1

Neuropati Diabetik

Annisa Zahra Mufida

Ari Sutjahjo

PENDAHULUAN

Neuropati Diabetik (ND) merupakan kelainan saraf yang disebabkan oleh Diabetes

Mellitus (DM). Neuropati diabetik ditandai dengan hilangnya fungsi saraf perifer baik secara

akaut atau progresif (Boulton et al, 2004). Manifestasi klinis ND sangat bervariasi dapat berupa

neuropati lokal atau sistemik dan bergantung pada lokasi dan jenis saraf yang terkena.

Berdasarkan penelitian deskriptif profil klinik DM di Instalasi Rrawat Jalan Poli Diabetes RSU

Dr. Soetomo sejumlah 51% (1333 dari 2609 orang) pasien DM memiliki keluhan neuropati

perifer. Pada pasien rawat inap di Instalasi Rawat Inap Bagian Penyakit Dalam RSU Dr.

Soetomo tercatat 90,03% neuropati diabetik memberikan komplikasi kaki diabetik (Soegiarto

et al, 1998). Patofisiologi ND belum dimengerti sepenuhnya. Proses ND diawali keadaan

hiperglikemia berkepanjangan yang mengakibatkan peningkatan aktivasi jalur poliol, sintesis

Advance Glycosilation End Products (AGEs), pembentukan radikal bebas, dan aktivasi protein

kinase C (Boulton et al, 2004).

Pasien DM dengan nuropati diabetik memiliki risiko tinggi untuk terjadi infeksi

berulang, ulkus yang tak kunjung sembuh, amputasi, infeksi berat, sepsis, bahkan kematian.

Kondisi inilah yang menyebabkan tingginya angka morbiditas dan mortalitas pada pasien DM

dengan ND. Dengan demikian, tenaga medis perlu memahami mekanisme terjadinya ND dan

faktor faktor yang berperan, sebagai landasan penting untuk pengelolaan pasien DM secara

menyeluruh.

DEFINISI

Berdasarkan konferensi neuropati perifer di San Antonio pada tahun 1988, Nuropati

diabetik adalah gangguan neuropati klinis atau subklinis yang terjadi pada pasien diabetes

melitus tanpa penyebab neuropati perifer lain. Gangguan neuropati diabetik ini termasuk

manifestasi somatik dan atau otonom dari sistem saraf perifer.

PATOGENESIS

Patogenesis neuropati diabetik belum terungkap sepenuhnya. Proses terjadinya

neuropati diabetik diawali dengan hiperglikemia berkepanjangan yang mengakibatkan

peningkatan aktivasi jalur poliol, sintesis advance glycosilation and products (AGEs),

pembentukan radikal bebas dan aktivasi protein kinase C (PKC). Aktivasi berbagai jalur

Tinjauan Kepustakaan Departemen-SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unair-RSUD Dr. Soetomo

Surabaya, 7 Januari 2015

2

tersebut menyebabkan vasokonstriksi, menurunnya mioinositol, dan gangguan aliran darah ke

saraf (Boulton et al, 2004).

Faktor vaskular dan neurokimia juga berperan pada proses terjadinya neuropati

diabetik. Keadaan hiperglikemia akan merusakn pembuluh pembuluh darah kecil dan vasa

nervosa, yang akan menurunkan aliran darah ke serabut saraf sehingga terjadi hipoksia sel

saraf. Disisi yang lain, keadaan hiperglikemia juga dapat merusak sel saraf secara langsung

(Obrosova, 2008).

Hiperglikemia kronis menyebabkan peningkatan aktivitas jalur poliol, yakni perubahan

glukosa menjadi sorbitol yang diperantarai oleh enzim aldose-reduktase, yang kemudian

diubah menjadi fruktosa oleh sorbitol dehidrogenase. Akumulasi sorbitol dan fruktosa dalam

sel saraf akan menyebabkan keadaan hipertonik intraseluler sehingga mengakibatkan edema

saraf (Obrosova, 2008). Reaksi jalur poliol ini juga menurunakan NADPH saraf yang berfungsi

sebagai kofaktor metabolisme oksidatif. Penurunana NADPH ini menyebabkan sintesis

antioksidan glutathion dan penurunan nitric oxide synthase (NOS). Penurnan NO ini berakibat

vasokosntriksi suplai darah ke saraf (Obrosova, 2008).

