metabolisme lemak

1

MODUL 4: METABOLISME LIPID

Dr. rer. nat. Sri Mulyani, M.Si.

A. PROSES DAN TRANSPORT LIPID PADA VERTEBRATA Triasilgliserol atau trigliserida adalah senyawa lipid utama yang terkandung dalam

bahan makanan dan sebagai sumber energi yang penting, khususnya bagi hewan. Sebagian

besar triasilgliserol disimpan dalam sel-sel jaringan adiposa, adipocytes. Triasilgliserol

secara konstan didegradasi dan diresintesis.

Pemrosesan dan distribusi lipid dijelaskan dalam 8 tahap (gambar 3.1), yaitu:

1. Triasilgliserol yang berasal dari diet makanan tidak larut dalam air. Untuk

mengangkutnya menuju usus halus dan agar dapat diakses oleh enzim yang dapat larut di

air seperti lipase, triasilgliserol tersebut disolvasi oleh garam empedu seperti kolat dan

glikolat membentuk misel.

2. Di usus halus enzim pankreas lipase mendegradasi triasilgliserol menjadi asam lemak dan

gliserol. Asam lemak dan gliserol diabsorbsi ke dalam mukosa usus.

3. Di dalam mukosa usus asam lemak dan gliserol disintesis kembali menjadi triasilgliserol

4. Triasilgliserol tersebut kemudian digabungkan dengan kolesterol dari diet makanan dan

protein khusus membentuk agregat yang disebut kilomikron.

5. Kilomikron bergerak melalui sistem limfa dan aliran darah ke jaringan-jaringan.

6. Triasilgliserol diputus pada dinding pembuluh darah oleh lipoprotein lipase menjadi asam

lemak dan gliserol.

7. Komponen ini kemudian diangkut menuju sel-sel target.

8. Di dalam sel otot (myocyte) asam lemak dioksidasi untuk energi dan di dalam sel adiposa

(adipocyte) asam lemak diesterifikasi untuk disimpan sebagai triasilgliserol.

Selama olah raga, otot membutuhkan dengan cepat sejumlah energi simpanan. Asam

lemak yang disimpan dalam adipocyte dapat dilepaskan dan ditransport ke myocyte oleh

serum albumin untuk didegradasi menghasilkan energi.

Ada 3 sumber asam lemak untuk metabolisme energi pada hewan, yaitu:

- suplai triasilgliserol dari makanan

- sintesis triasilgliserol dalam hati jika sumber energi internal melimpah

- simpanan triasilgliserol dalam adipocytes.

2

Gambar 3.1 Pemrosesan dan distribusi lipid pada vertebrata. Pencernaan dan absorpsi lipid dari dietterjadi di usus halus. Asam-asam lemak hasil pengurain trigliserida di pak dan ditransport ke otot danjaringan adiposa.

Metabolisme lipid pada jaringan adiposa:

Untuk proses lipogenesis (sintesis lipid) pada jaringan adiposa, triasilgliserol disuplai

dari hati dan usus dalam bentuk lipoprotein, VLDL dan kilomikron. Asam lemak dari

lipoprotein dilepaskan oleh lipoprotein lipase yang berlokasi pada permukaan sel-sel

endotelial pembuluh kapiler darah. Asam lemak kemudian diubah mejadi triasilgliserol.

Proses lipolisis (degradasi lipid) pada jaringan adiposa dikatalisis oleh Hormone-

sensitive lipase, yang dikontrol oleh hormon, dengan mobilisasi sebagai berikut (gambar

3.2):

Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

3

Gambar 3.2 Mobilisasi triasilgliserol yang disimpan dalam jaringan adiposa.

1. Jika glukosa dalam darah rendah, akan memicu pelepasan epinefrin atau glukagon.

Kedua hormon meninggalkan aliran darah dan mengikat molekul reseptor yang ditemui

di dalam membran adipocyte atau sel lemak.

2. Hal ini menyebabkan adenilat siklase melalui protein G mengubah ATP menjadi cAMP.

3. cAMP kemudian mengaktifkan protein kinase. Protein kinase aktif mengaktifkan

triasilgliserol lipase (Hormone-sensitive lipase) melalui forforilasi.

4. Protein kinase aktif juga mengkatalisis fosforilasi molekul perilipin pada permukaan

butiran lemak (lipid droplet) sehingga triasilgliserol lipase dapat mengakses permukaan

butiran lemak.

5. Selanjutnya triasilgliserol diuraikan menjadi asam lemak bebas dan gliserol oleh

triasilgliserol lipase.

6. Molekul asam lemak yang dihasilkan dilepaskan dari adipocyte dan diikat oleh protein

serum albumin dalam darah untuk diangkut melalui pembuluh darah menuju myocyte (sel

otot) jika dibutuhkan. Jumlah asam lemak yang dilepaskan oleh jaringan adiposa ini

tergantung pada aktivitas triasilgliserol lipase. Hanya asam lemak rantai pendek yang

dapat larut dalam air, sedangkan asam lemak rantai panjang tidak. Oleh karena itu untuk

pengangkutannya asam lemak rantai panjang diikatkan pada serum albumin.

7. Asam lemak tersebut dilepaskan dari albumin dan masuk ke myocyte melalui transport

khusus.

8. Di myocyte asam lemak mengalami ß-oksidasi yang menghasilkan CO2 dan energi ATP.


4

Degradasi asam lemak di dalam hati

Jaringan menangkap asam lemak dari aliran darah untuk dibangun kembali menjadi

lipid atau untuk memperoleh energi dari oksidasinya. Metabolisme asam lemak intensif

khususnya di dalam sel hati (hepatocytes)

Proses terpenting dari degradasi asam lemak adalah ß-oksidasi yang terjadi di dalam

mitokondria. Asam lemak dalam sitoplasma diaktifkan dengan mengikatkannya pada

coenzyme A, kemudian dengan sistem transport karnitin masuk ke mitokondria untuk

didegradasi menjadi acetyl-CoA melalui proses ß-oksidasi. Residu acetyl hasil dapat

dioksidasi lanjut menjadi CO2 melalui TCA dan rantai respirasi dengan menghasilkan ATP.

Jika produksi acetyl-CoA melebihi kebutuhan energi sel hepatocyte akan diubah menjadi

keton bodi untuk mensuplai energi pada jaringan lain. Hal ini terjadi jika suplai asam lemak

dalam plasma darah tinggi, misal dalam kondisi kelaparan atau diabetes mellitus.

Biosintesis lipid dalam hati.

Biosintesis asam lemak terjadi di sitoplasma, khususnya di hati, jaringan adiposa,

ginjal, paru-paru, dan kelenjar mammae. Pensuplai karbon yang paling penting adalah

glukosa. Akan tetapi prekursor asetyl-CoA yang lain seperti asam amino ketogenik dapat

digunakan. Mula-mula acetyl-CoA dikarboksilasi menjadi malonil CoA, kemudian

dipolimerisasi menjadi asam lemak. Asam lemak selanjutnya diaktivasi dan disintesis

menjadi lipid (triasilgliserol) dengan gleserol 3-fosfat. Untuk mensuplai jaringan lain, lipid

tersebut dipak ke dalam kompleks lipoprotein (VLDL) oleh hepatocyte dan dilepaskan ke

dalam darah.

RANGKUMAN PROSES & TRANSPORT LIPID

Triasilglisrol dari diet makanan diemulsikan dengan asam empedu di dalam usus

halus, dihidrolisis oleh lipase usus halus menjadi asam lemak dan gliserol, diabsorbsi oleh

sel-sel epitel usus halus, dan diubah kembali menjadi menjai triasilgliserol. Triasilgliserol

kemudian digabungkan dengan chilomicron dan apolipoprotein khusus.

Chilomicron mengangkut triasilgliserol ke jaringan-jaringan, dimana lipoprotein

lipase melepaskan asam lemak untuk masuk ke sel-sel. Triasilgleserol yang disimpan dalam

jaringan adiposa dimobilisasi oleh triasilgliserol lipase (Hormon-sensitive lipase). Asam

lemak yang dilepaskan diikat oleh serum albumin untuk diangkut melalui darah ke jaringan-

jaringan yang membutuhkan.

Di sel-sel hati asam lemak didegradasi atau disintesis menjadi lipid.

