MODUL 7

KANAL ION SEBAGAI TARGET KERJA OBAT

TUJUAN PEMBELAJARAN KHUSUS:

Menjelaskan peran kanal ion sebagai target kerja obat dengan benar (C2, P2, A2).

MATERI:

A. Pendahuluan

Kanal ion adalah suatu protein pada lapisan lipid membran sel yang tersusun dari beberapa

subunit yang membentuk porus. Umumnya kanal ion bersifat spesifik terhadap ion tertentu

(hanya dapat dilewati atau memiliki afinitas terhadap ion-ion tertentu). Contoh: kanal ion K+,

kanal ion Na+. Ada juga yang memiliki afinitas terhadap lebih dari satu ion.

Kanal ion dapat bersifat:

1. Pasif

2. Aktif

Gambar 7.1. Kanal ion.

Pembukaan dan penutupan kanal ion dapat diatur oleh senyawa kimia, sinyal elektrik, atau

kekuatan mekanik, tergantung pada jenis kanalnya. Dengan mengatur dan mengontrol aliran

ion, kanal ion dapat menjaga muatan negatif yang dimiliki oleh sel pada kondisi istirahat.

B. Tipe-tipe Kanal Ion Aktif

Berdasarkan aktivasinya, terdapat minimal lima macam kanal ion aktif:

1. Kanal ion teraktivasi voltase (voltage-gated channels)

Kanal ion ini berespons terhadap adanya perubahan potensial transmembran. Kanal akan

membuka jika terjadi depolarisasi dan menutup jika terjadi hiperpolarisasi.

Contoh:

a. kanal ion Na+ dan K

+ pada sel saraf dan otot,

b. kanal Ca2+

yang mengontrol pelepasan neurotransmiter pada ujung saraf presinaptik

Gambar 7.2. Kanal ion teraktivasi voltase.

2. Kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated channel)

Kanal ion ini berespon terhadap adanya molekul ligan spesifik di daerah ekstraseluler di

mana kanal berada.

Contoh: reseptor asetilkolin nikotinik, reseptor GABA

Gambar 7.3. Kanal ion teraktivasi ligan pada reseptor asetilkolin nikotinik.

`

Gambar 7.4. Kanal ion teraktivasi ligan pada reseptor GABA.

3. Kanal ion teraktivasi nukleotida siklik atau kalsium (cyclic nucleotide-gated channel

atau calcium-activated channel)

Kanal ion ini berespons terhadap beberapa jenis second messenger seperti Ca dan cAMP

(cyclic Adenosine Mono Phosphate).

4. Kanal ion teraktivasi oleh kekuatan mekanik (strecth-activated channel)

Kanal ini membuka-menutup sebagai respons terhadap kekuatan mekanis dari

peregangan atau pengerutan lokal membran di sekitar kanal tersebut. Misalnya jika sel

tersebut mengembang atau mengkerut.

5. Kanal ion terkait Protein G (G-protein-gated channel)

Kanal ini teraktivasi jika protein G teraktivasi (signal).

Contoh: reseptor asetilkolin muskarinik, reseptor adrenergik.

Gambar 7.5. Kanal ion terkait protein G pada reseptor adrenergik.

Beberapa kanal tertentu dapat memberikan respons terhadap pengaruh ganda.

Misalnya beberapa kanal K+ teraktivasi kalsium dapat berespons baik terhadap kalsium

maupun terhadap depolarisasi, dimana satu pengaruh saja sudah cukup untuk mengaktivasi

kanal tersebut.

Gambar 7.6. Diagram skematik dari macam-macam kanal ion yang berada di membran sel

saraf.

Keterangan:

Setiap jenis kanal memiliki fungsi spesifik dalam aktivitas elektrik saraf. Kanal ion K+ yang

selalu terbuka (a) bertanggung jawab untuk terjadinya resting potential pada membran. Kanal

ion yang teraktivasi oleh muatan (b) bekerja meneruskan action potential sepanjang

membran akson. Dua kanal lain (c, d) bertanggung jawab terhadap penerusan sinyal listrik

pada sel post-sinaptik. Kanal teraktivasi ligan (c) berespons terhadap neurotransmiter spesifik

ekstraseluler, sedangkan kanal teraktivasi sinyal (d) adalah kanal yang tergandeng dengan

protein G dan berespons terhadap sinyal intraseluler.

C. Kondisi Istirahat (Resting Potential)

Bagaimana kanal ion dapat menjaga potensial sel dalam kondisi istirahat (resting potential)?

- Setiap sel dipisahkan dari lingkungannya oleh membran sel.

- Kompartemen intrasel dan ekstrasel memiliki perbedaan muatan yang disebabkan oleh

adanya ion di dalam masing-masing kompartemen.

- Ion di luar sel didominasi oleh Na+ (>10x jumlah Na

+ di dalam sel) dan Cl

+.

- Ion di dalam sel didominasi oleh K+ (> 10x jumlah K

+ di luar sel).