Hiperglikemia berkepanjangan akan menyebabkan terbentuknya advance glycosilation

end products (AGEs). AGEs berikatan dengan reseptornya yang terletak di sel schwan, sel

inflamasi, endotel pembuluh darah, dan otot polos selanjutnya akan meinduksi produksi sitokin

proinflamatori, proliferasi otot polos, sekresi matriks ekstraseluler, meningkatkan

koagulabilitas, dan deposisi protein pada pasal membran. Kesemuannya ini akan menyebabkan

mikro dan makroangiopati. Selain itu, AGEs dapat secara langsung menginduksi sel schwan

untuk melakukan apoptosis melalui jalur MAPK-mediated mitochondrial damage dan

memproduksi Reactive Oxygen Species (ROS). AGEs ini sangat toksik dan merusak semua

protein tubuh, termasuk sel saraf (Kumar et al, 2010).

Protein Kinase C (PKC) diaktifasi oleh messenger Diacyl Glycerol, yang disintesis

intraseluler ketika kadar gula darah tinggi dalam sel. PKC akan mengkatifkan kaskade

downstream, yang menyebabkan vasokonstriksi, fibrogenic factors, dan sitokin pro inflamatori,

dan menurunkan produksi vasodilator. Secara singkat, ketika terjadi penurunan aliran darah ke

saraf, akan terjadi hipoksia jaringan (Obrosova, 2008; Kumar et al, 2010). Dibawah ini

diagram yang menjelaskan patofisiologi dari neuropati diabetik.

3

Gambar 1. Patofisiologi Neuropati Diabetik

KLASIFIKASI

Klasifikasi Neuropati Diabetik (ND) dibagi menjadi (Thomas, 1997):

1. Neuropati Perifer

Neuropati perifer disebut juga Neuropati

Distal Simetris atau Neuropati Sensorimotor. Pada

neuropati perifer, terjadi kerusakan pada saraf perifer

daerah lengan dan tungkai. Gangguan biasanya

dimulai dari tungkai dan perlahan ke lengan. Gejala

neuropati perifer dapat berupa rasa kebas atau nyeri

ketika terjadi perubahan suhu, rasa kesemutan, rasa

seperti ditusuk tusuk, kram, hipersensitivitas

terhadap sentuhan bahkan sentuhan yang ringan,

sampai kehilangan keseimbangan atau koordinasi.

Neuropati perifer dapat juga berupa

kelemahan otot dan hilangnya refleks, khususnya

pada daerah achiles sehingga dapat terjadi gangguan gaya berjalan. Gangguan gaya

berjalan ini menimbulkan penebalan pada telapak kaki atau luka lecet pada kaki dan

jika ditambah adanya gangguan sensoris akan menyebabkan penderita tidak merasakan

adanya luka, yang jika tidak diatasi dengan baik akan menimbulkan infeksi atau

Gambar 2. Neuropati perifer

mengenai saraf ekstrimitas atas dan

ekstrimitas bawah

Hiperglycemia

Polyol Pathway

NADPH-dependent Aldose Reductase (AR)

Depletion of

cofactor NADPH

ROS and nitrogen

species Downstream

pathway

Glutathion NOS

Oxidative Stress

Cytokines

proinflamatory

Organel disfunction, cellular growth disruption,

apoptosis, nerve conduction velocity

Diabetic

Neuropathy

4

gangren. Pada neuropati perifer dapat juga deformitas kaki seperti hammertoes dan

atrofi otot (Thomas, 1997).

2. Neuropati Autonom

Neuropati autonom menyerang saraf yang mengatur sistem kardiovaskular,

regulasi gula darah, sistem pencernaan, sistem saluran kemih, sistem pernafasan,

seksualitas, dan penglihatan (Thomas, 1997).

Gangguan sistem kardiovaskular menyebabkan gangguan koordinasi dari

tekanan darah dan denyut jantung. Misalnya terjadi hipotensi ortostatik dan

peningkatan denyut jantung yang tidak seiring dengan aktifitas fisik (Ziegler, 1999).

