MHC MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX

MHC

MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEXTATAP MUKA KE-VIII13 MEI 2015Pada tahun 1930-an diidentifikasi pada tikus sebagai antigen sel darah oleh RA Gorer dan GD Snell, dan didefinisikan atas dasar penolakan jaringan graft.Tahun 1980 Snell mendapat hadiah Nobel.

Tahun 1970 bekerja dengan Rolf Zinkernagel dan Peter Doherty mengungkapkan bahwa itu adalah kompleks molekul MHC ditambah antigen yang diakui oleh sel T - 1996 Hadiah Nobel

Sistem kekebalan tubuh tergantung pada banyak mekanisme regulasi yang mengatur kemampuannya untuk menanggapi agen infeksi dan jaringan neoplastik, tetapi tidak ada skema tunggal sebanyak mikrokosmos seluler dan molekuler dari sistem biologis kompleks seperti yang dikendalikan oleh Major Histocompatibility Complex (MHC).4Gen Major Histocompatibility ComplexKelompok gen yang dapat dijumpai pada semua mammaliaProduknya berupa protein memainkan peranan penting dalam membedakan self/non-selfBerperan baik pada imunitas humoral dan imunitas selulerMHC adalah satu set gen terkait Terletak pada: kromosom 6 (lengan pendek) pada manusia, dikenal juga sebagai kompleks Human Leucocyte Antigen (HLA) kromosom 17 pada mencit, dikenal sebagai kompleks H-2 kromosom 20 pada tikus

Pertama kali diidentifikasi untuk efeknya pada transplantasi tumor atau kulit dan pengendalian respon kekebalan tubuh.

Meskipun kontrol transplantasi, autoimunitas, dan respon imun lainnya adalah konsekuensi fenotipik dari fungsi molekul yang dikodekan dalam MHC, memahami MHC menjadi jelas jika kita berpikir dalam istilah molekuler dan seluler.

Molekul MHC adalah reseptor permukaan sel yang mengikat fragmen antigen dan menampilkan mereka ke berbagai sel-sel sistem kekebalan tubuh.Structur protein MHC The MHC genes and their products are grouped into 2 classes on the basis of their chemical structure and biological propertiesThe two MHC proteins have a similar secondary and tertiary structure with subtle functional differences

Molekul MHC menyelesaikan peran utama dalam pengakuan kekebalan tubuh dengan memenuhi dua fungsi molekul yang berbeda: pengikatan peptida (atau dalam beberapa kasus molekul non peptidic) dan interaksi dengan sel T, biasanya melalui reseptor sel-T (TCR).PERANAN

MolekulMHC kelas I dan II adalah protein membran yang mengandung peptide binding cleftpada ujung amino terminal yang berfungsi mengikat peptida antigen protein dan membawanya agar dikenali oleh sel T.

Sehubungan hanya terdapat satu lekukan/lokus, maka setiap molekul MHC setiap kali hanya bisa mempresentasikan satu peptida, walaupun sebenarnya punya kemampuan mempresentasikan beberapa jenis peptida.

Lokus MHC sangat penting.Sejumlah gen yang mempunyai fungsi vital dalam respon imun berlokasi disini.

Complemen 2, 4 dan factor BTNFa, lymphotoxin.

Human MHC class I: HLA-A, -B, -CMHC class II: HLA-DR, -DP, -DQMouseMHC class I: H2-K, -D, -L MHC class II H2-A, -E (I-A, I-E)Protein MHC terdiri dari 3 kelas yaitu: MHC-I, MHC-II dan MHC-III. Setiap kelas mempunyai peranan berbeda dalam regulasi imun. MHC-I secara umum mengolah antigen dari dalam (endogen)seperti protein virus dan kanker agar dikenali oleh sel T CD8+ (sel T sitotoksik, Tc)MHC-II mengolah antigen ekstraseluler (eksogen) misal bakteri agar dikenali oleh sel T CD4+ (Th) MHC-III . lokus genetik MHC III terletak antara lokus HLA -B dan HLA-DR berperan dalam pembentukan komponen sitokin (TNF), limfotoksin (LT), komplemen (C2 dan C4), faktor B dan properdin

