Beda Obat dan Obat Herbal Dalam Pembuktian Manfaat

Beda Obat dan Obat Herbal Dalam Pembuktian ManfaatPembimbing : Prof. Dr. dr. Purwantyastuti, M.Sc, Sp.FK

Rozi Abdullah

ObatBahan atau paduan bahan termasuk produk biologi digunakan untuk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka penetapan diagnosis, pencegahan, penyembuhan, pemulihan, peningkatan kesehatan dan kontrasepsi pada manusia.Obat TradisionalBahan atau ramuan bahan yang berupa bahan tumbuhan, bahan hewan, bahan mineral, sediaan sarian (galenik), atau campuran dari bahan tersebut yang secara turun temurun telah digunakan untuk pengobatan, dan dapat diterapkan sesuai dengan norma yg berlaku di masyarakat.Pelayanan kesehatan tradisionalPengobatan dan/atau perawatan dengan cara dan obat yang mengacu pada pengalaman dan keterampilan turun temurun secara empiris yg dapat dipertanggungjawabkan sesuai dengan norma yg berlaku di masyarakat.Definisi berdasarkan Formularium Obat Herbal IndonesiaFormulariumDokumen yang berisi kumpulan produk beserta dengan informasi tambahan yang penting tentang produk tersebut.Herbal Asli IndonesiaTanaman obat yang tumbuh dan dibudidayakan di Indonesia dan digunakan untuk tujuan kesehatan.Formularium obat herbal asli IndonesiaDokumen yang berisi kumpulan tanaman obat asli Indonesia beserta dengan informasi tambahan yang penting tentang tanaman asli obat asli Indonesia tersebut.FitofarmakaBentuk obat tradisional dari bahan alam yang dapat disejajarkan dengan obat modern karena proses pembuatannya telah terstandar, ditunjang dengan bukti ilmiah sampai dengan uji klinik pada manusia, bahan bakunya terdiri dari simplisia atau sediaan galenik yg telah terstandardisasi.Definisi berdasar Formularium Obat Herbal IndonesiaHerbal TerstandarSediaan herbal yg memenuhi kriteria aman, yang khasiatnya telah dibuktikan secara ilmiah/praklinik dalam menggunakan bahan baku yang telah terstandar dan memenuhi persyaratan mutu yang berlaku. Penggunaan sesuai dengan tingkat pembuktian ilmiah berupa penelitian-penelitian praklinik sepert standar kandungan bahan berkhasiat, standar pembuatan ekstrak tanaman obat, standar pembuatan obat tradisional yg higienis, dan uji toksisitas akut maupun kronisJamuRamuan yg umumnya berupa bahan yg berasal tumbuhan (spt rimpang, akar,daun, kulit batang, bunga dan buah),bahan hewan, bahan mineral, sediaan galenik atau campuran dari bahan-bahan tersebut, yg telah digunakan untuk menjaga dan meningkatkan kesehatan secara turun temurun berdasarkan pengalaman.Definisi berdasar Formularium Obat Herbal IndonesiaLD50Dosis suatu obat atau bahan obat yang menyebabkan kematian 50% dari populasi hewan uji.Fasilitas pelayanan kesehatanSuatu alat dan/atau tempat yang digunakan untuk menyelenggarakan upaya pelayanan kesehatan, baik promotif, preventif, kuratif maupun rehabilitatif yang dilakukan oleh pemerintah, pemerintah daerah, swasta dan/atau masyarakat.Sediaan farmasiObat, bahan obat, obat tradisional dan kosmetika.PosologiSuatu sediaan dengan kadar yang sudah ditentukan.InfusaSediaan cair yang dibuat dengan mengekstraksi simplisia nabati dengan air pada suhu 90 derajat celcius selama 15 menit.Definisi berdasar Formularium Obat Herbal IndonesiaDekokta (dekok)Sediaan cair yang dibuat dengan mengekstraksi sediaan herbal dengan air pada suhu 90 derajat celcius selama 30 menit.Tinctura (tinktur)Sediaan cair yang dibuat dengan cara maserasi atau perkolasi simplisia dalam pelarut yang tertera pada masing-masing monografi. Kecuali dinyatakan lain, tinktur dibuat dengan menggunakan 20% zat khasiat dan 10 % untuk zat khasiat keras.EkstrakSediaan yang kering, kental atau cair dibuat dengan menyaring simplisia menurut cara yang cocok, di luar pengaruh cahaya matahari langsung. Ekstrak harus mudah digerus menjadi serbuk.Definisi berdasar Formularium Obat Herbal IndonesiaPengembangan dan Penilaian ObatSenyawa baruUji klinik Pada ManusiaUji Farmakologik pada hewanBahan Uji TerstandarBahan uji yg kondungannya telah disesuaikan dengan standar yg ditetapkan oleh lembaga yg diakui negara. Misalnya bahan tersebut telah memenuhi ketentuan Farmakope Herbal Indonesia.Tujuannya adalah efek yg ditimbulkan oleh bahan uji tersebut akan sama bila menggunakan metode yg sama.Bila tidak terstandar maka hasil ujinya tidak bisa diekstrapolasikan terhadap bahan uji dari tumbuhan yg sama yg tidak memenuhi standarisasi.Jahe Yg tumbuh di Jawa Barat belum tentu memberikan efek yg sama dgn jahe yg tumbuh di Jawa Timur.Simplisia Bahan alami yg belum mengalami pengolahan apapun , berupa daun, bunga, buah, batang, akar, umbi,dan bagian lain dari tanaman yg dibuat serbuk, infus atau dekok.Material herbal minyak , getah, juicesPreparat herbal seperti ekstrak, fraksinasi, purifikasi dan lain lain hasil proses fisik dan biologis.Produk Jadi , dalam bentuk cairan, pil, atau kapsul, salep