Ketika gula darah turun < 70 mg/dl, normalnya tubuh akan memberikan alarm

sign berupa gemetar, berkeringat dingin dan berdebar. Pada penderita yang mengalami

neuropati autonom, alarm sign ini tidak berfungsi dengan baik sehingga penderita bisa

jatuh langsung ke keadaan koma hipoglikemi tanpa tanda sebelumnya (Thomas, 1997).

Gangguan pencernaan yang terjadi pada neuropati autonom umumnya berupa

konstipasi. Bisa juga terjadi perlambatan pengosongan lambung (gastroparesis).

Gastroparesis yang berat akan menimbulkan mual yang berkepanjangan, muntah, rasa

penuh, sering bersendawa, perubahan pola buang air besar, dan penurunan nafsu

makan. Gastroparesis juga dapat menimbulkan fluktuasi gula darah yang lebar akibat

sistem pencernaan makanan yang abnormal. Gangguan pencernaan pada neuropati

autonom dapat juga menyebabkan kerusakan persarafan pada esofagus yang akan

menyebabkan gejala kesulitan menelan (Johnson and Vinik, 1998).

Neuropati autonom pada sistem kemih menyebabkan gangguan pengosongan

buli buli dan inkontinensia urin. Gangguan pengosongan buli ini akan memudahkan

translokasi bakteri sehingga sering terjadi infeksi saluran kemih. Neuropati autonom

juga bisa menyebabkan disfungsi ereksi pada pria dan kesulitan lubrikasi atau gangguan

orgasme pada wanita (Thomas, 1997).

Neuropati autonom pada kelenjar keringat menyebabkan hiperhidrosis pada

daerah kepala leher dan batang tubuh, tetapi daerah tungkai menjadi anhidrosis

sehingga dapat menyebabkan gangguan regulasi suhu tubuh (Thomas, 1997).

3. Neuropati Proksimal

Neuropati proksimal disebut juga Neuropati Pleksus Lumbosakral atau

Neuropati Femoral. Gejala awalnya berupa nyeri pada paha, pinggul, pantat, atau kaki

yang biasanya hanya terjadi pada satu sisi tubuh. Neuropati proksimal menyebabkan

kelemahan tungkai dan kesulitan untuk bangun dari posisi duduk atau tidur (Thomas,

1997).

5

4. Neuropati Fokal

Neuropati fokal terjadi secara tiba tiba dan mengenai serabut saraf spesifik.

Gejala neuropati fokal dapat berupa gangguan akomodasi mata, penglihatan ganda,

paralisis nervus fasialis unilateral (Bells Palsy), nyeri hebat pada punggung bagian

bawah, nyeri pada paha bagian depan, nyeri dada, nyeri epigastrium, nyeri perut. Nyeri

dada dapat salah terdiagnosis seperti serangan jantung, dan nyeri perut dapat seperti

apendisitis. Neuropati fokal biasanya membaik dengan sendirinya dalam beberpa

minggu atau beberapa bulan, dan tidak menyebabkan kerusakan jangka panjang

(Thomas, 1997).

Neuropati fokal juga dapat berupa Entrapment Syndromes. Entrampment

syndromes merupakan gejala terjepitnya saraf tertentu biasanya berupa Carpal Tunnel

Syndrome (CTS). Pada CTS terjadi iritasi nervus medianus yang mengakibatkan nyeri

hebat hingga sulit bergerak pada lengan bagian bawah (Thomas, 1997).

GEJALA

Neuropati diabetik (ND) pada DM tipe 1 dapat terjadi beberapa tahun jika terjadi

keadaan hiperglikemia kronis, lain hal nya pada DM tipe 2 dimana proses neuropati telah

berjalan sejak lama sehingga sering telah terjadi suatu neuropati diabetik pada seseorang yang

baru saja didiagnosis DM tipe 2. Gejala neuropati diabetik sangat bervariasi, bisa tanpa gejala,

gangguan saraf sensoris perifer, gangguan saraf motorik perifer, dan bisa juga suatu gangguan

saraf otonom perifer (Boulton et al, 2005).

