila diberikan bersama pengambat HMG CoA reduktase. Peningkatan produksi asam empedu akan diikuti oleh meningkatnya sintesis trigliserida dalam hati. Penurunan kolesterol LDL oleh resin bersifat dose-dependent. FARMAKOKINETIK

Derivat resin merupakan hipolipidemik yang paling aman karena tidak diabsorpsi saluran cerna. Obat-obat ini juga relatif aman digunakan pada anak. Kolestiramin adalah garam klorida dari basic anion exchange resin yang berbau dan berasa tidak enak. Kolestiramin dan kolestipol bersifat hidrofilik, tetapi tidak larut dalan air, tidak dicerna dan tidak diabsorpsi. INDIKASI

Merupakan obat pilihan tipe IIa hiperkolesterolemia; menurunkan sampai 25% kadar kolesterol plasma dan menghilangkan santomata. Jika dikombinasikan dengan niacin, efeknya makin kuat. KONTRAINDIKASI

Tidak diberikan pada tipe IV dan V, karena makin meningkatkan VLDL. DOSIS

Dosis kolestiramin dan kolestipol yang dianjurkan adalah 12-16 g sehari dibagi 2-4 bagian dan dapat ditingkatkan sampai maksimum 3 kali 8 g. Dosis pada anak adalah 10-20 g/hari. Ditelah sebagai larutan atau dalam sari buah untuk mengurangi iritasi, bau dan rasa yang mengganggu. Colesevelam diberikan 2x3 tablet @ 625 mg atau sekaligus 6 tablet. Resin tidak bermanfaat dalam keadaan hiperkilomikronemia, peninggian VLDL atau IDL dan bahkan dapat meningkatkan kadar trigliserida. Untuk pasien hiperlipoproteinemia dengan peningkatan VLDL (tipe IIb atau IV) perlu tambahan obat lain (mis. asam nikotinat dan asam fibrat) EFEK SAMPING

Obat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir. Efek samping tersering ialah mual, muntah dan konstipasi yang berkurang setelah beberapa waktu. Colesevelam dalam saluran cerna membentuk gel sehingga dapat mengurangi iritasi. Konstipasi dapat dikurangi dengan makanan berserat. Klorida yang diabsorpsi dapat menyebabkan terjadinya asidosis hiperkloremik terutama pada pasien muda yang menerima dosis besar. Disamping meningkatkan trigliserida plasma, resin juga meningkatkan aktivitas fosfatase alkali dan transaminase sementara. Akibat gangguan

absorpsi lemak atau steatore dapat terjadi gangguan absorpsi vitamin A, D dan K serta hipoprotrombinemia. Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid, furosemid, propaolol, statin, tiroksin, digitalis, besi, fenilbutazon dan warfarin sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam setelah pemberian kolestiramin.

3. PENGHAMBAT HMG CoA REDUKTASE FARMAKODINAMIK

Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati, dengan menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat penurunan sintesis kolesterol ini maka SREBP yang tedapat pada membran dipecah oleh protease lalu diangkut ke nukleus. Faktor-faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL. Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL dan IDL juga menurun sedangkan HDL meningkat. Statin menurunkan kejadian penyakit jantun gkoroner fatal dan nonfatal, stroke dan angka mortalitas totalnya. FARMAKOKINETIK

Semua statin, kecusli lovastatin dan simvastatin berada dalam bentuk asam β-hidroksi. Kedua statin disebut diatas merupakan prodrug dalam bentuk lakton dan harus dihidrolisis lebih dahulu menjadi bentuk aktif asam β-hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 40-75% kecuali fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna. Semua obat mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1-3 jam kecuali atorvastatin (14 jam) dan rosuvastatin (19 jam). Obat-obat ini sebagian besar terikat protein plasma. Sebagian besar diekskresi oleh hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal. INDIKASI

Hiperkolesterolemia primer, menurunkan kadar kolesterol pada pasien hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia. KONTRAINDIKASI

Hamil, menyusui, pasien dengan penyakit hati aktif atau peningkatan serum transaminase yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. DOSIS

Lovastatin : Awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan malam. Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan interval 4 minggu. Simvastatin : Awal 10 mg/hari dosis tunggal pada malam hari. Dapat disesuaikan dengan interval kurang dari 4 minggu; kisaran lazim 10-40 mg/hari. Penyakit jantung koroner,

awal 20 mg 1x/hari malam hari. Pravastatin : Awal 10-20 mg/hari, sebelum tidur malam. Fluvastatin : Awal 20 mg/hari sore hari, kisaran lazim 20-40 mg/hari. Dapat disesuaikan dengan interval 4 minggu sampai 40 mg 2x/hari. Atorvastatin : Awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan malam. Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan interval 4 minggu. EFEK SAMPING

