METOTREKSAT

Metotreksat kini dianggap sebagai DMARD pertama pilihan dalam pengobatan rheumatoid

arthritis dan digunakan dalam hingga 60 % dari pasien. Hal ini aktif dalam kondisi ini pada

dosis yang jauh lebih rendah daripada yang diperlukan dalam kemoterapi kanker (lihat Bab

55 : Kanker Kemoterapi).

Mekanisme Aksi

Mekanisme utama methotrexate ini aksi pada dosis rendah yang digunakan dalam penyakit

rematik mungkin berhubungan dengan penghambatan aminoimidazolecarboxamide (Aicar)

transformylase dan timidilat sintetase, dengan efek sekunder pada kemotaksis

polimorfonuklear. Sementara ada beberapa efek pada dihidrofolat reduktase dan limfosit efek

dan fungsi makrofag lebih mungkin efeknya pada Aicar transformylase yang menyumbang

porsi themajor dari aksinya pada penyakit autoimun.

Farmakokinetik

Obat ini sekitar 70 % diserap setelah pemberian oral (lihat Bab 55 : Kanker Kemoterapi) .

Hal ini dimetabolisme menjadi metabolit dihidroksilasi kurang aktif, dan kedua senyawa

induk dan metabolit yang polyglutamated dalam sel, di mana mereka tinggal untuk waktu

yang lama. Serum paruh metotreksat adalah biasanya hanya 6-9 jam, meskipun mungkin

selama 24 jam pada beberapa individu. Konsentrasi metotreksat ini meningkat dengan adanya

hydroxychloroquine. Obat ini diekskresikan terutama di urin, tetapi sampai 30 % dapat

diekskresikan dalam empedu.

Indikasi

Meskipun methotrexate yang paling umum dosis rejimen untuk pengobatan rheumatoid

arthritis adalah 15 atau 17,5 mg mingguan, ada efek peningkatan hingga 30 atau 35 mg setiap

minggu. Obat menurunkan tingkat penampilan erosi baru. Bukti mendukung penggunaannya

dalam arthritis kronis remaja, dan telah digunakan pada psoriasis, psoriasis arthritis,

polymyositis, dermatomiositis, Wegener granulomatosis, arteritis sel raksasa, subakut lupus

eritematosus, dan vaskulitis.

Reaksi yang Tidak Diinginkan (ADRs)

Mual dan mukosa bisul adalah toksisitas yang paling umum. Hepatotoksisitas terkait dosis

progresif dalam bentuk peningkatan enzim sering terjadi, tapi sirosis jarang (< 1%).

Toksisitas hati tidak berhubungan dengan konsentrasi metotreksat, dan biopsi hati tindak

lanjut hanya disarankan setiap 5 tahun. Sebuah langka "hipersensitivitas" reaksi paru akut

dengan sesak napas didokumentasikan, seperti reaksi pseudolymphomatous. Insiden kelainan

tes pencernaan dan fungsi hati dapat dikurangi dengan penggunaan leucovorin 24 jam setelah

setiap dosis mingguan atau dengan menggunakan asam folat setiap hari. Obat ini

kontraindikasi pada kehamilan. (Katzung 825)

METOTREKSAT

Methotrexate (MTX) merupakan antagonis asam folat yang mengikat ke situs

katalitik aktif dihidrofolat reduktase (DHFR), mengganggu sintesis dari bentuk berkurang

yang menerima unit satu karbon. Kurangnya kofaktor ini mengganggu sintesis timidilat,

nukleotida purin, dan asam amino serin dan metionin, sehingga mengganggu pembentukan

DNA, RNA, dan protein. Enzim mengikat methotrexate dengan afinitas tinggi, dan pada pH

6,0, hampir tidak ada disosiasi kompleks enzim-inhibitor terjadi (penghambatan konstan

sekitar 1 nmol / L). Pada pH fisiologis, kinetika kompetitif reversibel terjadi (penghambatan

konstan sekitar 1 mol / L). Pembentukan intraseluler derivatif poliglutamat tampaknya

penting dalam aksi terapi methotrexate. The polyglutamates metotreksat secara selektif

dipertahankan dalam sel kanker dan telah meningkatkan efek penghambatan pada enzim yang

terlibat dalam metabolisme folat, membuat mereka penentu penting dari durasi aksi

metotreksat.

Perbedaan Struktur Acide Folique & Methotrexate

Resistensi obat

Resistensi sel tumor ke metotreksat telah dikaitkan dengan :

a) Menurun transportasi obat;

b) Penurunan pembentukan poliglutamat;

c) Sintesis peningkatan kadar DHFR melalui amplifikasi gen;

d) Diubah DHFR dengan mengurangi afinitas untuk methotrexate. Penelitian terbaru

juga menunjukkan bahwa penurunan akumulasi obat melalui aktivasi MDR P170

glikoprotein transport juga dapat mengakibatkan resistensi obat.

Dosis & Keracunan

Methotrexate dikelola oleh intravena, intratekal, atau oral. Hingga 90 % dari dosis oral

diekskresikan dalam urin dalam waktu 12 jam. Obat ini tidak tunduk pada metabolisme, dan

tingkat serum karena itu sebanding dengan dosis selama fungsi ginjal dan status hidrasi yang

memadai. Dosis dan efek toksik yang tercantum dalam Tabel 55-3. Efek dari methotrexate

dapat dibalik dengan pemberian leucovorin (faktor citrovorum). Leucovorin penyelamatan

telah digunakan dengan overdosis atau eksperimen bersama dengan terapi metotreksat dosis

tinggi dalam protokol dimaksudkan untuk menyelamatkan sel-sel normal sementara masih

meninggalkan sel-sel tumor dikenakan tindakan sitotoksik nya.

Aplikasi lainnya

Metotreksat juga digunakan dalam pengobatan rheumatoid arthritis (Bab 36 : nonsteroid

antiinflamasi Obat, Penyakit - Memodifikasi antirematik Obat, nonopioid Analgesik, & Obat

Digunakan dalam Gout) dan psoriasis.

(Katzung 1290-1292)