Gejala gangguan saraf sensorik perifer dapat berupa perasaan seperti menggunakan

sarung tangan dan sarung kaki yang dikenal sebagai stocking and gloves distribution pada

ektrimitas distal, parastesi, anastesi, rasa panas, rasa seperti terbakar, rasa seperti ditusuk

tusuk, nyeri berlebihan, dan kehilangan keseimbangan (Boulton et al, 2005).

Gejala gangguan saraf motorik perifer berupa kelainan saraf motorik distal, fokal, dan

dapat mengenai lebih dari satu motorneuron. Pasien biasanya mengeluhkan sulit membuka

toples berulir, kesulitan membuka anak kunci, sering terpeleset, sering terantuk, dan pada

kerusakan saraf yang lebih berat pasien sulit untuk naik atau turun tangga, sulit berdiri dari

posisi duduk atau tidur, dan kesulitan mengangkat lengan melewati bahu nya sendiri (Boulton

et al, 2005).

Gejala gangguan saraf otonom yang terjadi pada neuropati diabetik meliputi sistem

kardiovaskular, sistem gastrointestinal, sistem genitourinari, dan kelenjar keringat. Pasien

dengan neuropati autonom general bisa mengeluhkan ataxia, instabilitas gaya berjalan, hampir

pingsan atau pingsan. Gangguan sistem gastrointestinal pada neuropati diabetik dapat berupa

disfagia, nyeri perut yang tidak khas, mual, muntah, malabsobsi, inkontinensia feses, diare atau

konstipasi. Sedangkan gangguan pada sistem kardiovaskular pada neuropati diabetik dapat

6

berupa sinus takikardi persisten, hipotensi ortostatik, atau sinus aritmia. Selain itu gejala

genitourinari dapat berupa pancaran kencing yang lemah, rasa tidak puas saat kencing, maupun

inkontinensia urine. Selain itu dapat juga terjadi gangguan pada sistem sudomotor dimana

pasien biasanya tidak tahan panas, hiperhidrosis pada kepala, leher, dada, dan punggung, tetapi

terjadi anhidrosis pada ekstrimitas bawah (Kumar et al, 2010).

DIAGNOSIS

Diagnosis Neuropati Diabetik (ND) meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, dan

pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan fisik diawali dengan tekanan darah, nadi, pernafasan,

suhu, kekuatan otot, refleks, sensasi raba, sensasi getar, posisi tubuh, dan sensasi suhu (Perkins

et al, 2001).

Pemeriksaan kaki meliputi keadaan kulit, otot, tulang, perabaan arteri, dan pemeriksaan

sensoris. Pemeriksaan saraf meliputi refleks motorik, fungsi sebabut saraf besar dengan tes

kuantitatif sensasi kulit seperti tes rasa getar (biotensimeter) dan rasa tekan (estesiometer

dengan filamen mono Semmes-Weinstein), fungsi serabut saraf kecil dengan tes sensasi suhu,

dan untuk mengetahui lebih awal adanya gangguan hantaran saraf dapat dikerjakan dengan

elektromiografi (Perkins et al, 2001).

Pemeriksaan neuropati otonom terdiri dari pemeriksaan untuk saraf parasimpatis dan

simpatis. Untuk pemeriksaan parasimpatis dapat menggunakan test denyut jantung terhadap

maeuver valsava, variasi denyut jantung selama nafas dalam. Sedangakan untuk pemeriksaan

simpatis dapat dilakukan dengan mengukuran respon tekanan darah saat posisi berdiri dan

duduk (Perkins et al, 2001).

DIAGNOSIS BANDING

Alcohol (ethanol) related neuropathy

Amyloid polineuropathy

Chronic Inflamatory Demyelinating poliradiculoneuropathy

Nutritional neuropathy

Sarcoidopsis and neuropathy

Spinal cord tumors

Thyroid disease

Toxic neuropathy

Uremic neuropathy

Vasculitis neuropathy

Vitamin B-12 deficiency

7

TATA LAKSANA

Tata laksana Neuropati Diabetik (ND) melibatkan banyak aspek, dan meliputi 3 hal

penting. Pertama adalah diagnosis ND sedini mungkin, kedua mengendalikan gula darah secara

optimal, dan yang ketiga perawatan kaki sebaik baiknya. Pemeriksaan neurologis harus

dilakukan pada semua pasien DM, bahkan sebaiknya pada awal seorang pasien didiagnosis

DM. Selain itu cari berbagai kelainan metabolik lain (Pranoto, 2007).