5

B. KATABOLISME ASAM LEMAK

DEGRADASI ASAM LEMAK: ß-OKSIDASI

Degradasi asam lemak terjadi di mitokondria dalam beberapa tahap:

Tahap 1: aktivasi asam lemak di sitoplasma. Asam lemak difosforilasi dengan menggunakan

satu molekul ATP dan diaktifkan dengan asetil Co-A menghasilkan asam lemak-CoA, AMP,

dan pirofosfat inorganik (gambar 3.3) .

Gambar 3.3 Pengaktifan asam lemak dengan acetyl-CoA menjadi asam lemak-CoA

Tahap 2: Pengangkutan asam lemak-CoA dari sitoplasma ke mitokondria dengan bantuan

molekul pembawa carnitine, yang terdapat dalam membran mitokondria (Gambar 3.4).

Gambar 3.4 Masuknya asam lemak ke mitokondria melalui transport acyl-carnitine/carnitine.



6

Tahap 3: Reaksi ß-oksidasi, berlangsung dalam 4 tahap, yaitu (1) dehidrogenasi I, (2)

hidratasi, (3) dehidrogenasi II, dan (4) tiolasi (tahap pemotongan) (gambar 3.5).

Gambar 3.5 Urutan tahapan reaksi dalamß-oksidasi asam lemak.

4. Pemecahan molekul dengan enzim ß-ketoacyl-CoA thiolase. Pada reaksi ini satu molekul

ketoacyl-CoA menghasilkan satu molekul asetyl-CoA dan sisa rantai asam lemak dalam

bentuk CoA-nya, yang mempunyai rantai dua atom karbon lebih pendek dari semula.

Proses degradasi asam lemak selanjutnya adalah pengulangan mekanisme ß-oksidasi secara

berurutan sampai panjang rantai asam lemak tersebut habis dipecah menjadi molekul acetyl-

CoA. Dengan demikian satu molekul asam miristat (C14) menghasilkan 7 molekul acetyl-

CoA (C2) dengan melalui 6 kali ß-oksidasi.

1. Dehidrogenasi I, yaitu dehidrogenasi Asam

lemak-CoA yang sudah berada di dalam

mitokondrion oleh enzim acyl-CoA

dehidrogenase, mengha-silkan senyawa

enoyl-CoA. Pada reaksi ini, FAD (flavin

adenin dinukleotida) yang bertindak

sebagai koenzim direduksi menjadi

FADH2. Dengan mekanisme fosforilasi

bersifat oksidasi melalui rantai pemafasan,

suatu molekul FADH2 dapat menghasilkan

dua molekul ATP.

2. Hidratasi, yaitu ikatan rangkap pada enoyl-

CoA dihidratasi menjadi 3-hidroxyacyl-

CoA oleh enzim enoyl-CoA hidratase.

3. Dehidrogenase II, yaitu dehidrogenasi 3-

hidroxyacyl-CoA oleh enzim ß-hidroxy-

acyl-CoA dehidrogenase dengan NAD+

sebagai koenzimnya menjadi ß-ketoacyl-

CoA. NADH yang terbentuk dari NAD+

dapat dioksidasi kembali melalui

mekanisme fosforilasi oksidatif yang

dirangkaikan dengan rantai pernafasan

menghasilkan tiga molekul ATP.

7

Jelaskan tahap oksidasi asam palmitat (C15H33COOH) dan berapa energi yang dihasilkan?

Reaksi katabolismenya:

C15H33COOH + 23 O2à 16 CO2 + 16 H2O

131 ADP + 131 Pià 131 ATP + 131 H2O

C15H33COOH + 23 O2 + 131 ADP + 131 Pià 16 CO2 + 147 H2O + 119 ATP

Karena pada proses aktivasi dibutuhkan 1 ATP dengan reaksi:

ATP + 2 H2Oà AMP + 2 Pi, maka reaksi katabolismenya menjadi:

C15H33COOH + 23 O2 + 131 ADP + 129 Pià 16 CO2 + 145 H2O + 130 ATP + AM P

C14 asam lemak 7 acetyl- CoA 6 siklus β−oksidasi

Tiap satu sklus ß-oksidasi dihasilkan energi sebesar:

1 FADH2 = 2 ATP (pada dehidrogenasi 1)

1 NADH = 3 ATP (pada dehidrogenasi 2)

dan 1 Acetyl-CoA. Satu Acetyl-CoA dioksidasi

melalui siklus TCA menghasilkan energi = 12 ATP

Jadi jumlah ATP yang dihasilkan dalam satu siklus ß

oksidasi = (3 + 3 + 12) ATP = 17 ATP

Jawab:

Tahap 1: Asam palmitat (mengandung 16 atomC) dioksidasi ß dalam 7 siklus menjadi 8 residuacetyl dalam bentuk acetyl-CoA.

Tahap 2: tiap acetyl-CoA dioksidasi mengha-silkan 2 CO2 dan 8 elektron dalam siklus TCA.Tahap 3: Elektron yang dihasilkan dari tahap 1& 2 masuk ke rantai respirasi mitokondriadengan menghasilkan energi untuk sintesisATP dengan forforilasi oksidatif.

Jadi dengan 7 siklus ß-oksidasi dihasilkanenergi sebesar:7 FADH2 = 7 x 2 ATP = 14 ATP

7 NADH = 7 x 3 ATP = 21 ATP

8 Acetyl-CoA = 8 x 12 ATP = 96 ATP

Jumlah ATP = 131 ATP

C16 asam lemak 8 Acetyl- CoA 7 siklus β−oksidasi

8

JALUR MINOR DEGRADASI ASAM LEMAK

Jalur utama degradasi asam lemak adalah ß-oksidasi, yaitu untuk asam lemak jenuh beratom

C genap. Akan tetapi ada juga jalur-jalur khusus yang lain yaitu untuk degradasi asam lemak

tak jenuh, degradasi asam lemak dengan atom C ganjil, serta - dan ω-oksidasi.

ß-Oksidasi asam lemak tak jenuh

Gambar 3.6 Oksidasi asam lemak tak jenuh(asam oleat). Oksidasi ini membutuhkan tambah-an enzim enoyl-CoA isomerase untuk mereposisiikatan rangkap dari cis ke isomer trans sebagaiintermediet normal pada ß-oksidasi.

Sebagai contoh: jalur ß-oksidasi asam linoleat, C17H31COOH (C18:2 cis,cis-∆9: ∆12)

Pada asam lemak tak jenuh, ada siklus ß-oksidasi yang tidak melalui reaksi dehidrogenasi I

yang menghasilkan FADH2, yaitu pada pmotongan 2 C yang mengandung ikatan rangkap

(gambar 3.7). Dengan demikian jumlah ATP yang dihasilkan pada ß-oksidasi asam lemak tak

jenuh lebih sedikit bila dibandingkan dengan jumlah ATP yang dihasilkan oleh ß-oksidasi

asam lemak jenuh dengan jumlah atom C yang sama.

Asam lemak tak jenuh di alam (misal asam

oleat) mempunyai ikatan rangkap pada

konfigurasi cis. Karena pada ß-oksidasi

enzimnya spesifik untuk enoyl-CoA

dengan konfigurasi trans, maka diperlukan

enzim enoyl-CoA isomerase untuk

mengubah konfigurasi cis menjadi trans

(gambar 3.6). Adapun mekanisme oksidasi

asam lemak tak jenuh berlangsung sama

seperti ß-oksidasi untuk asam lemak jenuh.

Karena terdapat satu ikatan tak jenuh, maka

dalam proses degradasinya, asam lemak tak

jenuh mengalami satu mekanisme reaksi

tambahan yaitu reaksi isomerisasi bentuk

cis ke trans yang dikatalisis oleh enzim

enoyl-CoA isomerase sebagaimana

ditunjukkan pada gambar disamping.

9

Gambar 3.7 Urutan reaksi dalam oksidasi asam lemak tak jenuh (Contoh: asam linoleat dalam bentuklinoleoyl-CoA)


10

Oksidasi Asam Lemak dengan atom C ganjil

Gambar 3.8 Oksidasi asam lemak dengan atomC ganjil (contoh: asam propionat dalam bentukPropionyl-CoA)

Bagi penderita anemia pernisiosa sebagai akibat kekurangan vitamin B, kerja enzim

methylmalonyl-CoA mutase terganggu, sehingga L-Methylmalonyl-CoA tidak bisa diubah

menjadi Succinyl-CoA. Dalam urin penderita ini ditemukan L-methylmalonyl-CoA maupun

propionyl-CoA dalam jumlah yang besar.