Umumnya statin ditoleransi baik oleh pasien. Pada kira-kira 1-2% pasien terjadi peningkatan kadar transaminase hingga melebihi 3 x nilai normal. Dalam segi keamanan perlu dilakukan pemeriksaan transaminase pada awal pemberian dan 3-6 bulan setelahnya. Jika normal, maka uji ulang dapat dilakukan setelah 6-12 bulan. Obat harus dihentikan jika didapat kadar transaminase yang tetap tinggi aatau bertambah tinggi. Efek samping statin yang potensial berbahaya adalah miopati dan rabdomiolisis. Insidens miopati rendah (<1 %) tetapi meningkat bila diberikan bersama obat-obat tertentu seperti fibrat dan asam nikotinat dan mempengaruhi metabolisme statin. Losartan, simvastatin, atorvastatin dan serivastatin terutama dimetabolisme oleh CYP3A4 sedangkan fluvastatin dan rosuvastatin lewat CYP2C9. Pravastatin dimetabolisme lewat cara lain termasuk reaksi nonenzimatik dan enzimatik dalam saluran cerna dan hati.

Golongan statin yang dimetabolisme lewat CYP3A4 akan berakumulasi dalam plasma bila diberikan bersama obat yang menghambat atau berkompetisi untuk CYP3A4 seperti antibiotik, makrolid, siklosporin, ketikenazol, penghambat protease HIV, takrolinus, nefazodon, fibrat, dll. Peningkatan risiko miositis juga terjadi bila digunakan bersama amiodaron atau verapamil. Sebaliknya obat-obat yang mestimulasi CYP3A4 seperti fenitoin, barbiturat, griseofulvin dan rifampin akan mengurangi kadar plasma statin. Hal serupa juga terjadi pada penghambat CYP2C9 seperti ketokenazol, metronidazol, sulfinpirazon, amiodaron dan simetidin yang akan meningkatkan kadar plasma fluvastatin dan rosuvastatin bila diberikan bersamaan. Pravastatin tampaknya merupakan obat terpilih bila digunakan bersama verampamil, ketokenazol, makrolid dan siklosporin. Kombinasi serivastatin dan gemfibrozil telah dilarang karena sejumlah laporan mengenai miopati. Pada pasien dengan miopati dapat terjadi mioglobinuria dan gagal ginjal dimana CPK serum meningkat hingga 10x lebih. CPK harus diukur pada awal terapi lalu tiap interval 2-4 sesudahnya. Perbedaan lipofilisitas diantara statin tampaknya tidak bermakna secara klinis. Efek samping lain yang dapa terjadi adalah gangguan saluran cerna, sakit kepala, rash, neuropati perifer dan sindrom lupus. Belum

diketahui keamanan penggunaan statin pada kehamilan. Demikian pula statin sebaiknya tidak digunakan ibu laktasi. Penggunaan pada anak dibatasi hanya untuk hiperkolesterolemia familial homozigot dan kasus-kasus tertentu yang heterozigot.

4. ASAM NIKOTINAT FARMAKODINAMIK

Untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat (niasin) harus diberikan dalam dosis yang lebih besar daripada yang diperlukan untuk efeknya sebagai vitamin. Pada jaringan lemak, asam nikotinat menghambat hidrolisis trigliserida oleh hormone-sensitive lipase, sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke hati dan mengurangi sintesis trigliserida hati. Penurunan sintesis trigliserida akan menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL menurun. Selain itu asam nikotinat juga meningkatkan aktivitas LPL yang akan menurunkan kadar kilomikron dan trigliserida VLDL. Kadar HDL meningkat sedikit sampai sedang karena menurunnya katabolisme Apo AI oleh mekanisme yang belum diktehaui. Obat ini tidak mempengaruhi katabolisme VLDL, sintesis kolesterol total atau ekskresi asam empedu. FARMAKOKINETIK

Niasin diberikan per oral. Zat ini diubah dalam tubuh menjadi nikotinamid yang dimasukkan dalam kofaktor nikotinamid adenine dinukleotida (NAD). Niasin adalah derivat nikotinamid dan metabolit lain dikeluarkan dalam urin. Nikotinamid sendiri tidak menurunkan kadar lipid dalam plasma. INDIKASI