Molekul HLA : produk gen MHC

Molekul HLA : produk gen MHCBagian ekstraselularBagian ekstraselularBagian intramembranBagian intramembranBagian intrasitoplasmikBagian intrasitoplasmikRantai aRantai bRantai a dan b berikatan secara non kovalen, stabil jika mengikat peptidaa, b = glikoprotein kromosom 6 sangat polimorfik a1 dan b1bm = mikroglobulin kromosom 15 Produk berupa molekul protein berguna untuk tempat mengenali fragmen antigen, mengikat dan mempresentasikan antigen peptida ke sel T Molekul protein MHC (produk gen MHC) merupakan titik sentral inisiasi respons imun. Ekspresi gen MHC bersifat kodominan, artinya gen orang tua akan tampak ekspresinya pada anak mereka. Gen MHC disebut sebagai gen multigenik karena beberapa gen juga terkait erat dengan ekspresi gen MHC sehingga produknya berupa berbagai molekul MHC yang berbedaPada populasi terlihat bahwa setiap gen tersebut mempunyai banyak macamalel sehingga molekul MHC bersifat sangat polimorfik alotipik (jenis alel berbeda antar individu). Semua alel pada gen MHC yang berada pada satu kromosom disebut sebagai haplotipe MHC. Setiap individu mempunyai dua haplotipe, masing-masing satu dari ayah dan ibu yang akan terlihat ekspresinya pada individu tersebut.

Pewarisan haplotipe HLA

21Antigen MHC kelas I HLA-A, HLA-B, HLA-C semua sel berinti - kepadatan rendah: fibroblas, sel otot dan neuron - kepadatan tinggi : sel-sel imunokompeten

Antigen MHC kelas II HLA-D, HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ sel-sel imunokompeten (APC, mononuklear, dendrit, sel-sel endotel, sel epitel timus)22FUNGSI MOLEKUL MHC MEMPRESENTASIKAN ANTIGEN KE PERMUKAAN SEL23 ANTIGEN DIPRESENTASIKAN DI PERMUKAAN SELDAPAT DIKENAL OLEH SISTEM IMUN dikenal oleh TCR (Reseptor sel T), dan ikatan yang terjadi distabilisasi oleh reseptor tambahan a.l. CD8+ (dimiliki oleh sel T sitotoksik) dapat berikatan pada rantai a-3 molekul MHC kelas I CD4+ (dimiliki oleh sel T helper) dapat berikatan dengan molekul MHC kelas II24EXPRESSED ON ALLNUCLEDATED CELLSEXPRESSED ON APCDENDRITIC CELLB LYMPHOCYTEMACROPHAGECLASS ICLASS IIPRESENT PEPTIDETO CD 8PRESENT PEPTIDETO CD 4PRESENT PEPTIDETO CD 8PRESENT PEPTIDETO CD 4

26

PRESENTATION OF ANTIGEN Kompleks molekul MHC-peptida di permukaan sel stabil hingga 24 jam. Jumlah terbanyak adalah kompleks molekul MHC-peptida selfDitemukan sekitar 50.000-100.000 molekul MHC pada permukaan sel1 jenis molekul MHC dapat terikat dengan lebih dari 1 jenis peptida28 1. Ag MHC menentukan kemampuan seseorang untuk membedakan antara self dan non self

2. Sel T hanya bereaksi dng Ag asing kalau Ag tsb ditampilkan pada permukaan sel APC bersama sama dng MHC . Dengan demikian molekul MHC mengatur interaksi antara berbagai sel yang terlibat dalam respon imun

FUNGSI BIOLOGIS MHC 3. Reaksi penolakan jaringan merupakan manifestasi kemampun Ag MHC dalam mengenali Ag asing

4. Polimorfisme MHC mengakibatkan kemampuan setiap individu untuk bereaksi thd Ag spesifik dan kecenderungan menderita kelainan imunologik, berbeda satu sama lain

31

Antigen Presentation Pathway MHC IIntracellular antigensViruses

Alur Kerja MHC Kelas II

SAMPAI KETEMU MINGGU DEPAN