- dan ω-oksidasi

–oksidasi adalah degradasi senyawa asam karboksilat dengan melepaskan 1 atom karbon

pada ujung karboksilnya. Asam lemak yang bagian ujungnya mempunyai cabang metil tidak

bisa langsung didegradasi melalui mekanisme ß-oksidasi, melainkan harus dioksidasi terlebih

dahulu melalui mekanisme –oksidasi. Dalam mekanisme –oksidasi, gugus karboksilat

Pada asam lemak dengan jumlah

atom C ganjil, setelah pengambilan acetyl-

CoA (2C) sisanya adalah residu propionyl-

CoA (3C). Propionyl-CoA ini masuk ke

siklus Krebs lewat Succinyl-CoA (gambar

3.8). Dalam hal ini propionyl-CoA

dikarboksilasi menjadi D-metylmalonyl-

CoA, kemudian diubah menjadi Succinyl-

CoA melalui intermediet L- metylmalonyl-

CoA. Jumlah energi yang dihasilkan dalam

1 siklus krebs jika masuk lewat Succinyl-

CoA hanya sebesar 6 ATP

Karena masuk siklus krebs lewat

Succinyl-CoA maka degradasi asam lemak

dengan atom C ganjil lebih cepat

dibandingkan dengan degradasi asam

lemak dengan atom C genap. Hal ini

penting untuk memberikan konsumyi pada

orang atau makhluk hidup yang

membutuhkan energi dengan cepat, misal

orang Eskimo.

Nel

son

& C

ox, L

ehni

nger

PO

B, 4

th E

d.

11

dilepaskan sebagai CO2 dan atom karbon- dioksidasi oleh hidrogen peroksida menjadi

gugus aldehida. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim peroksidase asam lemak, tidak

membutuhkan CoA-SH dan tidak menghasilkan ATP. Gugus aldehid yang terbentuk

selanjutnya dioksidasi dengan menggunakan NAD+ menjadi asam karboksilat. Dengan

demikian asam lemak yang dihasilkan dalam satu kali reaksi –oksidasi telah berkurang

dengan 1 atom C. Selain itu gugus aldehid tersebut dapat dioksidasi menjadi gugus alkohol,

membentuk senyawa alkohol asam lemak. Senyawa ini banyak terdapat dalam lilin

tumbuhan.

Pada kasus syndrom Refsum, pasien yang mempunyai gangguan dalam reaksi -

oksidasi, tidak mampu mangoksidasi asam fitanat yang berasal dari makanan tumbuhan.

Asam fitanat mengandung gugus metil (-CH3) pada karbon-ß yang dapat menghambat reaksi

ß-oksidasi..

Berikut adalah contoh reaksi -oksidasi yang terjadi dalam biji kecambah beberapa

tumbuhan.

Gambar 3.9 Reaksi -oksidasi asam lemak yang terjadi dalam biji kecambah beberapa tumbuhan

ω-oksidasi adalah oksidasi atom C pada ujung asam lemak. Reaksi ini dimulai dengan

hidroksilasi gugus –CH3 yang dikatalisis oleh monooksigenase membentuk –CH2OH dan

dilanjutkan dengan oksidasi membentuk gugus karboksilat -COOH. Hasilnya adalah asam

lemak dikarboksilat yang dapat mengalami ß-oksidasi dari kedua ujungnya sampai diperoleh

asam dikarboksilat C8 (asam suberat) atau C6 (asam adipat) yang dapat diekskresi dalam

urin. Kedua asam ini dijumpai pada urin penderita ketotik dikarboksilat asiduria. ω-oksidasi

dilakukan oleh enzim-enzim hidroksilasi yang memerlukan sitokrom P-450 dalam mikrosom.

ß-oksidasi di Peroksisom

Bentuk modifikasi ß-oksidasi terjadi di peroksisom hati, yang dikhususkan untuk

degradasi asam lemak berantai panjang (n > 20). Dua perbedaan pokok ß-oksidasi di

mitokondria dan di peroxisome (gambar 3.10) adalah:

12

1. Pada tahap reduksi 1, flavoprotein acyl-CoA oxidase di peroxisome memasukkan

elektron secara langsung ke O2 menghasilkan H2O2, yang segera diubah menjadi H2O dan

O2 oleh katalase. Energi yang dihasilkan tidak disimpan sebagai ATP tetapi dibuang

dalam bentuk panas. Dalam mitokondria elektron yang dihasilkan pada tahap reduksi 1

dimasukkan ke O2 menghasilkan H2O melalui rantai respirasi yang digabungkan dengan

pembentukan ATP.

2. Dalam sistem perosisomal, ß-oksidasi lebih aktif dilakukan terhadap asam lemak berntai

panjang, seperti asam hexakosanoat (26:0), dan asam lemak bercabang, seperti asam

fitanat dan asam pristanat. Pada mamalia konsentrasi lemak yang tinggi dalam diet akan

menaikkan sintesis enzim ß-oksidasi peroxisomal hati. Karena peroxisome hati tidak

mempunyai enzim-enzim untuk siklus TCA dan tidak dapat mengkatalisa oksidasi acetyl-

CoA menjadi CO2, maka asam lemak berantai panjang atau bercabang terseut

dikatabolisme menjadi produk asam lemak yang lebih pendek, selanjutnya dieksport ke

mitokondria untuk dioksidasi secara sempurna.

Dalam kasus sindrom Zellweger, asam lemak rantai panjang tidak dapat didegradasi karena

peroksisomal rusak.

Gambar 3. 10 Perbandingan ß-oksidasi di mitokondria dan di peroxisome dan glyoxysome


13

RANGKUMAN KATABOLISME ASAM LEMAK

Asam lemak jenuh didegedasi dalam 3 tahapan oksidasi. Tahap pertama, ß-oksidasi,

dilakukan dalam siklus yang berkesinambungan dengan hasil akhir sebagai acetyl-CoA. Tiap

siklus terdiri atas 4 tahap reaksi, yaitu (1) dehidrogenasi 1, (2) hidratasi, (3) dehidroenasi 2,

dan (4) tiolasi. Pada tahap kedua tiap acetyl-CoA dioksidasi menghasilkan 2 CO2 dan 8

elektron dalam siklus TCA. Pada tahap ketiga, elektron yang dihasilkan dari tahap 1 dan 2

masuk ke rantai respirasi mitokondria dengan menghasilkan energi untuk sintesis ATP

dengan forforilasi oksidatif.

Oksidasi asam lemak tidak jenuh memerlukan 2 enzim tambahan: enoyl-CoA

isomerase dan 2,4-dienoyl-CoA reductase. Asam lemak beratom C ganjil dioksidasi ß

menghasilkan acetyl-CoA dan propionyl-CoA. Propionyl-CoA dikarboksilasi menjadi L-

methylmalonyl-CoA yang kemudian diisomerisasi menjadi succinyl-CoA untuk dioksidasi

menjadi CO2 dalam siklus TCA.

Peroxisome tanaman dan hewan dan glyoxysome tanaman menjalankan ß oksidasi

dalam empat tahap yang mirip dengan ß oksidasi di mitokondria hewan. Akan tetapi pada

tahap pertama elektron langsung ditransfer ke molekul O2 menghasilkan H2O2.

Reaksi ω-oksidasi yang terjadi di dalam retikulum endoplasma menghasilkan asam

lemak dikarboksilat yang dapat mengalami ß-oksidasi dari kedua ujungnya sampai diperoleh

asam dikarboksilat berantai pendek seperti C8 (asam suberat) atau C6 (asam adipat).

14

C. ANABOLISME LIPIDHati adalah tempat penting untuk pembentukan asam lemak, lemak, keton bodi, dan

kolesterol. Meskipun jaringan adiposa juga mensintesis lemak, tetapi fungsi utamanya adalah

menyimpan lipid.

Metabolisme lipid di dalam hati berkaitan erat dengan karbohidrat dan asam amino.

Dalam keadaan absorpsi, hati mengubah glukosa menjadi asam lemak melalui asetyl-CoA.

Hati dapat juga mendapatkan kembali asam lemak dari suplai lipid dengan kilomikron dari

usus. Asam lemak dari kedua sumber tersebut kemudian dikonversi menjadi lemak netral

dan fosfolipid.