Kontrol gula darah secara optimal dapat dilakukan dengan pemeriksaan gula darah dan

HbA1c secara berkala. Kontrol gula darah mencakup gaya hidup sehat, olah raga, makan

makanan bergizi, serta penggunaan obat atau insulin (Pranoto, 2007).

Perawatan kaki secara umum meliputi menjaga kebersihan kulit, menghindari trauma

dengan menggunakan alas kaki yang tertutup dan nyaman, alas kaki yang tidak sempit, cara

memotong kuku yang benar, dan perawatan luka jika telah terjadi luka (Pranoto, 2007).

Pengobatan untuk mencegah progresifitas dari neuropati diabetik belum memberikan

bukti yang kuat. Berbagai penelitian sedang dilakukan untuk menemukan obat yang dapat

memperlambat progresifitas neuropati diabetik ini, diantaranya dapat dilihat pada tabel

dibawah ini.

Tabel 1. Obat yang berperan untuk memperlambat progresifitas Neuropati Diabetik (Subekti, 2010)

1. Golongan aldose reductase inhibitor, yang berfungsi menghambat penimbunan sorbitol dan fruktosa

2. Penghambat Angiotensin Converting Enzime

3. Neurotropin Nerve Growth Factor dan Brain-derived neurotrophic factor

4. Lipoic Acid, suatu antioksidan kuat yang dapat membersihkan radikal hidroksil, superoksida dan

peroksil serta membentuk kembali glutation

5. penghambat protein kinase C

6. Gangliosides, yang merupakan komponen utama membran sel

7. Gamma Linoleic Acid, yang merupakan prekursor membran fosfolipid

8. Aminoguanidin, yang berfungsi menghambar AGEs

9. Human intravenous immunoglobulin, memperbaiki gangguan neurologik maupun non neurologik

akibat penyakit autoimun

Terapi simptomatik dapat diberikan jika didapatkan gangguan saraf. Meskipun belum

ada bukti bahwa terapi simptomatik memiliki efek terhadap proses perjalanan neuropati yang

telah berlangsung progresif. Pengelolaan awal pada neuropati simtomatik seperti pada tabel di

bawah ini.

Tabel 2. Pengelolaan awal pada neuropati simptomatik

1. Mencari penyebab non-diabetik:

Keganasan

Gangguan metabolik

Toksik (misal: alkohol)

Infeksi

Iatrogenik

2. Edukasi hal hal praktis seperti cara perawatan kaki, penggunaan pakaian yang nyaman, posisi tidur

yang baik

3. Kontrol gula darah optimal

4. Terapi medik

8

Pengelolaan Farmakoterapi

Golongan Tricyclic. Mekanisme penggunaan obat golongan tricyclic dalam

menghilangkan nyeri melaui proses inhibisi re-uptake dari norepinefrin dan/atau serotonin

pada daerah sinaps dari central descending pain control system, dan efek antagonis dari

reseptor N-methyl-D-aspartate, yang bertugas sebagai perantara hiperalgesia dan allodynia

(Max et al, 1992). Penggunaan obat golongan tricyclic ini sangat terbatas karena risiko sering

terjadi efek samping. Golongan amitriptiline dan imipramine adalah jenis obat yang sering

digunakan. Disamping itu ada juga golongan desipramine yang memberikan hasil baik dengan

lebih sedikit efek samping (Max et al, 1992).

Golongan inhibitor selektif serotonin-re-uptake. Golongan obat ini bekerja dengan

menghambat pre-sinaps re-uptake dari serotonin. Secara umum penggunaannya lebih mudah

ditoleransi pasien tetapi kurang efektif jika dibandingkan dengan golongan tricyclic, dan bukan

merupakan pengobatan monoterapi untuk nyeri neuropatik. Contoh obat jenis ini adalah

paroxetine, fluoxetine, dan citalopram (Mendell dan Sahenk, 2003).