- Muatan di dalam kompartemen intrasel sedikit lebih negatif daripada ekstrasel,

perbedaannya sekitar 60-80 mV.

- Oleh karena bagian intrasel lebih negatif, sedangkan kompartemen ekstrasel sangat besar

sehingga perubahannya menjadi tidak signifikan, maka dapat dikatakan muatan intrasel:

-60 sampai -80 mV; muatan ekstrasel: 0 Mv.

- Muatan negatif yang terdapat pada intrasel ketika sel dalam keadaan istirahat disebut

resting potential (potensial istirahat).

- Semua sel memiliki potensial istirahat. Potensial istirahat pada sel saraf dan serabut otot

sangat penting karena semua aktivitas elektrik berasal dari perubahan pada potensial

membran.

- Perbedaan muatan di dalam dan di luar sel harus dijaga sebagai bagian dari homeostatis.

- Perbedaan konsentrasi yang cukup besar menyebabkan gradien konsentrasi yang sangat

besar sehingga Na+ cenderung akan masuk ke dalam sedangkan K

+ akan keluar sesuai

dengan arah gradien konsentrasinya.

Gambar 7.7. Diagram skematik sebuah badan sel saraf dengan komposisi ion Na+

di kompartemen ekstrasel dan K+ di kompartemen intrasel.

Keterangan:

Proporsi ion Na yang berada di kompartemen ekstrasel berbanding intrasel adalah 10:1.

Demikian pula ion K+, 10x lebih banyak berada di kompartemen intrasel dibandingkan

ekstrasel.

Bagaimana gradien konsentrasi ini bisa dijaga?

- Ion menyeberangi membran sel dengan cara difusi fasilitatif karena ion yang bermuatan

atau molekul tidak dapat menembus membran tanpa bantuan.

- Dibutuhkan kanal untuk memfasilitasinya.

- Pergerakan ion keluar dari dan masuk ke sel itu disebut leaking.

- Pori atau lubang terjadinya leaking disebut leaking pores.

- Untuk mengembalikan ion Na+ dan K

+ ke kompartemen semula berarti menentang

gradien konsentrasinya maka diperlukan sistem transpor aktif yang membutuhkan pompa

proton dan ATP (Na+/K

+-ATPase).

- Pompa ini secara simultan dapat memompa Na+ keluar dan K

+ masuk lagi ke dalam sel

(3 ion Na+ keluar dan 2 ion K

+ masuk) sehingga keseimbangan semula (muatan intrasel

lebih negatif) dapat tercapai kembali.

Gambar 7.8. Diagram skematik kanal ion Na+ (A), pompa Na

+/K

+-ATPase (B)

dan kanal ion K+ (C) pada sebuah membran sel. Pompa (B) akan

mengantarkan 2 ion K+ masuk dan 3 ion Na

+ keluar.

D. Depolarisasi-Hiperpolarisasi

- Sel harus menjaga polaritasnya dengan menjaga keseimbangan ion Na+ dan K

+ di

kompartemen luar dan dalam sel.

- Jika kanal ion Na+ membuka dan menyebabkan ion Na

+ masuk ke dalam sel maka

gradien konsentrasi Na+ di luar dan di dalam sel berkurang.

- Oleh karena ion Na+

bermuatan positif maka ia akan menambah muatan positif di dalam

kompartemen intrasel, sehingga perbedaan polaritas menjadi berkurang misalnya semula

-80 mV menjadi -40 mV.

- Depolarisasi membran: berkurangnya perbedaan polaritas pada membran sel antara intra

dan ekstra sel.

- Depolarisasi ini penting dalam penerusan potensial aksi sepanjang sel saraf.

- Secara normal, kanal ion K+

selanjutnya akan membuka dan menyebabkan kembalinya

polaritas atau repolarisasi.

- Jika kanal K+ atau kanal Cl

- membuka secara berlebihan, maka ion K

+ akan keluar, atau

ion Cl- akan masuk, dan menyebabkan kompartemen di dalam semakin negatif, sehingga

perbedaan polaritas meningkat (hiperpolarisasi membran).

- Hiperpolarisasi menyebabkan penghambatan penerusan potensial aksi tersebut sehingga

menghasilkan efek-efek depresi SSP.

E. Tinjauan Molekular Kanal Ion

- Terdapat sedikitnya empat kanal ion yang memiliki peran penting dalam sistem biologi,

yaitu kanal ion Na+, K

+, Ca

2+, dan Cl

-.

-

utama) terdiri dari 4 domain homolog (kanal Na+ dan Ca

++) yang masing-masing terdiri

dari enam segmen yang melintasi membran (membrane-spanning a helices).

Gambar 7.9. Struktur kanal ion teraktivasi voltase.

1. Kanal Ion Na+ Sebagai Target Kerja Obat

- Kanal ion Na+ bertanggung jawab meneruskan potensial aksi dengan membuka jika

terjadi depolarisasi membran.

