ARTEMISININ SEMI SINTETIK: SEBUAH MODEL UNTUK PENGGUNAAN SINTETIK BIOLOGI DALAM PENGEMBANGAN OBAT

Penyakit malaria merupakan penyakit yang dominan terjadi di seluruh bagian dunia.

Penyakit ini menginfeksi sekitar 219 juta orang diseluruh dunia dan mengakibatkan 660 ribu

orang meninggal, dimana 90% kejadian malaria terjadi di Afrika utamanya pada anak berusia

dibawah 5 tahun. Penyakit ini diakibatkan oleh parasit Plasmodium spp, utamanya spesies

Plasmodium falciparum dan Plasmodium vivax, namun pada kebanyakan kasus Plasmodium

falciparum merupakan penyebab utama virulen dari malaria. Plasmodium falsiparum

menunjukkan resistensi terhadap obat-obat malaria yang umum digunakan seperti kloroquin dan

sulfadoxin-pirimetamin, sehingga dibutuhkan agen antimalaria baru untuk mengatasi resistensi

ini.

Salah satu bahan antimalaria yang sukses digunakan adalah senyawa turunan artemisinin.

Artemisinin merupakan senyawa yang berasal dari ekstrak tanaman Artemisia annua. Seiring

dengan penggunaan artemisinin sebagai agen antimalaria, harga dan ketersediaan artemisinin

yang berasal dari tanaman Artemisia annua semakin berfluktuatif dari tahun ke tahun dan

semakin tidak menentu di tahun selanjutnya. Oleh karena itu, proyek semi-sintetik artemisinin

muncul sebagai kebutuhan mendesak dan menjadi sumber alternatif artemisinin untuk

menstabilkan baik harga dan ketersediaannya.

Proyek artemisinin semi-sintetik dibiayai oleh bantuan dana dari Bill and Melinda Gates

Foundation, dan kerjasama antara Universitas California (Berkeley, USA), Amyris Inc.

(sebelumnya dikenal sebagai Amyris Biotechnologies) dan Institute for One World Health

(sebuah perusahaan farmasi non-profit yang dikenal sebagai PATH Drug Solution). Kesuksesan

produksi artemisinin semi-sintetik didasarkan pada pemahaman produksinya di tanaman

Artemisia annua, pengembangan metode cepat menggunakan manipulasi genetik mikroba

(menggunakan teknik metabolik), kemampuan dari sintetis gen secara cepat (menggunakan

sintetik biologi) dan penerapan kimia farmasi. Produksi artemisin semi-sintetik memakai

mikroorganisme untuk memproduksi prekursor artemisinin (senyawa asam artemisinat) dalam

jumlah tinggi, yang diikuti dengan konversi kimia menjadi artemisinin.

Produksi artemisinin semi-sintetik dilakukan dalam beberapa tahap pengembangan. Pada

tahap awal pengembangan digunakan bakteri Escherichia coli yang telah direkaya genetik

dengan cara dimasukkan gen yang mengkode sintesis asam artemisinat melalui jalur 1-deoxy-D-

xylulosa 5-phosphate (DXP) sebagai organisme produksi, tetapi bakteri ini masih terbatas dalam

memproduksi asam artemisinat dimana jumlah asam artemisinat yang diproduksi masih jauh

dibawah jumlah yang dibutuhkan untuk memproduksi artemisinin semi-sintetik yang bernilai

ekonomi. sehingga beralih ketahap selanjutnya dengan menggunakan ragi berjenis

Saccharomyces cerevisiae yang telah direkayasa genetik untuk memproduksi asam artemisinat

dalam jumlah yang banyak. Kemudian ditahap terakhir dilakukan proses konversi kimia dari

asam artemisinat murni menjadi artemisinin, dimana asam artemisinat mengalami empat tahap

konversi, yaitu: reduksi asam artemisinat menjadi asam dihidroartemisinat, esterifikasi dari

separuh asam karboksilat pada asam dihidroartemisinat (untuk menghambat pembentukan

berikutnya dari produk sampingan), pembangkitan dari oksigen tunggal untuk memproduksi 3-

hidro-peroksida dan asam yang mengkatalisis Hock fragmentation (reaksi dari hidroperoksida

yang dihubungkan pada system tidak jenuh, yang membimbing pada pembelahan ikatan C-C dan

formasi dari dua senyawa karbonil) dan menyusun kembali, yang membimbing pada

pembentukan artemisinin dalam kondisi adanya oksigen.

Referensi:

Chris J. Paddon dan Jay D. Keasling. 2014. Semi-synthetic artemisinin: a model for the use of

synthetic biology in pharmaceutical development. Nature Reviews Microbiology 12, 355-367

(2014).