BIOSINTESIS KETON BODIES

Tujuan pembentukan keton bodies adalah: (1) untuk mengalihkan sebagian acetyl-

CoA yang terbentuk dari asam lemak di dalam hati dari oksidasi selanjutnya, dan (2) untuk

mengangkut acetyl-CoA menuju jaringan lain untuk dioksidasi menjadi CO2 dan H2O (salah

satu cara distribusi bahan bakar ke bagian lain dalam tubuh)

Dalam keadaan paska absorpsi, khususnya selama puasa atau kondisi lapar, atau

menderita dibetes melitus (DM), ada pergeseran dalam metabolisme lipid. Pada penderita

DM jaringan tidak dapat memanfaatkan glukosa dari darah, akibatnya hati lebih banyak

menguraikan asam lemak yang diperolehnya dari jaringan adiposa sebagai bahan bakar.

Asetyl-CoA hasil degradasi asam lemak jika konsentrasinya dalam mitokondria hati

tinggi, maka dua molekul asetyl-CoA akan berkondensasi membentuk acetoacetyl-CoA

(Gambar 3.11 reaksi 1), penambahan satu gugus acetyl selanjutnya menghasilkan 3-

hydroxy-ß-methylglutyryl-CoA (HMG-CoA) (Gambar 3.11 reaksi 2), dan pelepasan satu

acetyl-CoA dari senyawa tersebut dihasilkan acetoacetate (Gambar 3.11 reaksi 3). Ketiga

senyawa hasil dari reaksi 1, 2, dan 3, yaitu acetoacetyl-CoA, 3-hydroxy-ß-methylglutyryl-

CoA, dan acetoacetate disebut sebagai keton bodies. Senyawa acetoacetate dapat direduksi

menjadi 3-hydroxybutirate atau diurai menjadi acetone (Gambar 3.11 reaksi 4). Keton bodies

selanjutnya dilepaskan hati ke darah. Dalam kondisi lapar, keton bidies dalam darah naik.

Acetoacetate dan 3-hydroxybutirate bersama asam lemak digunakan sebagai sumber energi

untuk hati, otot skeletal, ginjal dan otak. Sedangkan aceton yang tidak diperlukan

dikeluarkan melalui paru-paru.

Jika produksi keton bodies melebihi penggunaannya di luar sel hati, maka keton

bodies ini akan terakumulasi dalam plasma darah (ketonemia), dan diekskresikan bersama

15

urin (ketonuria). Karena keton bodies adalah asam kuat moderat dengan pKa sekitar 4, maka

dapat menurunkan nilai pH plasma darah (ketoacidosis).

Gambar 3.11 Reaksi-reaksi pembentukan keton bodies. Reaksi 1: pembentukan acetoacetyl-CoA.Reaksi 2: pembentukan HMG-CoA. Reaksi 3: pembentukan acetoacetate. Reaksi 4. pengubahanacetoacetate menjadi acetone dan d-ß-hydroxybutirate.

BIOSINTESIS ASAM LEMAK,

Biosintesis asam lemak sangat penting, khususunya dalam jaringan hewan, karena

mempunyai kemampuan terbatas untuk menyimpan energi dalam bentuk karbohidrat. Proses

ini dikatalisis oleh asam lemak synthase, suatu multienzim yang berlokasi di sitoplasma.

Biosintesis Asam Lemak Jenuh

Biosintesis asam lemak jenuh dimulai dari acetyl-CoA sebagai starter. Acetyl-CoA ini dapat

berasal dari ß-oksidasi asam lemak maupun dari piruvate hasil glikolisis atau degradasi asam

amino melalui reaksi pyruvate dehydrogenase. Acetyl-CoA tersebut kemudian ditransport

dari mitokondria ke sitoplasma melalui sistem citrate shuttle untuk disintesis menjadi asam

Reaksi 1:

Reaksi 4:Reaksi 3:

Reaksi 2:

16

lemak. Reduktan NADPH + H+ disuplai dari jalur hexose monophosphate (fosfoglukonat).

Gambar 3.12 adalah bagan pengangkutan acetyl-CoA dari mitokondria ke sitoplasma.

Gambar 3.12 Bagan pengangkutan acetyl-CoA dari mitokondria ke sitoplasma. Pyruvate hasilkatabolisme asam amino atau dari glikolisis glukosa diubah menjadi aecetyl-CoA oleh sistempyruvate dehydogenase. Gugus acetyl tersebut keluar matriks mitokondria sebagai citrate, masuk kesitosol untuk sintesis asam lemak. Oxaloacetate direduksi menjadi malate kembali ke matriksmitokondrion dan diubah kembali menjadi malate. Malat di sitosol dioksidasi oleh enzim malatmenghasilkan NADPH dan pyruvate. NADPH digunakan untuk reaksi reduksi dalam biosintesis asamlemak sedangkan pyrivate kembali ke matriks mitokondrion..

Asam lemak synthase disusun oleh dua rantai peptida yang identik yang disebut homodimer

yang dapat dilihat pada gambar 3.13. Masing-masing dari 2 rantai peptida yang digambarkan

sebagai suatu hemispheres tersebut, mengkatalisis 7 bagian reaksi yang berbeda yang

dibutuhkan dalam sintesis asam palmitat. Katalisis reaksi multi urutan dengan satu protein

mempunyai beberapa keuntungan dibandingkan dengan beberapa enzim yang terpisah.

Keuntungan tersebut antara lain: (1) reaksi-reaksi kompetitif dapat dicegah, (2) reaksi terjadi

dalam satu garis koordinasi, dan (3) lebih efisien karena konsentrasi substrat lokal yang

tinggi, kehilangan karena difusi rendah.

Enzim kompleks asam lemak synthase bekerja dalam bentuk dimer. Tiap monomernya secara

kovalen dapat mengikat substrat sebagai tioester pada bagian gugus –SH. Ada dua gugus –


17

SH yang masing-masing terikat pada residu Cysteine (Cys-SH) pada ß-ketoacyl-ACP-

Synthase dan 4´-phosphopantetheine (Pan-SH) (Gambar 3.14 (B)). Pan-SH, yang mirip

dengan Koenzim A (CoA-SH) (Gambar 3.14 (A)), diikat dalam suatu domain enzim yang

disebut acyl-carrier protein (ACP). ACP bekerja seperti tangan yang panjang yang

melewatkan substrat dari satu pusat reaksi ke reaksi berikutnya.

Gambar 3.13 Sistem enzim kompleks asam lemak synthase yang bekerja dalam bentuk dimer.

Aktivitas yang terlibat dalam sistem enzim kompleks asam lemak synthase dilokasikan

dalam 3 domain protein yang berbeda. Domain 1 bertanggung jawab pada katalisis reaksi 2a,

2b, dan 3, yaitu masuknya substrat asetyl-CoA atau acyl-CoA dan malonyl-CoA yang diikuti

dengan kondensasi kedua substrat tersebut. Domain 2 mengkatalisis reaksi 4, 5, dan 6, yaitu

reaksi reduksi pertama rantai perpanjangan asam lemak, dehidratase, dan reduksi kedua.

Sedangkan domain 3 atau domain tiolase mengkatalisis pelepasan produk akhir asam lemak

setelah 7 tahap perpanjangan (reaksi 7).

18

(A)

Reaksi Biosintesis asam lemak Jenuh (Asam Palmitat)

Biosintesis asam lemak jenuh, dalam hal ini sebagai pokok bahasan adalah biosintesis asam

palmitat, karena proses metabolisme sudah banyak diketahui. Reaksi ini dibagi dalam tiga

tahap, yaitu tahap aktivasi, tahap elongasi, dan tahap tiolasi atau pelepasan produk akhir.

Tahap aktivasi:

Reaksi 1. Asetil-CoA + oksaloasetatà sitrat + KoA-SH

(B)

Gambar 3.14 Gugus phospho-pantetheine pada ACP danCoenzyme A

(mitokondria) (masuk ke sitoplasma)

19

Acetyl-CoA dibawa masuk dari mitokondria ke sitoplasma dengan mengubahnya

menjadi sitrat oleh aktivitas enzim Sitrat sintetase (gambar 3.12).

Reaksi 2. Sitrat + ATP + KoASHà Asetil-KoA +Oksaloasetat + ADP + Pi

Acetyl-CoA dibentuk kembali dari sitrat dalam sitoplasma dengan enzim ATP-

sitrat liase (gambar 3.12)

Reaksi 3. Acetyl-CoA + CO2 + ATPà malonyl-CoA +ADP + Pi

Gambar 3.15. Reaksi pembentukan malonyl-CoA dari acetyl-CoA yang dikatalisis oleh enzim acetyl-CoA karboksilase dengan bantuan Biotin. Enzim acetyl-CoA karboksilase mempunyai 3 daerahfungsional, yaitu: (1) biotin carrier protein, (2) biotin carboxylase, dan (3) transcarboxylase.