Bentuk bahan UjiDekoktum pelarut air dengan suhu 90-95oC selama 30 menit.Infusum pelarut air dengan suhu 90-95o C selama 15 menit.Purifikasi adalah metode untuk mendapatkan komponen bahan alam murni bebas dari komponen kimia lain yang tidak dibutuhkan

9InvitroBila tidak memerlukan peranan dari farmakokinetik dan farmakodinamik yg semata mata hanya dapat diperoleh pada mahluk hidup.

Contoh : Herbal yg diperkirakan memiliki efek sebagai antimikroba( Uji potensi obat )

Invivo pada hewan coba

Bila memerlukan pengaruh dari farmakokinetik dan farmakodinamik pada mahluk hidup. Pemberian dapat melalui oral, parenteral, dermal, inhalasiUJI PRAKLINIKDibuat model agar hewan coba sakit , sesuai dengan tujuan indikasi dari herbal yg akan diuji.Digunakan kontrol negatif (plasebo) dan kontrol positif (obat konvensional standar )Cara pemberian disesuaikan dgn cara pemberian yg akan digunakan pada manusia.Gunakan beberapa beberapa kelompok dosis bertingkat utk melihat hubungan dosis- efek .Utk mendapatkan prediksi yg lebih kuat, gunakan lebih dari satu spesies.UJI KHASIATUji Toksisitas Akut :Uji Toksisitas Jangka PanjangUji Toksisitas Khusus TeratogenisitasMutagenisitasKarsinogenisitasUJI TOKSISITASPemberian dosis tunggal atau berulang dalam satu hari utk melihat efek toksik.Umumnya dilakukan pada rodent ( mencit atau tikus ), jantan dan betina.Digunakan beberapa kelompok dosis bertingkat perkalian geometrik, misal kelipatan 2 X 1,2,4,8Masa observasi 3 14 hariUji Toksisitas AkutYg diobservasi : BB, kematian, perilaku , reflek, sistem otonom dlsbnya (Mc Namara 1976, Lihat Frank .C.LU Basic Toxicology)Bila kematian terjadi < 12 Jam perlu dilakukan eksplorasi terhadap organ abdomen.LD 50 dapat dicari dgn probit atau Rumus Thompson and Weil.

