MAKALAH REVIEW FARMASETIKA SEDIAAN

SEMISOLIDA

Peran Penetrasi Enhancer Percutan

Disusun Oleh:

Azizah Nurul A. 082210101003

Arina Manasika 082210101011

Erni Rachmawati 082210101022

Intan Etika C. 082210101036

Fitra Karima P. 082210101037

Aulia Damayanti F. 082210101043

Iras Dyah P. 082210101040

Riris Endah P. 082210101045

Santy Yulia S. 082210101072

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER

2011

The Role Of Percutaneous Penetration Enhancers

“Peran Penetrasi Enhancer Percutan”

PENDAHULUAN

Para ilmuwan mulai memahami kompleksitas pengiriman obat secara transdermal.

Penjelasan komposisi biokimia dan fungsi hambatan diffusional intrinsik dari stratum

corneum telah mendorong penyelidikan kimia dan sarana fisik yang meningkatkan penetrasi

perkutan dari obat-obatan yang diserap dengan buruk. Enhancer kimia berfungsi membantu

penyerapan dari gugus co-administered dengan meningkatkan kelarutan dalam stratum

korneum atau meningkatkan fluiditas lemak dari lapisan bilayer intraselular. Dengan

penggunaan ionto atau phonophoresis dapat memfasilitasi penyerapan beberapa molekul obat

dengan perubahan penghalang secara fisik. Peran inklusi peningkat penetrasi dalam formulasi

topikal telah didokumentasikan dengan baik dan berperan dalam jenis pengiriman obat yang

lebih luas melalui stratum korneum.

  Sebuah pendekatan umumnya diteliti untuk mempromosikan permeasi melalui kulit

yang buruk dalam penetrasi molekul obat adalah formulasi yang cocok dalam pengiriman atau

penggabungan dari enhancer kimia ke sistem pengiriman secara transdermal. Dengan

mekanisme fisik seperti iontophoresis dan phonophoresis dapat digunakan untuk

mempromosikan difusi obat jenis tertentu. Peran utama dari stratum korneum untuk

memberikan barrier diffusional substansial dan melindungi tubuh dari ingress oleh

xenobiotik. Hal ini dapat diketahui berdasarkan bahwa stratum korneum adalah lapisan yang

mati yang tidak berguna lagi, dengan cara melihat stratum korneum yang telah berubah.

Penghalang dermal tubuh sekarang dikenal sebagai kompleks, dinamik lingkungan biokimia

yang merespon kondisi ambien untuk memaksimalkan perlindungan barrier. Resistensi

diffusional diketahui berada di stratum korneum dan khususnya didasari oleh interaksi secara

kompleks, , lipid dan komponen protein yang menciptakan jalur penetrasi hidrofilik dan

lipofilik yang berbeda. Peningkatan pemahaman fungsi dan membuat lapisan dari corneum

dalam beberapa tahun terakhir, telah menghasilkan beragam senyawa yang diuji untuk

kemampuan mereka untuk memfasilitasi peningkatan portal permeasi kulit oleh co-

administered drugs.. Biokimia dari urutan matriks lipid antar sel dari stratum korneum atau

lingkungan keratin dari corneocit harus diubah untuk memungkinkan penetrasi senyawa pada

tingkat yang sesuai dengan aktivitas dari tempat yang diinginkan kegiatan. Penetrasi enhancer

yang ideal harus lebih banyak menetrasi senyawa di barrier kulit tanpa menunjukkan efek

yang bersifat irreversibel .

 TUJUAN PENGIRIMAN TRANSDERMAL MENGGUNAKAN PENETRASI

ENHANCER

Tujuan utama pemberian obat transdermal adalah untuk memastikan bahwa senyawa

dikirim,  terutama pada tingkat tertentu ke sirkulasi sistemik. Penetrasi obat ke vasculatur

kulit tergantung pada paparan kulit untuk dosis yang terbentuk dari yang aktif harus partisi,

diikuti oleh difusi senyawa melalui lapisan eksternal ke dermis. Partisi obat dari bentuk

sediaan sangat tergantung pada kelarutan relatif dari obat dalam komponen dari sistem

pengiriman dan di stratum korneum. Dengan demikian, formuasi vehicle dapat mempengaruhi

tingkat penetrasi obat. Partisi untuk sebagian besar diatur oleh aktivitas termodinamik obat

dalam vehicle, oleh karena itu, aspek ini sangat penting dalam mengendalikan tingkat

penetrasi salah satu senyawa .

Karena difusi obat pada kulit adalah proses yang pasif, senyawa dengan kelarutan dan

afinitas rendah untuk komponen hidrofilik dan lipofilik stratum corneum, secara teoritis

memiliki partisi yang lambat. Hal ini dapat diatasi dengan :

Penambahan senyawa kimia untuk sistem pengiriman yang akan mempromosikan partisi

obat ke dalam lapisan dalam stratum.

Penetrasi enhancer bahan kimia ditambahkan ke vehicle dan stratum korneum dan

mempengaruhi sifat struktur.intrinsik barrier diffusional.

Faktor lain yang memerlukan pertimbangan ketika penetrasi enhancer adalah efek

bahan kimia tersebut terhadap kelarutan obat dalam pengiriman vehicle (mempengaruhi

difusi gradien) atau kemungkinan efek kimia yang mungkin terjadi pada keadaan hidrasi

penghalang diffusional. 