Tahap elongasi :

Reaksi pemanjangan rantai secara kontinyu dapat dilihat pada gambar 3.14 dan 3.15.

Reaksi 1: pembentukan acetyl-ACP sebagai starter atau molekul pemula

Transfer residu acetyl dari Acetyl-CoA ke gugus SH dari molekul ACP pada sistem

enzim kompleks asam lemak synthase merupakan reaksi pemula dalam mekanisme biosintesis

asam lemak. Kedua atom karbon ini akan menjadi atom karbon ujung (atom karbon nomor 15

dan 16) dari asam palmitat yang terbentuk. Reaksi ini dikatalisis oleh salah satu dari enam

enzim kompleks asam lemak synthase, Acetyl-CoA-ACP transacylase.

Reaksi 2: transfer residu acetyl ke Cys-SH dari enzim & residu malonyl ke Pan-SH dari ACP

Residu acetyl dari molekul ACP kemudian ditransfer (translokasi) ke gugus –SH dari residu

cystein pada ß-ketoacyl-ACP-Synthase (Gambar 3.17, reaksi 2a). Secara bersamaan gugus

malonyl dari malonyl-CoA dipindah ke Pan-SH dari ACP membentuk malonyl-ACP oleh

enzim malonyl-CoA- ACP-transferase (Gambar 3.17, reaksi 2b).

karboksilasi acetyl-CoA menjadi malonyl-

CoA sebagai molekul yang menambahkan

2 atom C pada pemanjangan asam lemak

dengan melepaskan CO2. Reaksi ini

dikatalisis oleh enzim acetyl-CoA

karboksilase dengan bantuan Biotin

(gambar 3.15). CO2 yang digabungkan

dengan acetyl-CoA berasal dari HCO3-

dari buffer darah.

Nelson & Cox, Biochemisry POB4th Ed.

20

Reaksi 3: Reaksi kondensasi pembentukan acetoacetyl-S-ACP

Gugus acetyl yang diesterkan pada enzim ß-ketoacyl-ACP-Synthase ditransfer ke atom C

nomer 2 pada malonyl-ACP dengan pelepasan CO2 yang berasal dari HCO3- (lihat Gambar

3.17, reaksi 3 pada tahap aktivasi) oleh enzim ß-ketoacyl-ACP-Synthase membentuk

acetoacetyl-S-ACP. Dengan demikian dalam reaksi karboksilasi acetyl-CoA, CO2 dari HCO3-

tersebut memegang peran katalitik karena dilepaskan kembali sebagai CO2.

Reaksi 4: Reaksi reduksi pertama

Acetoacetyl-S-ACP direduksi oleh NADPH membentuk D-β-hydroxybutyryl-ACP, yang

dikatalis oleh β-ketoacyl-ACP reductase. Struktur intermediet yang dihasilkan adalah D,

bukan L. Berbeda dengan struktur isomer selama oksidasi asam lemak, yaitu memiliki

konfigurasi L (Gambar 3.5).

Reaksi 5: Reaksi dehidratasi

D-β-hydroxybutyryl-ACP selanjutnya didehidratasi oleh enoyl-ACP hidratase menjadi α,β-

trans-butenoyl-ACP atau trans- 2- butenoyl-ACP atau disebut crotonyl-S-ACP.

Reaksi 6: Reaksi reduksi kedua

Trans- 2- butenoyl-ACP direduksi oleh enoyl ACP reductase menghasilkan butyryl-ACP.

NADPH digunakan sebagai reduktor pada E coli dan jaringan hewan.

Pembentukan butyryl-ACP berarti menyempurnakan satu siklus dari 7 siklus dalam

pembentukan palmitoyl-ACP. Untuk memulai siklus berikutnya, dilakukan proses translokasi,

yaitu gugus butyryl dari butyryl-ACP ditransfer ke gugus–SH dari enzim β-ketoacyl-ACP

synthase. ACP kemudian diesterkan dengan gugus malonyl dari molekul-molekul malonyl-

CoA lain oleh malonyl-CoA-ACP transferase. Kemudian siklus diulang, yang mana pada

tahap berikutnya kondensasi malonyl-ACP dengan butyryl-β-ketoasyl-ACP synthase

menghasilkan β-ketohexanoyl-ACP dan CO2. Setelah 7 siklus dihasilkan palmitoyl-ACP

sebagai produk akhir dari sistem enzim kompleks asam lemak synthase .

Tahap tiolasi:

Reaksi 7: Pelepasan asam palmitat

Palmitoyl-ACP dapat dilepaskan menjadi asam palmitat bebas oleh kerja enzim palmitoyl

thioesterase (Domain 3) (Gambar 3.16. B), atau ditransfer dari ACP ke CoA atau

digabungkan secara langsung ke asam fosfatidat dalam jalur yang menuju fosfolipid dan

triasilgliserol.

21

Gambar 3.16 (A) Bagan urutan reaksi dalamsiklus reaksi pada tahap pemanjangan secarakontinyu. Sistem enzim kompleks asamlemak synthetase digambarkan dalam bentuklingkaran yang terdiri atas enam aktivitasenzimatik dan ACP berada di pusatnya.Enzim yang ditunukkan dalam warna biruberaktivitas pada tahap berikutnya.(B) Keseluruhan prosesn biosintesis asamlemak (asam palmitat).

2b

3

4 5

6

1

2a

7

A

B

Nelson & Cox, Lehninger POB4th Ed.

22

Gambar 3.17. Urutan tahap-tahap reaksi dalam biositesis asam lemak (asam palmitat)

Pada kebanyakan organisme, sistem enzim kompleks asam lemak synthase berhenti

pada produk asam palmitat dan tidak menghasilkan asam stearat. Hal ini karena: (1)

spesifitas panjang rantai maksimum yang dapat diakomodasi oleh sistem enzim kompleks

asam lemak synthase adalah gugus tetradecanoyl (C14), gugus hexadecanoyl (C16) tidak

diterima oleh sistem ini; (2) palmitoyl-CoA merupakan penghambat feedback sistem enzim

kompleks asam lemak synthase.

23

Reaksi keseluruhan dari reaksi biosintesa asam palmitat yang dimulai dari asetil-CoA adalah:

8 asetyl-CoA asam palmitat

Jika dibandingkan dengan reaksi ß-oksidasi asam palmitat adalah:

asam palmitat 8 asetyl-CoA

14 molekul NADPH+ 14H+ diperlukan pada biosintesis asam palmitat bersumber dari:a. Sistem malat yang ditemukan di hati dan jaringan hewan lainnya

b. Jalur pentose phosphate

c. Fotosintesis

Biosintesis Asam Lemak Jenuh dengan jumlah atom C ganjil

Asam lemak dengan jumlah atom C ganjil banyak terdapat pada organisme laut.

Asam lemak ini juga disintesis oleh sistem enzim kompleks asam lemak synthase. Sintesisnya

dimulai dari molekul propionyl-ACP bukan acetyl-ACP. Penambhahan 2 atom C dilakukan

14NADPH14H+

7ATPH2O

8CoA14NADP+

7ADP7Pi

8 CoA 7 FAD14 NAD+

7 H2O

7 FADH27 NADH7 H+

24

melalui kondensasi dengan malonyl-ACP, sama pada biosintesis asam lemak jenuh beratom C

genap.

Dari uraian tentang jalur ß-oksidasi asam lemak (katabolisme) dan biosintesis asam

lemak (anabolisme) terdapat lima perbedaan yang dapat diamati (gambar 3.18), yaitu:

1. Lokasi intraseluler: ß-oksidasi terjadi di mitokondrion, biosintesis di sitoplasma

2. Tipe pembawa gugus acyl: dalam ß-oksidasi adalah CoA, dalam biosintesis adalah ACP

3. Dalam ß-oksidasi asam lemak sebagai akseptor elektron (oksidator) adalah FAD,

sedangkan dalam biosintesis asam lemak NADPH sebagai donor elektron (reduktor)

4. Senyawa intermediet yang terbentuk pada reaksi hidratasi mempunyai konfigurasi L, pada

reaksi dehidrasi dalam biosintesis asam lemak senyawa intermedietnya mempunyai

konfigurasi D

5. Malonyl-CoA berperan sebagai prekursor penambahan unit C2 dalam biosintesis asam

lemak, sedangkan dalam ß oksodasi pengurangan unit C2 dalam bentuk acetyl-CoA.

Selain kelima perbedaan di atas, pada ß-oksidasi dihasilkan energi sedangkan pada biosintesis

asam lemak diperlukan energi.