Pada akhir observasi, seluruh hewan coba dibunuh, eksplorasi organ dalam dan bila terdapat kelainan yg berarti, lakukan pemeriksaan histologis.LD 50 adalah dosis yg membunuh 50 % hewan coba. Potensi toksiknya dapat dikatagorikan berdasarkan Klasifikasi kimia toksisitas relatifLD50 dan Derajat Toksisitas Relatif

LD50 Derajat Toksisitas15 g / kg BB5-15 g /kg BB0,5- 5 g / kg BB50 500 mg / kg BB5- 50 mg / kg BB< 5 mg / kg BB Praktis tidak toksik Toksik Ringan Toksik sedang Sangat toksik Ekstrem toksik Super toksikFrank C.Lu 1991

Utk mengetahui keamanan setelah pemberian dosis berulang setiap hari selama jangka waktu tertentu yg disesuaikan dengan jangka waktu pemberian yg dirancang untuk manusia.Minimal 2 spesies, rodent dan non rodentUtk rodent sekurangnya 10 jantan dan 10 betina utk tiap kelompokUtk non rodent minimal 3 jantan dan 3 betina utk tiap kelompok.Toksisitas Jangka PanjangMasa penggunaan klinis dan Masa uji toksisitas Masa Penggunaan Klinis * Masa Uji toksisitas **- Dosis tunggal atau < 1 minggu- Dosis berulang 1- 4 minggu- Dosis berulang 1 -6 bulan- Dosis berulang > 6 bulan 2 minggu 1 bulan 4 minggu 3 bulan 3 - 9 bulan 9 12 bulan Pedoman Uji Klinik OT Depkes 2000 / WHO 1993 *oleh manusia ** pada tikus/mencit

Cara pemberian disesuaikan dgn pemberian pada manusia.Dosis terdiri dari tiga tingkat yaitu :Dosis yg tidak menimbulkan efek toksikDosis yg menimbulkan efek toksik yg jelas dengan kematian tidak lebih dari 10 %Dosis menengahKontrol1.Tanda umum, BB dan intake makan dan minum.BB diukur sebelum pemberian obat, kemudian sekali seminggu dalam 3 bulan pertama, selanjutnya sekurangnya setiap 4 minggu Demikian juga intake makan dan minum, seperti pengukuran BB Observasi meliputi :2. Pemeriksaan Hematologik Utk Rodent dilakukan sebelum autopsi Utk non rodent sekurangnya sekali sebelum pemberian bahan uji, dan sekurangnya sekali selama periode pemberian.3. Pemeriksaan fungsi Ginjal dan Hati.

Organ yg paling mudah dipengaruhi oleh toxic agent. Sekurangnya diperiksa SGOT, SGPT, Creatinin, UreumUtk rodent, sejumlah hewan yg tetap dari masing masing masing kelompok dipilih utk dilakukan urinalisis sebelum pemberian obat dan sekurangnya sekali selama periode pemberian bhn uji.4. Pemeriksaan Fungsi Yg Lain

Bila memungkinkan, periksa ECG, penglihatan dan pendengaran.Utk Rodent, pemeriksaan optalmologi dilakukan pada sejumlh hewan yg tetap dari masing masing group, sekali dalam periode pemeriksaan.Utk Non Rodent, pemeriksaan dilakukan pada seluruh hewan, sebelum pemberian, dan sekurangnya sekali selama periode pemberian5. Pemeriksaan hewan yg mati Hewan yg mati selama pemeriksaan,se segera mungkin diotopsi. Pemeriksaan organ dan jaringan dilakukan secara makroskopik . Bila memungkinkan berat organ diukur, demikian juga pemeriksaan histopatologi, utk mengidentifikasi penyebab kematian dan tingkat perubahan/ kerusakan yg terjadi akibat bahan tersebut.