Golongan antikonvulsant. Golongan ini digunakan secara luas untuk pengobatan

nyeri neuropatik. Gabapentin merupakan obat antikonvulsant yang menjadi obat pilihan utama

untuk terapi nyeri neuropatik. Golongan obat ini cukup dapat ditoleransi pasien, dan efek

samping yang sering dilaporkan adalah dizziness dan somnolen (Jensen, 2002).

Pregabalin. Pregabalin adalah obat golongan analog GABA yang stukturnya mirip

dengan gabapentin. Obat ini memiliki efek antiepilepsi, analgetik, dan anxiolitik, dengan

potensi anti nyeri yang lebih kuat pada gabapentin (Gareba, 2005).

Tramadol. Tramadol adalah analgesik non-narkotik yang bekerja sentral di sistem

saraf. Disamping itu, untuk pasien yang gagal dengan pengobatan anti nyeri golongan non-

opioid, bisa dipertimbangkan penggunaan obat golongan opioid (Harati et al, 1998).

Rekomendasi klinik penangan Neuropati Diabetik yang dikeluarkan oleh Tjokropawiro

pada tahun 2007 berdasarkan pengalaman klini, disebut formula DHL-CANI (DHL-CANI:

Diabetes, Hypertension or blood pressure, Lipid, Cigarette, Antioxidant, Neurobion and

Insulin):

1. Penanganan Diabetes

HbA1c < 7%

Gula darah puasa antara 90 130 mg/dl

Gula darah 2jam PP < 180 mg/dl

2. Penanganan Hipertensi

Tekanan darah sistolik < 130 mmHg

Tekanan darah diastolik < 80 mmHg

3. Penanganan Dislipidemi

Kolesterol total < 200 mg/dl

9

LDL < 110 mg/dl

HDL > 40 mg/dl

Trigliserid < 150 mg/dl

4. Stop Merokok

5. Antioksidan

6. Vitamin Neurotropik (Vitamin B1, B6, B12)

7. Insulin

Meningkatkan growth factors dan nerve conduction velocity

RINGKASAN

Nuropati diabetik adalah gangguan neuropati klinis atau subklinis yang terjadi pada

pasien diabetes melitus tanpa penyebab neuropati perifer lain. Neuropati diabetik dapat

bermanifestasi tanpa gejala, gangguan sensoris ringan seperti rasa kebas, kesemutan, nyeri,

gangguan motorik berupa kelemahan saraf fokal pada serabut saraf tertentu, serta gangguan

sistem autonom baik sistem saraf simpatis maupun sistem saraf parasimpatis. Pendekatan

diagnosis harus ditegakkan oleh dokter pada semua pasien diabetes melitus baik yang baru

terdiagnosis maupun yang telah lama terdidiagnosis. Karena pada pasien diabetes melitus tipe

2 dimana keadaan hiperglikemi sudah berlangsung lama biasanya telah terjadi kerusakan saraf.

Selain menggali riwayat pasien, juga perlu dilakukan pemeriksaan fisik menyeluruh. Dimulai

dari pemeriksaan vital sign, pemeriksaan dari ujung kepala sampai ujung kaki, dan

pemeriksaan neurologis sederhana misalnya tes sensoris, tes refleks tendon, sampai

mengevaluasi gaya berjalan. Rekomendasi klinik penangan Neuropati Diabetik meliputi

penanganan diabetes dengan meregulasi gula darah secara optimal dengan target HbA1c < 7%,

gula darah puasa antara 90 130 mg/dl, gula darah 2jam PP < 180 mg/dl; penanganan

hipertensi dengan target < 130/80 mmHg, penanganan dislipidemi kolesterol total < 200mg/dl,

LDL < 110 mg/dl, HDL > 40mg/dl, Trigliserid < 150mg/dl; stop merokok, antioksidan,

neurobion, dan insulin.

DAFTAR PUSTAKA

Boulton AJ, Vinik A, Arezzo J, Feldman EL, Freeman R, Malik RA, Maser RE, Sosenko JM,

Ziegler, 2005. Diabetic Neuropathies: A Statement by the American Diabetes

Association. Diabetes Care. 28(4):956-62.