ß-Oksidasi Biosintesis terjadi di mitokondrion terjadi di sitoplasma

Pembawa gugusacyl : CoA

Akseptorelektron: FAD

Gugus L-ß-Hydroxyacyl

Akseptorelektron: NAD+

Produk unit C2:acetyl-CoA

Pembawa gugusacyl : ACP

Donor elektron:NADPH

Gugus D-ß-Hydroxyacyl

Akseptor donor:NADPH

Donor unit C2:malonyl-CoA

KATABOLISME ANABOLISME

Gambar 3.18 Perbedaan antara jalur ß-oksidasi asam lemak dan biosintesis asam lemak. Ada limapokok perbedaannya, yaitu: (1) lokasinya, (2) pembawa gugus acyl, (3) akseptor/donor elektron, (4)stereokimia reaksi hidrasi/dehidrasi, dan (5) Bentuk unit C2 yang dihasilkan/didonorkan.

Nelson & Cox,, Lehninger POB, 4th Ed.

25

Biosintesis Asam Lemak setelah Asam Palmitat

Sistem enzim kompleks asam lemak synthase hanya mampu mensintesis asam lemak

dengan jumlah atom C maksimum 16. Untuk sintesis asam lemak yang beratom C lebih dari

16 digunakan asam palmitat sebgai precursor. Proses ini disebut elongasi asam lemak jenuh,

yang dapat terjadi di mitokodria dan mikrosom (retikulum endoplasma).

1. Elongasi asam lemak jenuh di mitokondria

Di dalam mitokondrion penambahan 2 atom C dengan acetyl-CoA pada ujung karboksilat

(dan bukan dengan malonyl-ACP seperti yang digunakan dalam proses de novo

biosintesis palmitat). Proses elongasi palmitat menjadi stearat (C18:0) mengikuti reaksi

seperti pada ß-oksidasi, dengan urutan reaksi seperti pada gambar 3.19. Untuk reaksi

reduksi pertama dan kedua digunakan NADPH bukan NADH.

Gambar 3.19. Reaksi elongasi palmitoyl-CoA dengan satu molekul acetyl menghasilkan steroyl-CoA

2. Elongasi asam lemak jenuh di mikrosom

Di dalam mikrosom mekanisme elongasi asam lemak jenuh identik dengan yang terjadi

pada biosintesis asam palmitat, yaitu penambahan 2 atom C dengan malonyl-CoA,

kemudian diikuti dengan reduksi 1, dehidratasi, dan reduksi 2 untuk menghasilkan

stearoyl-CoA.

ß-Ketoacyl-CoA reductase

Enoyl-CoAreductase

Palmitoyl-CoA

ß-Hydrxystearoyl-CoA

Enoyl-CoA hydratase

Stearoyl-CoA

26

Biosintesis Asam Lemak Tak Jenuh (Asam monoenoat)

Biosintesis asam lemak tak jenuh yang mempunya ikatan rangkap tunggal (asam monoenoat)

dalam jaringan hewan dan tumbuhan berbeda. Dalam jaringan hewan asam palmitat dan

asam stearat digunakan sebagau precursor untuk biosintesis asam lemak tak jenuh terutama,

asam palmitoleat (C16:1 cis-∆9) dan asam oleat (C18:1 cis-∆9). Ikatan rangkap yang terjadi

selalu pada posisi ∆9 dan berbentuk cis.

Biosintesis Asam Polienoat

Asam polienoat adalah asam lemak tak jenuh yang tingkat ketidakjenuhannya besar,

mempunyai ikatan rangkap lebih dari dua. Sebagai precursor adalah palmitoleate, oleate,

linoleate, atau linolenate. Elongasi terjadi pada ujung karboksil, sedangkan pembentukan

ikatan rangkap melalui reaksi desaturasi yang dikatalisis oleh asam lemak-CoA desaturase.

Pada vertebrata atau organisme aerobik, 1 molekul O2 digunakan sebagai akseptor 2 pasang

elektron, yaitu 1 pasang berasal dari substrat asam-lemak-CoA dan 1 pasang berasal dari

NADPH. Transfer elektron dalam reaksi kompleks ini merangkai reaksi transport elektron

dalam mikrosom yang membawa elektron dari NADPH ke Cyt b5 melalui Cyt b5 reductase

(Gambar 3.20). Jalur reaksi pembentukan asam lemak tidak jenuh berantai panjang dari

palmitate dapat dilihat pda gambar 3.19.

Gambar 3.20 Transfer elektron dalam reaksi desaturasi asam lemak yang terjadi pada retikulumendoplasma vertebrata.

Nelson & Cox,, Lehninger POB 4th Ed.

27

Pengendalian Biosintesis Asam Lemak

Biosintesis asam lemak tergantung pada kecepatan enzim acetyl-CoA carboxylase

mengubah acetyl-CoA menjadi malonyl-CoA. Jika konsentrasi acetyl-CoA dan ATP di dalam

mitokondria naik, cytrate ditransport keluar mitokondria masuk ke sitosol. Cytrate ini menjadi

precursor acetyl-CoA sitosol sekaligus sebagai isyarat alosterik (modulator positif) untuk

mengaktifkasi acetyl-CoA carboxylase dalam pembentukan malonyl-CoA. Jika konsentrasi

malonyl-CoA meningkat maka pembentukan palmitoyl-CoA juga meningkat. Oleh karena

palmitoyl-CoA merupakan penghambat (modulator negatif) bagi enzim acetyl-CoA

carboxylase, maka proses ini akan diatur secara alosterik sampai keadaan menjadi normal

kembali. Biosintesis asam lemak juga diatur oleh beberapa hormon. Hormon insulin memicu

aktivasi enzim cytrate lyase, sedangkan glucagon dan epinephrine memicu penginaktifan

enzim acetyl-CoA carboxylase melaui fosforilasi (gambar 3.22).

Gambar 3.21. Rute sintesis asam-asamlemak lainnya. Asam palmitatdiguanakan sebagai procursor sistesisasam-asam lemak berantai panjangjenuh melalui proses elongasi atausintesis monoenoat palmitoleate danoleat melalui proses desaturasi.Mamalia tidak dapat mengubah oleatemenjadi linoleate atau linolenate. olehkarena itu dalam dietnya disebutsebagai asam lemak esensial. Linoleateselanjutnya dapat diubah menjadi asamlemak polienoat. Makna angka 18:1,yaitu : angka didepan (18)menunjukkan jumlah atom C asamlemak, sedangkan angkadibelakangnya (1) menunjukkanjumlah ikatan rangkap.

Gambar 3. 22 Regulasi biosintesis asamlemak. Tanda segitiga hijau menunjuk-kan poses aktivasi sedangkan tandasilang merah menunjukkan prosespenghambatan.Nelson & Cox, Lehninger POB, 4th Ed.

28

BIOSINTESIS TRIACYLGLYCEROL

Triacylgliserol (trigliserida) merupakan lipid cadangan yang disimpan dalam jaringan

adiposa dalam hati. Dalam tumbuhan dan hewan biosintesis triacylglyserol menggunakan

precursor L-glyserol-3-phosphate (disingkat dengan G-3-P) dan acyl-CoA. G-3-P pada

umumya berasal dari senyawa intermediet dalam proses glikolisis atau dibentuk dari gliserol

bebas hasil degradasi triacylgliserol oleh aktivitas glycerol kinase. Gambar 3.20 adalah

Urutan reaksi dalam biosintesis triacylglyserol.

Nel

son

& C

ox, L

ehni

nger

PO

B, 4

th E

d.

glycerol 3-phosphatedehydrogenase

glycerolkinase

phosphatidic acidphosphatase

Acyltransferase

Acyl-CoAsynthetase

Acyl transferase

Acyl-CoAsynthetase

Acyl transferase

Gambar 3.22. Biosintesis triacylglycerol. Dua gugus acylasam lemak yang sudah diaktifkan dalam bentuk asam lemak-CoA ditransfer ke L-glycerol 3-phosphate membentuk asamfosfatidat yang selanjutnya didefosforilasi menjadidiacylglycerol. Triacylglecerol dihasilkan setelah prosesasilasi diacylglycerol dengan molekul asam lemak-CoA yangketiga. Asam fosfatidat juga merupakan precursorglycerophospholipid.