Utk memperoleh informasi yg cukup, bila terlihat hewan yg sakarat sewaktu pemberian bahan uji maka segera di bunuh. Sebelum dibunuh, lakukan observasi dan ambil sampel darah utk kepentingan hematologik dan analisa kimia darah. Pada otopsi periksa organ dan jaringan secara makroskopis dan ukur berat organ.Pada ahir pengamatan ,seluruh hewan coba yg hidup dibunuh, sampel darah diambil, periksa hemotologiknya dan kimia darah nya.Organ dan jaringan diperiksa secara makroskopis. Berat organ diukur. Pemeriksaan histopatologik dilakukan,pada tiap kelompok dosis hewan utk mengetahui ada tidaknya perubahan akibat dosis tinggi.UTK mengetahui pemulihan.

Utk dosis tinggi, ditambah satu kelompok satelit, yg pada ahir pengamatan tidak dibunuh, tapi ditambah waktu pengamatan selama beberapa minggu,dan setelah waktu tersebut dilakukan pemeriksaan hematologik dan kimia darah secara periodik.Pada ahir pengamatan hewan coba dibunuh, dilakukan pemeriksaan organ dan jaringan secara makroskopis dan histologis.PERRKIRAAN KESETARAAN DOSIS antara berbagai spesies berdasarkan luas permukaan tubuh.20 g mencit200g tikus400 g marmot1,5 kg kelinci2 kg kucing4 kg monyet12 kg anjing70 kg manusia20 g mencit200 g tikus400 g marmot1,5 kg kelinci2 kg kucing4 kg monyet12 kg anjing70 kg manusia10,140,080,040,030,0160,0080,0026710,570,250,230,110,060,01812,251,7410,440,410,190,100,03127,83,92,2510,.920,420,220,0729,74,22,41,0810,450,240,07664,19,25,22,42,210,520,16124,217,810,24,54,11,910,32387,95631,514,2136,13,11Laurence D.R. dan Bacharach, 1964

Uji pada manusia dalam rangka pengembangan obat.Dilakukan minimal setelah diperoleh data uji toksisitas Akut dan toksisitas SubkronikMerupakan studi experimental,terdiri dari 4 faseTerhadap Herbal : lebih ditujukan untuk pengembangan herbal Indonesia, dalam rangka pemanfaatan herbal di fasilitas kesehatan formal.

UJI KLINIKFase 1 :Umumnya dilakukan pada sukarelawan sehat.Jumlah sukarelawan antara 20 -100.Desain umumnya open (nonblind)Tujuannya utk mendapatkan dosis terbesar yg bisa ditolerir.Biasanya dilakukan dipusat pusat penelitian,dan oleh clinical pharmacologist yg terlatih.Selain masalah keamanan,juga dilakukan pemeriksaan data farmakokinetik, seperti absorpsi, waktu paruh, dan metabolisme

Fase Uji KlinikTerutama utk mengetahui efikasi thdp penyakit target serta dosis nya.Jumlah sukarelawan sesuai dgn penyakit target 100 200.Desain single blind atau double blind dengan kontrol plasebo atau obat standar( kontrol positif) Kisaran keamanan juga dapat diketahui, dgn membandingkan dosis maksimal yg ditolerir dgn dosis utk terapi.Dilakukan di pusat penelitianKebanyakan obat yg gagal sdh diketahui pada fase 2,dan hanya sekitar 25 % dari innovative drugs yg dapat berlanjut ke fase 3

Fase 2Jumlah sukarelawan sesuai dgn target penyakit biasanya ribuan.Tujuannya utk konfirmasi terhadap hasil keamanan dan efikasi yg telah diperoleh pada fase 1 dan fase 2.Desain umumnya double blind dan crossoverPeneliti biasanya adalah spesialis yg berhubungan dgn penyakit yg diuji coba.( utk penyakit yg berkaitan dgn penyakit syaraf diteliti oleh dr. Spesialis syaraf )Efek toksik yg disebabkan proses imunologik, umumnya pertamakali akan terlihat pada fase 3