Cameron NE, Eaton SE, Cotter MA, Tesfaye S, 2001. Vascular Factors and Metabolic

Interactions in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy. Diabetologia. 44:1973-1988.

Dyck Peter, Feldman Eva, Vinik Aaron, 2009. Diabetic Neuropathies: The Nerve Damage of

Diabetes. National Institute of Health, U.S Department of Health and Human Service

Publication no.09-3185.

10

Gareba G, 2005. Pregabalin: A New Agent for the Treatment of Neuropathic Pain. Drugs of

Today 41(8):509-516.

Harati Y, Gooch C, Swenson M, 1998. Double-blind Randomized Trial of Tramadol for the

Treatment of the Pain of Diabetic Neuropathy. Neurology.50:1841-6.

Jensen TS, 2002. Anticonvulsants in Neuropathic Pain: Rationale and Clinical Evidence. Eur J

Pain 6(Suppl A):61-8.

Johnson DA, Vinik A, 1998. Gastrointestinal Disturbances. In: Therapy for Diabetes Mellitus.

American Diabetes Association.

Katoulis EC, Ebdon-Parry M, Lanshammar H, 1997. Gait Abnormalities in Diabetic

Neuropathy. Diabetes Care 20:1904-7.

Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N., dan Aster, 2010. Neural System. Robins and Cotran

Pathologic basis od Disease (8th ed). Philadelphia: Saunders/Elsevier.

Max MB, Lynch SA, Munir J, 1992. Effect of Desipramine, Amitriptyline, and Fluoxetine on

Pain Relief in Diabetic Neuropathy. N Engl J Med 326: 1250-6.

Mendel JR and Sahenk Z, 2003. Painful Sensory Neuropathy. N Engl J Med 348:1243-55.

Obivo S, Prasad YD, Jackson NJ, Jude EB, Boulton AJ, 2002. The Relationship Between

Blood Glucose Excursions and Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: A Pilot Study.

Diabet Med 19:870-3.

Obrosova, I.G., 2008. Hyperglycemia-Initiated Mechanism in Diabetic Neuropathy. In Veves,

A., and Malik, R.A., (Eds). Diabetic Neuropathy: Clinical Management. (2nd ed).

Totowa: Humana Press. PP 69-90.

Report and Recommendation of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy, 1988.

Diabetes 37:1000-4.

Perkins BA, Olaleye D, Zinman B, Bril V, 2001. Simple Screening Test for Periferal

Neuropathy in the Diabetes Clinic. Diabetes Care 24(2):250-6.

Pranoto Agung, 2007. Recent Advances in Diabetic Pain Neuropathy: from Basic to Possible

Clinical Application. Naskah Lengkap Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan XXII Ilmu

Penyakit Dalam, Surabaya Juli 2007, pp 114-128.

Soegiarto G, Sutjahjo A, Tandra H, Pranoto A, Murtiwi S, 1998. Gambaran Faktor Prognostik

Timbulnya Kaki Diabetes oada Oenderita Diabetes Melitus Tidak Tergantung Insulin.

Kumpulan Makalah KONAS IV PERSADI, KONKER PERKENI, 1998, pp 209-215.

Subekti I, 2010. Neuropati Diabetik. In Buku Ajar Penyakit Dalam ed 5. Editor Sudoyo A,

Setiyohadi B, Alwi Idrus, Simadibrata M, Setiati S. Jakarta: Interna Publishing. Pp 1947-

1951.

Thomas, 1997. Classification, Differential Diagnosis, and Staging of Diabetic Peripheral

Neuropathy . Diabetes. 46 Suppl 2:S54-7.

Tjokroparawiro A, 2007. Neu Sight into the Management of Diabetic Neuropathy, (Formula

DHL-CANI as the practical guideline). Simposium Diabetic Complications, Surabaya 26

Mei 2007.

Ziegler D, 1999. Cardiovascular Autonomic Neuropathy: Clinical Manifestations and

Measurement. Diabetes Reviews 7:342-57.

-----------oo0oo----------