29

RANGKUMAN ANABOLISME ASAM LEMAK

Asam lemak jenuh rantai panjang disintesis di sitosol dari acetyl-CoA oleh sistem

enzim kompleks asam lemak synthase dengan enam aktivitas enzim dan ACP. Sistem enzim

kompleks ini terdiri atas dua jenis gugus –SH, yang satu terikat pada ACP, dan yang lainnya

pada residu Cystein pada ß-ketoacyl-ACP synthase yang berfungsi sebagai pembawa

intermediet asam lemak.

Tiap satu siklus penambahan satu unit 2 atom C pada sintesis asam lemak terdiri atas

4 tahap reaksi, yaitu (1) kondensasi gugus acetyl dari malonyl-ACP dengan intermediet asam

lemak yang terikat pada cys-SH, dengan melepaskan CO2, (2) reduksi 1menghasilkan

turunan D-ß-hydroxy, (3) dehidrasi menghasilkan trans- 2- unsaturated acyl-ACP, dan (4)

reduksi 2 menghasilkan intermediet asam lemak yang sudah diperpanjang dengan dua atom

C.

Asam palmitat dapat diperpanjang menjadi asam stearat (C18:0). Baik asam palmitat

maupuan stearat dapat didesaturasi menghasilkan masing-masing palmitoleat dan oleat.

Mamalia tidak dapat membuat asam linoleat dan asam -linolenat, kedua asam lemak ini

disebut asam lemak esensial.

Triasil gliserol dibentuk dengan reaksi dua molekul asam lemak-CoA dengan

gliserol-3-fosfat membentuk asam fosfatidat, yang selanjutnya didefosforilasi menghasilkan

diacylglicerol. Melalui asilasi dengan moleku asam lemak-CoA ketiga triasilgleserol dapat

diperoleh. Sintesis dan degradasi triasilgliserol diatur oleh hormon.

DAFTAR PUSTAKA

Nelson, D.L. & . Cox, M.M, Lehninger Principles of Biochemistry, 4th Edition

Lehninger, A.L. (1982). Biochemistry, Worth Pub. Inc.

Mahler H.R. and E.H. Corder, (1996). Biological Chemistry, Harper & Row Publisher.

West, E.S. et al. (1970). Text Book of Biochemistry. The Macmillan Co

Voet, D. and J.G. Voet. 1990. Biochemistry, John Wiley & Sons.

Stryer, L (2000). Biochemistry, 4th ed., W. H. Freeman and Company.

Muhammad Wirahadikusumah. (1985). Biokimia: metabolisme Energi, Karbohidrat, dan

Lipid, Penerbit ITB Bandung.

30

Topik Khusus

KOLESTEROLDr. rer. nat. Sri Mulyani, M.Si.

A. PENGANTAR

Pada umumnya, kolesterol terdapat di dalam semua macam jaringan hewan dan

manusia. Kolesterol didapatkan dalam beberapa makanan hewani yang kita makan,

meliputi: telur, keju, dan daging merah. Biosintesis kolesterol paling giat berlangsung

dalam jaringan hati, kulit, kelenjar anak ginjal, dan kelenjar kelamin. Pada jaringan

lemak, otot, urat nadi, dan otak dewasa, kegiatan sintesis kolesterol berada pada

tingkat yang rendah.

§ Struktur

Kolesterol adalah golongan senyawa organik famili steroid yang mempunyai struktur

cincin gabungan yang khas

§ Peranan vital

Meskipun reputasinya yang jelek yang dihubungkan dengan penyakit jantung,

kolesterol dibutuhkan untuk:

a. Pengaturan Struktur Dan Fungsi Sel Membran.

Molekul kolesterol yang rigid mengeraskan (menjadikan kaku) bilayer fosfolipid

dan menjadikannya kurang permeabel terhadap molekul2 kecil. Pada beberapa sel

membran plasmanya mengandung kolesterol sebanyak 25 %

31

b. Sintesis Asam Empedu Yang Menguraikan Lemak-Lemak Dalam

Pencernaan.

Hati mensintesis asam empedu (garam-garam) dari kolesterol, menyimpannya

dalam kantung empedu dan melepaskannya ke usus halus untuk

melarutkan/mengadsorbsi lemak-lemak dan vitamin-vitamin yang larut dalam

lemak. Srtuktur kolesterol mirip dengan asam empedu kolat dan glikolat

c. Produksi Macam-Macam Hormon Steroid

Kolesterol adalah prekursor beberapa hormon-hormon steroid yang bertanggung

jawab pafda perkembangan seksual dan kontrol metabolisme.

Kolesterol

Asam empedu vitamin D

Progesteron

Glukokortikoid Androgen

Estrogen

mineralokortikoid

32

d. Sintesis Vitamin D

Kolesterol adalah prekursor vitamin D. Vitamin D mengontrol kadar Kalsium

dalam aliran darah. Urutan reaksi pembentukan nitamin D sebagai berikut:

Kolesterolà 7-dehydrokolesterol (+ sinar UV)à previtamin D3à

kolecalsiferolà vitamin D3 aktiv

Pada kenyataannya individu yang sehat dapat mensintesis sendiri kolesterol yang

mereka butuhkan.

§ Mengapa kolesterol jelek

Jika kolesterol melakukan begitu banyak fungsi-fungsi yang penting, kemudian

mengapa dia sering dirasa sebagai seuatu yang tidak sehat?

Karena tubuh membuat sendiri kolesterol yang dia butuhkan, masuknya kolesterol

yang berlebihan mengakibatkan muatan kolesterol dalam darah melewati batas dan

memberikan beban yang terlalu berat dalam darah, sehingga dapat merusak arteri.

Untuk memahami bagaimana kelebihan kolesterol mengarahkan pada penyakit

dan bagaimana ilmu kedokteran yang baru dapat mencegah kecenderungan ini, maka

kita perlu memahamai bagaimana tubuh membuat kolesterol sendiri dan

menstransportnya melalui tubuh.

(1) Molekul Kolesterol menghasilkan lemak- lemak yang diendapan pada dinding arteri

(2) Dinding arteri

(1)

(2)

(1)

(2)

(3)

(3) plak-plak atherosklerosis menghambat aliran darah

33

B. BIOSINTESIS KOLESTEROL

a. Pengantar

Mekanisme penganturan kompleks memastikan bahwa kolesterol disintesis hanya

ketika dibutuhkan. Acetil CoA adalah prazat utama dalam biosintesis kolesterol.

Asetil CoA ini terutama diperoleh dari hasil proses glikolisis dan oksidasi asam

lemak.

b. Biosintesis

Tahap reaksi jalur biosintesis kolesterol dibagi menjadi tiga bagian: (1) pembentukan

asam mevalonat dari asetil-CoA; (2) pembentukan skualin dari asam mevalonat; dan

(3) pembentukan kolesterol dari skualin

Tahap 1: Biosintesis kolesterol dimulai dengan mengubah 3 unit acetyl CoA

menjadi asam mevalonat. Kunci pengaturan biosintesis kolesterol adalah

enzim HMG-CoA reduktase. Dalam hal ini aktivitas HMG-CoA reduktase

diatur oleh 2 mekanisme major.

Pertama: aktivitas HMG-CoA reduktase diinhibisi feedback oleh

kolesterol yang merupakan produk akhir dari sintesis kolesterol.

Kedua: aktivitas HMG-CoA reduktase diatur oleh fosforilasi. Jika kadar

kolesterol naik, cAMP kinase diaktifkan dan memfosforilasi

HMG-CoA reduktase, akibatnya aktivitas HMG-CoA reduktase

menjadi terhambat.

Reaksi pada tahap 1 adalah sebagai berikut:

34

Tahap 2: mevalonat dikonversi menjadi intermediet isoprena berenergi tinggi.

Ringkasan reaksinya sebagai berikurt:

Unit-unit isoprena dihubungkan bersama dalam step-step yang berurutan

untuk menghasilkan intermediet skualen dengan reaksi sebagai berikut:

35

Catatan nama lain:Mevalonate 5-diphosphate = 5-pyrophosphomevalonateIsopentenyl diphosphate = Isopentenyl pyrophosphate = IPPFernesyl diphosphate = Fernesyl pyrophosphate = FPPGeranyl diphosphate = Geranyl pyrophosphate = GPPDimethylallyl diphosphate = Dimethylallyl pyrophosphate = DPP

+ FPP

36

Bagan pembentukan skualen secara ringkas adalah sebagai berikut:

Tahap terakhir: skualen disiklisasi dan ikatan-ikatan dobel disusun lagi untuk

menghasilkan kolesterol. Urutan reaksinya sebagai berikut:

37

Squalen pada hewan diubah menjadi kolesterol sedangkan pada tanaman diubah menjadi

sigmasterol, dengan bagan reaksi sebagai berikut:

C. TRANSPORT KOLESTEROL

Kolesterol adalah molekul hidrofobik atau tidak larut dalam air. Untuk

menstranportnya dalam aliran darah dan mengirimnya ke sel-sel di seluruh tubuh

dimediasi oleh partikel-partikel lipoprotein yang berbeda-beda pada tiap stepnya.