Berguna sebagai obat pilihan pertama untuk pengobatan semuia jenis hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia kecuali tipe I. Asam nikotinat terutama bermanfaat pada pasien hiperlipoproteinemia tipe IV yang tidak berhasil diobati dengan resin. KONTRAINDIKASI

O b a t i n i dikontraindikasikan pada penderita penyakit hati, ulkus peptikum dan diabetes mellitus. DOSIS

Asam nikotinat biasa diberikan perotal 2-6 g sehari terbagi dalam 3 dosis bersama makanan; mula-mula dakam dosis rendah (3 kali 100-200 mg sehari) lalu dinaikkan setelah 1-3 minggu. EFEK SAMPING

Efek samping yang paling mengganggu adalah gatal dan kemerahan kulit terutama di daerah wajah dan tengkuk yang timbul

dalam beberapa menit – jam setelah makan obat. Efek ini dilangsungkan lewat jalur prostaglandin karena pemberian aspirin dapat mencegah tibulnya gangguan ini, tetapi efek ini akan cepat menghilang bila obat diteruskan (takifilasis). Efek samping yang paling berbahaya adalah gangguan fungsi hati ditandai dengan kenaikan kadar fosfatase alkali dan transaminase terutama pada dosis tinggi (diatas 3 gr). Efek samping lain adalah gangguan saluran cerna (muntah, diare, ulkus lambung karena sekresi asam lambung meningkat, dll). Dapat terjadi pula acanthosis nigricans dan pandangan kabur pada pemakaian jangka lama, hiperurisemia dan hiperglikemia. Efek samping yang jarang terjadi adalah ambliopia toksik dan makulopati toksik yang bersifat reversibel. Asam nikotinat tidak dianjurkan pemberiannya pada wanita hamil.

5. PROBUKOL FARMAKODINAMIK

Probukol menurunkan kadar kolesterol serum dengan menurunkan kadar LDL. Obat ini tidak menurunkan kadar trigliserida serum pada kebanyakan pasien. Kadar HDL menurun lebih banyak daripada kadar LDL sehingga menimbulkan rasio LDL : HDL yang kurang menguntungkan. Probukol dapat meningkatkan kecepatan katabolisme fraksi LDL pada pasien hiperkolesterolemia familial heterozigot dan homozigot lewat jalur non-reseptor. FARMAKOKINETIK

Obat ini diabsorpsi terbatas lewat saluran cerna (<10%) tetapi kadar darah yang tinggi dapat dicapai bila obat ini diberikan bersama makanan. Waktu paruh eliminasi adalah 23 hari tetapi akan memanjang pada pemberian kronik. Obat ini perlahan-lahan berkumpul dalam jaringan lemak dan bertahan selama 6 bulan atau leih setelah dosis terakhir dimakan. INDIKASI

Probukol dianggap sebagai obat pilihan kedua pada pengobatan hiperkolesterolemia dengan peninggian LDL. Obat ini menurunkan kadar LDL dan HDL tana perubahan kadar trigliserida. Efek penurunan LDL obat ini kurang kuat dibandingkan resin. Probukol menurunkan LDL pada pasien hiperkolesterolemia familial homozigot. Pemberian obat ini bersama resin meningkatkan efek hipolipidemiknya; probukol menimbulkan konsistensi tinja yang lunak sehingga memperbaiki efek samping resin yang menimbulkan konstipasi. Kombinasi probukol dengan klofibrat tidak boleh dilakukan karena kadar HDL akan lebih rendah. KONTRAINDIKASI

Probukol tidak boleh diberikan pada pasien infark jantung baru atau dengan kelainan EKG.

DOSISDosis dewasa 250-500 mg sebaiknya ditelan bersama

makanan 2 kali sehari. Biasanya dikombinasi dengan obat hipolipidemik yang lain (mis. resin atau penghambat HMG coA reduktase.

EFEK SAMPINGReaksi yang sering terjadi berupa gangguan gastrointestinal ringan (diare, flatus, nyeri perut dan mual).Kadang-kadang terjadi eosinofilia, parestesia dan edema angioneurotik.Pada wanita yang merencanakan untuk hamil dianjurkan agar menghentikan proukol 6 bulan sebelumnya.Selama makan probukol dianjurkan agar pasien memeriksakan EKG (pemanjangan interval QT) sebelum terapi, 6 bulan kemudian dan tiap ta hun setelahnya.