PEMBAHASAN :

HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI AKTIVITAS BIOLOGIS OBATSuatu zat terlarut dalam dua fase cairan yang tidak saling bercampur, akan berdistribusi di antara kedua fase dalam rasio yang konstan disebut koefisien partisi. Oleh karena itu koefisien ini adalah ukuran diferensial kelarutan dari senyawa antara kedua pelarut. Nilai konstanta ini bergantung pada suhu, dan pada jenis zat terlarut dan pelarut.

Harga koefisien partisi suatu senyawa obat didefinisikan sebagai perbandingan kadar keseimbangan monomerik senyawa dalam fase nonpolar dengan kadar dalam fase polar. Pada bidang kimia medisinal, parameter koefisien partisi (P) digunakan pada studi hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas suatu obat dengan metoda Hansch. Hal ini dapat menunjukkan karakter transpor dan interaksi dengan fase diam yang terkait, yaitu digunakan untuk mengetahui proses transpor yang didistribusikan oleh darah dalam tubuh.

Koefisien partisi berguna dalam memperkirakan distribusi obat dalam tubuh. Obat yang bersifat hidrofobik dengan koefisien partisi tinggi akan didistribusikan ke kompartemen hidrofobik seperti lipid bilayer pada sel, sementara obat hidrofilik dengan koefisien partisi rendah ditemukan dalam kompartemen hidrofilik seperti serum darah.Dalam konteks farmakokinetik, koefisien distribusi memiliki pengaruh kuat pada ADME obat. Lebih khusus lagi, pada obat dengan rute pemberian oral, biasanya terlebih dahulu melewati lipid bilayer di usus epitel. Obat harus cukup hidrofobik untuk menembus lapisan lipid bilayer. Hidrofobisitas memiliki peran utama dalam menentukan di mana obat akan didistribusikan dalam tubuh setelah adsorpsi dan ini akan mempengaruhi kecepatan obat tersebut dalam proses metabolisme dan ekskresi.

Dalam konteks farmakodinamik, efek hidrofobik merupakan faktor utama untuk mengikat obat ke reseptor sasaran. Di sisi lain, obat hidrofobik cenderung lebih beracun karena pada umumnya dipertahankan lebih lama, distribusi yang lebih luas dalam tubuh agak kurang selektif dalam pengikatan pada protein, dan akhirnya dimetabolisme secara ekstensif. Dalam beberapa kasus, metabolit yang dihasilkan adalah kimia reaktif. Oleh karena itu dianjurkan untuk membuat obat yang bersifat hidrofilik agar afinitasnya adekuat pada target protein terapeutik, sehingga koefisien distribusi ideal untuk suatu obat yang tidak terlalu hidrofobik juga tidak terlalu hidrofilik.

Koefisien partisi merupakan alat dalam mengubah aliran dari pengendalian membran ke pengendalian lapisan difusi. Harga koefisien partisi yang besar menunjukan lipofilisitas dari partikel-partikel obat yang berpenetrasi. Koefisien partisi antara kulit dan protein pembawa, yang merupakan ukuran afinitas relatif dari obat tersebut untuk kulit dan protein pembawa. Hal tersebut merupakan salah satu faktor penting yang mempengaruhi penetrasi dari suatu obat ke dalam kulit. Koefisien partisi pertama kali dihubungkan dengan aktivitas biologis, yaitu efek hipnotik dan anestesi, obat-obat penekan system saraf pusat oleh Overton dan Meyer (1899). Ada tiga postulat yang berhubungan dengan efek anestesi suatu senyawa, yang dikenal dengan teori lemak, sebagai berikut:

a. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel.

b. Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang mengandung lemak, seperti sel saraf.c. Efisiensi anestesi atau hipnotik tergantung pada koefisien partisi lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.Dari postulat di atas disimpulkan bahwa ada hubungan antara aktivitas anestesi dengan koefisien partisi lemak/air. Teori lemak hanya mengemukakan afinitas suatu senyawa terhadap tempat aksi saja dan tidak menunjukkan bagaimana mekanisme kerja biologisnya dan juga tidak dapat menjelaskan mengapa suatu senyawa yang mempunyai koefisien partisi lemak/air tinggi tidak selalu dapat menimbulkan efek anestesi.

Teori anestesi di atas kemudian dilengkapi dengan teori-teori anestesi sistemik lain, yang berdasarkan sifat fisik yang lain yaitu ukuran molekul (teori Wulf Featherstone) dan pembentukan mikrokristal hidrat (teori Pauling).

DAFTAR PUSTAKA

Martin, A, James S, dan Arthur Cammarata.1990. Farmasi Fisik.UI Press, Jakarta.

Siswandono dan Bambang S. 2000. Kimia Medisinal. Airlangga University Press, Surabaya.

http://74.125.153.132/translate_c?hl=id&sl=en&u=http://www.encyclopedia.com/doc

http://translate.google.co.id/translate?hl=id&sl=en&u=http://en.wikipedia.org/wiki/Partition_coefficienthttp://www.britannica.com/EBchecked/topic/445209/partition-coefficient