- Pembukaan kanal ion Na+ menyebabkan ion Na

+ dapat masuk melintasi membran dan

menyebabkan depolarisasi.

- Depolarisasi dapat menyebabkan kanal ion Na+ di sebelahnya membuka dan

menyebabkan depolarisasi di kanal tersebut, lalu depolarisasi tadi akan menyebabkan

pembukaan kanal di sebelahnya lagi.

- Demikian seterusnya, sehingga potensial aksi akan terhantar sepanjang akson sampai ke

ujung saraf.

- Peristiwa tersebut disebut propagasi potensial aksi.

- Dengan cara ini impuls saraf dihantarkan.

- Propagasi berjalan ke satu arah saja karena kanal ion yang sudah terbuka tadi selanjutnya

inaktif dan tidak akan terpengaruh oleh adanya depolarisasi.

- Proses penutupan kanal ion merupakan proses kebalikan dari pembukaannya, dimana

terjadi perubahan konformasi untuk kembali pada kondisi istirahatnya (proses deaktivasi

atau repolarisasi).

- Deaktivasi tidak sama dengan inaktivasi.

- Inaktivasi: disebabkan oleh adanya gerakan segmen bermuatan positif menuju kanal ion

yang terbuka sehingga kanal ion menjadi tertutup.

Gambar 7.10. Proses penghantaran potensial aksi sebagai hasil dari pembukaan

dan inaktivasi kanal ion Na+.

Keterangan:

Penghantaran berjalan ke satu arah karena kanal ion yang sudah terbuka akan menjadi inaktif

dan tidak terdepolarisasi lagi.

a. Kanal Ion Na+

Menjadi Target Kerja Antiepilepsi (Fenitoin, Karbamazepin,

dan Lamotrigin)

- Kanal ion Na+

dapat menjadi target aksi obat atau toksin.

- Obat antiepilepsi (fenitoin, karbamazepin, dan lamotrigin) bekerja pada kanal ion

yang sedang mengalami inaktivasi sehingga akan memperlambat recovery kanal

menuju bentuk aktifnya.

- Hal ini menyebabkan sel saraf tidak mudah terpicu sehingga mencegah terjadinya

kejang.

b. Kanal ion Na+

Menjadi Target Kerja Anestetik Lokal (Kokain, Lidokain,

Prokain)

- Kanal ion Na+

juga menjadi target kerja obat-obat anestetik lokal: kokain, lidokain,

prokain.

- Obat-obat ini dapat melintasi membran dan berikatan pada sisi sitoplasmik kanal ion

Na+ dan juga menyebabkan Na

+ mengikat kanal ion pada kondisi terinaktivasi,

sehingga kanal ion terblokade, yang pada akhirnya menghambat hantaran transmisi

impuls rasa sakit.

Gambar 7.11. Beberapa contoh obat beserta target kerjanya pada kanal ion Na+.

2. Kanal Ion Ca2+

Sebagai Target Kerja Obat

- Berbeda dengan kation lain, Ca2+

merupakan molekul signaling atau second messenger

yang penting.

- Konsentrasi Ca2+

dalam sitosol sangat kecil (10-20 nM). Konsentrasi ekstrasel sebesar 1-

2 mM.

- Di dalam sel ion Ca2+

disimpan di retikulum endoplasma (pada sel saraf) atau di

retikulum

- sarcoplasma (pada sel otot).

- Kanal Ca2+

tipe T (tiny atau transient current) menjadi target kerja antiepilepsi jenis petit

mal yaitu etosuksimid. Kanal ini dapat diaktivasi oleh depolarisasi yang kecil.

3. Kanal Ion Cl- Sebagai Target Kerja Obat

- Kanal ion Cl- cukup berperan dalam berbagai proses fisiologis.

- Pada sel saraf, kanal ion Cl- umumnya terkait dengan reseptor GABA (Gama amino

butyric

acid).

- GABA adalah neurotransmiter inhibitor utama di otak.

- Aktivasi reseptor GABA menyebabkan depresi sistem saraf (akan dibicarakan pada

modul

reseptor kanal ion).

DAFTAR PUSTAKA

Benjamin, C., 2003, InterActive Physiology: 8 System Suite/IP Web, Pearson Education,

Inc., Boston.

Gilman, A.G., Rall, T.W., Nies, A.S., Taylor, P., 2006, The pharmacological Basis of

Therapeutics, 11th

ed., McGraw-Hill Companies, Inc., New York.

Ikawati, Z., 2006, Pengantar Farmakologi Molekuler, Gadjah Mada University Press,

Yogyakarta.

Katzung, B.G., 2004, Basic & Clinical Pharmacology, ninth edition, McGraw-Hill

Companies, Inc., Boston.

Mutschler, E., 1999, Dinamika Obat: Farmakologi dan Toksikologi, Edisi kelima, Penerbit

ITB, Bandung.

Neal, M.J., 2005, At a Glance Farmakologi Medis, Edisi kelima, Surapsari, J. (Penerjemah),

Penerbit Erlangga, Jakarta.