Lipoprotein adalah molekul terdiri dari protein dan lipid (triacylglycerol,

cholesteryl ester, phospholipid dan cholesterol) yang digabungkan dengan interaksi

hidrofob antara bagian (gugus) non polar dari lipid dengan molekul protein. Berdasarkan

bobot molekul, kerapatan, dan ukuran partikelnya lipoprotein plasma darah manusia

dibagi menjadi lima golongan utama, yaitu: kilomikron, lipoprotein kerapatan sangat

rendah (very low density lipoprotein, VLDL), lipoprotein kerapatan rendah (low density

lipoprotein, LDL), lipoprotein kerapatan tinggi (high density lipoprotein, HDL), dan

lipoprotein kerapatan sangat tinggi (very high density lipoprotein, VHDL). Berdasarkan

kecepatan, HDL dapat dibagi lagi menjadi HDL1, HDL2 dan HDL3. Komposisi

lipoprotein dalam plasma manusia disajikan dalam tabel sebagai berikut:

38

(Sumber: Harper’s illustrated Biochemistry, 26ed, 2003). IDL= intermediate-density lipoprotein

VLDL masuk aliran darah dan memulai penyaluran lemak-lemak ke jaringan sel

tepi sepanjang dinding pembuluh darah. Dalam proses perjalanannya itu, VLDL

mengalami proses penguraian lipid secara bertahap. Ketika lemak-lemak disalurkan ke

jaringan, VLDL menjadi lebih diperkaya kolesterol dan secara bertahap berubah menjadi

partikel LDL. Dalam hal ini kehilangan lemak menurunkan ukuran partikel dan

menaikkan konsentarsi kolesterol. LDL adalah pembawa kolesterol utama dalam darah.

Jika sel-sel sudah cukup kolesterol, maka LDL diblok masuk ke dalam sel jaringan dan

kolesterol dikumulasi dalam darah membentuk plak arteri (atherosclerosis). Oleh karena

itu LDL disebut juga kolesterol jelek karena mereka membawa kelebihan kolesterol

untuk ditimbun pada dinding arteri dan menyebabkan penyakit jantung.

Kilomikron menangkap kolesterol

dan lemak dari usus. Kilomikron adalah

butir-butir lemak yang mengandung sedikit

protein. Lemak dikirim ke jaringan adiposa

meninggalkan sisa kilomikron

(Chylomicron remnants) yang mengandung

sebagian besar kolesterol. Sisa kolesterol

ini di bawa menuju hati. Di dalam hati

kolesterol dari sisa kilomikron digabung-

kan dengan kolesterol yang disintesis oleh

hati menjadi partikel VLDL. VLDL ini

kemudian digunakan untuk transport

lemak-lemak ke jaringan-jaringan.Gambar Kilomikron

39

LDL diinternalisasi ke dalam sel jaringan tepi melalui pembentukan kompleks

LDL-reseptor dengan proses khusus. Kompleks LDL-reseptor yang sudah masuk ke

dalam sel, komponen proteinnya diuraikan menjadi asam amino dan senyawa ester

kolesterolnya dihidrolisis menjadi kolesterol. Kolesterol kemudian dapat digunakan oleh

sel untuk membuat membran sel dan mensintesis steroid-steroid lain. Kolesterol yang

berlebih akan dikeluarkan dari membran sel baik sebagai kolesterol bebas maupun

sebagai senyawa esternya dan diangkut oleh HDL yang terdapat dalam plasma darah

kembali ke sel hati. Selanjutnya kolesterol tersebut mengalami proses perombakan

menghasilkan cadangan kolesterol hati yang antara lain diperlukan untuk sintesis VLDL

Kadar HDL dalam darah yang tinggi akan mencegah terjadinya penimbunan LDL pada

dinding pembuluh darah. Oleh karena itu HDL merupakan kolesterol baik, karena untuk

mencari-cari sisa kelebihan kolesterol dan menurunkan kemungkinan pembentukan plak

arteri.

Biosintesis kolesterol di dalam hati sebagian diatur oleh kolesterol dalam diet makanan.

D. PENYAKIT JANTUNG

LDL dianggap kolesterol jelek dan konsentrasi tinggi LDL dapat menyebabkan secara

langsung penyakit jantung. Ada 2 jalur utama yang mana konsentrasi kolesterol dapat

menaikkan tingkat bahaya:

i. Kecenderungan genetik

ii. Gaya hidup

Hiperkolesterolemia adalah kondisi keturunan yang mana kolesterol serum 2-3 kali

lebih tinggi daripada individu normal (normal < 200 mg/100 ml darah). Pasien dengan

kelainan ini adalah kekurangan reseptor LDL dan sel-sel tidak dapat membuang LDL

kolesterol secara efektiv dari darah. Kekuranagn Reseptor LDL dapat mencegah

masuknya LDL ke bagian dalam sel dan menaikkan konsentrasi LDL di luar sel.

Faktor utama penyebab kolesterol tinggi meliputi antara lain: kekurangan gerak badan

dan intak makanan berkolesterol / berlemak tinggi. Memakan makanan

berkolesterol/berlemak tinggi menaikkan tingkat LDL dalam darah karena tubuh

mengambil kolestrol lebih banyak daripada yang dibutuhkan oleh sel. Jika sel

mempunyai cukup kolesterol, maka sel menghentikan pemasukkan kolesterol dari aliran

darah dengan menurunkan sejumlah reseptor LDL-nya.

40

Gerak badan mempunya efek yang berlawanan: disamping menaikkan metabolisme

seseorang untuk membakar lemak, gerak badan juga menaikkan tingkat HDL,

mengarahkan penurunan serum kolesterol

Jika tingkat kolesterol LDL dalam darah naik, deposit (plak) mulai dibentuk pada

dinding arteri. Akhirnya, deposit-deposit ini menjadi begitu besar sehingga mereka dapat

memblok aliran darah, merangsang pembentukan gumpalan darah, dan menyebabkan

serangan jantung (turunnya oksigen untuk otot jantung).

Khusus untuk pasien dengan kecenderungan genetik, obat seperti Lipitor dan

mevinolin dapat membantu mengurangi konsentrasi kolesterol. Obat ini khususnya

beraksi menghambat aktivitas HMG-CoA reduktase sehingga konsentrasi kolesterol

darah menurun.

E. PENGATURAN METABOLISME KOLESTEROL

Biosintesis kolesterol di dalam hati sebagian diatur oleh kolesterol dalam diet. Di

dalam jaringan, kesetimbangan kolesterol ditentukan oleh faktor-faktor yang menyebab-

kan penambahan kolesterol, seperti: sintesis (no.1 s.d. 5) , penangkapan melalui LDL

atau reseptor (no. 6 dan 7) dan pengurangan kolesterol, seperti: sintesis steroid (no. 9)

dan asam empedu (no. 10), pembentukan ester kolesterol (no. 8), pengankutan kolesterol

ke membran (no.11 & 13), dan ekskresi. Di dalam hati kelebihan kolestrol diekskresikan

ke dalam empedu sebagai kolesterol atau garam-garam empedu.

Mekanisme pengaturan biosintesis kolesterol secara keseluruhan ditunjukkan dengan

bagan sebagai berikut:

41

(Sumber: M. WIrahadikusumah, 1985)

DAFTAR PUSTAKA

Lehninger, A.L. (1982). Biochemistry, Worth Pub. Inc

Murray, R.K., Granner, D.K., Mayes, P.A., Rodwell, V.W. Lehninger, A.L. (2003). Harper’s

Illustrated Biochemistry, 26th Ed., Lange Medical Books/Mc.Graw-Hill.

Voet, D. and J.G. Voet. 1990. Biochemistry, John Wiley & Sons.

Stryer, L (2000). Biochemistry, 4th ed., W. H. Freeman and Company.

Muhammad Wirahadikusumah. (1985). Biokimia: metabolisme Energi, Karbohidrat, dan

Lipid, Penerbit ITB Bandung.

8

metabolisme lemak

Documents

Transcript of metabolisme lemak