Efek Hnsch dan Perhitungan Koefisien PartisiSebagaimana terlihat, koefisien partisi (dihitung dengan nilai logP) merupakan pertimbangan penting dalam desain obat. Untuk menjadi sukses selama fase farmakokinetik aksi obat, molekul obat harus menunjukkan kombinasi yang tepat dari kelarutan lipid dan kelarutan air. Properti ini adalah yang terbaik diwakili oleh nilai logP. Jika nilai logP terlalu rendah, senyawa itu terlalu larut dalam air dan dengan demikian akan mampu menembus hambatan lipid dan akan dikeluarkan terlalu cepat, jika nilai logP terlalu tinggi, senyawa lipid yang terlalu larut dan akan tidak diinginkan diasingkan di lapisan lemak. Mampu memprediksi sifat-sifat kelarutan adalah penting untuk proses desain obat. Oleh karena itu, mampu menentukan, menghitung, atau memprediksi nilai logP sangat diinginkan untuk desainer obat.Pentingnya pusat nilai-nilai logP dalam desain obat dan dalam menentukan sifat-sifat farmakokinetik obat secara ekstensif dipelajari oleh Hnsch pada tahun 1960. Hnsch memelopori pentingnya nilai-nilai logP dalam struktur-aktivitas penelitian hubungan (lihat bagian 3.3.2.1). Hnsch eksperimen ditentukan nilai logP dari banyak obat dan menunjukkan pentingnya nilai-nilai dalam menentukan kemampuan obat untuk menembus ke dalam otak. Selama 35 tahun terakhir, banyak metode untuk menghitung nilai-nilai teoritis logP telah dirancang.JURNAL :

Parameter elektronikAda tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :

-Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul.

-Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach.

-Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.

Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan Hammet, tetapan iCharton, tetapan *Taft, dan tetapanF, RSwain-Lupton.

Tetapan elektronik lain-lain:

-Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t (waktu paro biologis)

-Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), v(spektra infra-merah) dan ppm (spektra NMR)

-Total energi elektron dalam molekul, contoh: Etot, EHOMOdan ELEMOPersamaan Hamment

Suatu reaksi polar terjadi karena interaksi antara sebuah nukleofil dengan sebuahelektrofil. Kekuatan interaksi dan affinitas reaksi tersebut umumnya dikuasai olehkekuatan nukleofil dan elektrofil pereaksi. Gugus substituen yang tidak mengalamireaksi namum berlokasi di dekat pusat reaksi mengganggu kekuatan tersebut melaluipenarikan elektron atau penyumbangan elektron. Substituen pemberi elektronmeningkatkan kekuatan nukleofil (kebasaan) dan menurunkan kekuatan elektrofil(keasaman); hal yang sebaliknya terjadi pada substituen penarik elektron yang akanmeningkatkan kekuatan elektrofil dan menurunkan kekuatan nukleofil pereaksi.

Pada tahun 1937 Hammett mengusulkan suatu hubungan kuantitatif untuk menghitung pengaruh substituen terhadap reaktivitas molekul, hubungan ini disebutpersamaan Hammett.

log k / ko =

Dengan k = tetapan hidrolisis ester tersubstitusi meta atau para

Ko = tetapan hidrolisis yang bekaitan dengan senyawa tak tersubstitusi

= tetapan substituen

= tetapan reaksi

Persamaan ini menggambarkan pengaruh substituen polar posisi meta atau paraterhadap sisi reaksi turunan benzena. Persamaan Hammet tidak berlaku untuk substituenpada posisi orto karena adanya efek sterik, dan juga terhadap turunan alifatik karenapelintiran rantai karbon dapat menimbulkan aksi sterik.

Suatu alur log k/ko lawan adalah linier, dan kemiringannya adalah Tetapan substituent ditetapkan denganPersamaan:

log = k/ko

Dengan Ko menyatakan tetapan ionisasi asam benzoat, dan K adalah tetapan ionisasiturunan asam benzoat.

Persamaan Hammet yang telah mengalami perluasan tertentu telah diusulkan .Jaffe menyelidiki sifat penambahan lebih daripada satu gugus kepada cincin aromatik.Jaffe menemukan bahwa nilai untuk berbagai gugus dapat dijumlahkan dan hubunganberikut memberikan hasil yang baik.

log k/ko = p

Dengan berarti jumlah nilai-nilai dari semua gugus.

Bagi senyawa yang mengandung lebih dari satu cincin benzena,Persamaan 3.4berikut ini dapat digunakan untuk menghubungkan hasil-hasil tersebut

log k/ko = np

Di dalam sistem alifatik kaku seperti asam 4-substituen bisiklo[2,2,2]oktan-1-karboksilat (22),substituen-substituen juga mengikuti persamanaan Hammett meskipundengan kumpulan nilai yang berbeda, digambarkan dengan 1. Nilai 1menyatakanefek elektrik substituen yang terikat pada atom karbon hibridasi sp3karena efek iniditeruskan elektron .

Persamaan Hammett terbukti paling sukses digunakan untuk hubungan kuantitatif antara struktur-struktur senyawa dengan kesetimbangan atau kecepatan reaksi. Akantetapi teramati pula adanya penyimpangan dari persaman tersebut. Telah ditemukanadanya grafik antara logaritme tetapan kecepatan reaksi lawan yang non-linear,diperoleh dari reaksi klorinasi dengan nitrasi benzena tersubstitusi, dan reaksi benzilhalida dengan amina. Tetapan kecepatan reaksi solvolisis meta-substitusi fenildimetilkarbinil klorida memberikan grafik linier terhadap tetapan , tetapi para-substituen menyimpang dari linearitas. Alasan yang paling penting untuk deviasi iniadalahinteraksi resonansi antara substituen dengan pusat reaksi.

Nilai yang berbeda diperlukan untuk menghubungkan reaktivitas substituendalam reaksi. Brown dkk. mengusulkan tetapan substituen baru (disimbol +) yangbedasarkan pada solvolisis fenilmetilkarbinil klorida sebagai reaksi pembanding. Persamaan Hammet termodifikasi tersebut dinyatatakan sebagai berikut:

log k/ko= p+