Fase 3 Bila hasil fase 3 sesuai yg diperkirakan, maka permohonan dibuat utk memperoleh izin pemasaran.Di USA utk memperoleh persetujuan pemasaran perlu mengikuti ketetapan NDA (new drug application) yg ditujukan ke FDA. Adalah penelitian obat setelah pemasaran, meliputi keamanan dan efikasinya di masyarakat.Pada fase ini, toksisitas yg belum terungkap pada fase 1 3, mungkin akan terungkap pada fase 4, karena penggunaan yg lebih lama dan kasus yg lebih banyak dan lebih bervariasi Fase 4 Studi pada fase 4 ini bisa berupa :Uji klinik berpembandingObservasi klinik, baik retrospektif, maupun prospektif.Laporan kasusSebagai contoh : utk adverse effect yg kejadiannya 1 : 10.000 diperlukan sekitar beberapa ratus ribu pasien utk menemukan kejadiaan tersebut.Bilamana terdapat toksisitas yg merugikan atau mematikan maka obat tersebut dapat ditarik dari pemasaran.

TAHAP PENGEMBANGAN OBATDikutip dari Goodman & GilmanProses Pengujian terhadap efek farmakologi yang tahap tahapnya terbalik.Dilakukan terhadap obat herbal yang telah dipasarkan, tetapi belum ditunjang oleh data data evidence based yg cukup.Bila obat herbal tradisional sudah di pasarkan dan dimanfaatkan selama 3 keturunan dapat langsung dilakukan uji klinik fase 2 atau 3.REVERSAL FARMAKOLOGIBila obat herbal telah dipasarkan dan dimanfaatkan kurang dari 3 keturunan, perlu dilakukan uji praklinik berupa uji keamanan (toksisitas akut dan sub kronik) , dan lakukan analisa keamanan terhadap dosis yang dianjurkan kepada manusia.

Bila dalam analisa, dosis pada manusia tergolong dosis tidak aman, maka perlu dilakukan uji klinik fase 1.

Suatu bentuk penelitian observational yang dilakukan pada obat tradisionalSuatu istilah yang digunakan dalam pelayanan kesehatan terhadap pasien, yang disertai pencatatan dan pengumpulan data sesuai protokol , dan kemudian data yg terkumpul di analisa.Hasil analisa ini , dapat menentukan apakah obat herbal yang diberikan memberikan manfaat atau tidak.Penelitian berbasis pelayananPenelitian ini digunakan untuk obat herbal yang minimal telah memiliki data data uji keamanan pada hewan coba dan bahan uji sudah distandarisasi.Cara ini adalah cara untuk memperoleh bukti secara lebih cepat, lebih murah.Peneltian ini dilakukan di RS yg direkomendasi oleh MenKes, atau di RS pendidikan.Jamu, sebagai obat tradisional asli Indonesia, telah digunakan secara turun temurun oleh nenek moyang bangsa Indonesia dari generasi ke generasi dan dirasakan manfaatnya baik untuk memelihara kesehatan maupun mengobati penyakit, namun belum mempunyai bukti ilmiah yang kokoh terkait khasiat dan keamanannya.SAINTIFIKASI JAMUSaintikasi Jamu adalah upaya terobosan dalam rangka mempercepat penelitian di sisi hilir, yakni pengujian terkait manfaat dan keamanan jamu untuk upaya promotif, preventif, kuratif, paliatif, dan rehabilitatif, dengan membentuk jejaring dokter yang mampu melaksanakan penelitian berbasis pelayanan. Metodologi penelitian Saintifikasi Jamu dalam menguji manfaat dan keamanan jamu menggunakan pendekatan holistik, sehingga luaran klinis tidak saja diukur dengan ukuran objektif (hasil laboratorium dan pengukuran) namun juga dengan ukuran subjektif (self-responded outcome, skor penyakit, dan kualitas hidup).

46Terima Kasih