Enhancer Kimia

Lingkungan dari stratum corneum adalah dianggap sebagai tempat kegiatan

penetrasi enhancer kimia. Sementara diperkirakan mekanisme senyawa ini adalah

meningkatkan permeasi. Aktivitas mereka dianggap sebagai hasil dari beberapa efek dalam

biokimia beragam lingkungan dari lapisan ini. Saat ini dipercaya bahwa enhancer bahan kimia

aktif oleh spasial gangguan pengaturan dari antar molekul. Hal ini adalah seragam, sifat

biokimia diperintah secara alami ,terutama lipid bilayer, yang menjaga dan mempromosikan

lebih banyak perlawanan diffusional dari penghalang. Selain itu, modifikasi dari lingkungan

intraselular dari korneosit juga mungkin berpengaruh dalam jenis penetrasi tertentu dari obat.

Kisaran komponen biokimia yang ditemukan di lapisan penghalang penetrasi menunjukkan

bahwa enhancer kimia dari kelompok harus efektif dalam mempromosikan penetrasi

perkutan. Kisaran enhancer kimia yang telah diteliti sampai saat ini adalah luas, Berikut ini

adalah tinjauan dari beberapa senyawa dan mekanismenya: 

a)     Sulfosida

Dimetilsulfoksida (DMSO) adalah penetrasi enhancer yang efektif mempromosikan

permeasi dengan mengurangi resistensi kulit untuk obat atau molekul oleh partisi

obat dari bentuk sediaan.

DMSO mengubah sifat interselular struktural protein dari stratum korneum atau

mempromosikan fluiditas lipid oleh gangguan dari struktur rantai lemak.

DMSO dapat mengubah struktur fisik kulit dengan elusi lipid, lipoprotein dan

nukleoprotein struktur dari stratum corneum.

DMSO digunakan sebagai co-pelarut untuk persiapan idoksuridin komersial,

digunakan untuk mengobati infeksi berat herpetik kulit, terutama yang disebabkan

oleh herpes simplex. DMSO sendiri juga telah diterapkan topikal untuk mengobati

peradangan sistemik, meskipun biasanya digunakan hanya untuk mengobati hewan.

Sebuah literatur besar menjelaskan penetrasi meningkatkan kegiatan DMSO, dan

penelitian menunjukkan hal itu efektif dalam mempromosikan baik hidrofilik dan

lipofilik permean. Dengan demikian, telah ditunjukkan untuk mempromosikan

permeasi, misalnya, agen antivirus, steroid dan antibiotik. DMSO bekerja cepat

sebagai tumpahan penetrasi penambahan pada kulit yang bisa dirasakan dalam

mulut dalam hitungan detik. Meskipun DMSO adalah peminjam accelerant tidak

membuat masalah. Efek dari enhancer adalah tergantung konsentrasi dan co-pelarut

yang mengandung> 60% DMSO diperlukan untuk keberhasilan peningkatan

optimal. Namun, konsentrasi DMSO yang relatif tinggi dapat menyebabkan eritema

dan bercak dari stratum korneum dan dapat mengubah sifat sesuatu benda beberapa

protein. Studi yang dilakukan atas 40 tahun yang lalu pada relawan sehat dicat

dengan 90% DMSO dua kali sehari selama 3 minggu mengakibatkan eritema,

scaling, uticaria kontak, sensasi menyengat dan membakar dan beberapa relawan

dikembangkan gejala sistemik . Masalah lebih lanjut dengan menggunakan DMSO

sebagai penambah penetrasi adalah dimetil metabolitsulfida yang dihasilkan dari

pelarut; dimetilsulfit menghasilkan bau busuk pada nafas. Ketika

memeriksa pelaporan kegiatan DMSO sebagai peningkat penetrasi adalah penting

untuk

mempertimbangkan membran yang digunakan oleh para peneliti sejak membran

hewan dan khususnya mereka dari tikus cenderung jauh lebih rapuh dari membran

kulit manusia. Dengan demikian, tindakan ini pelarut aprotik kuat pada jaringan

hewan mungkin secara dramatis lebih besar dari efek terlihat pada membran kulit

manusia.

Karena DMSO yang bermasalah untuk digunakan sebagai penetrasi enhancer,

peneliti telah meneliti serupa, bahan kimia yang berkaitan sebagai accelerants.

Dimetil-laketamid (DMAC) dan dimetilformamida (DMF) adalah pelarut aprotik

sama kuat karena struktur mirip dengan DMSO membangun struktur. Juga yang

sama dengan DMSO, kedua pelarut memiliki berbagai penetrasi sipil kegiatan

peningkatan, misalnya, mempromosikan fluks hidrokortison, lidokain dan nalokson

melalui membran kulit. Namun, Southwell dan Barry, menunjukkan peningkatan 12

kali lipat dalam fluks menyerap kafein di DMF diperlakukan kulit manusia,

disimpulkan bahwa penambah menyebabkan kerusakan membran irreversible.

Meskipun bukti bahwa DMF dapat dikembalikan selaput kulit manusia, peningkat

penetrasi ini telah digunakan di vivo dan mempromosikan bioavailabilitas

betametason-17-benzoat sebagaimana dinilai oleh assay vasokonstriktor. Struktur

analognya lebih lanjut telah dikupas alkilmetilsulfoksida termasuk seperti

decilmetilsulfoksida (DCMS). Analog ini telah terbukti untuk bertindak reversibel

pada kulit manusia dan, seperti DMSO induknya, juga memiliki konsentrasi

tergantung efek. Sebagian besar literatur menunjukkan bahwa DCMS adalah

penambah ampuh untuk permeant hidrofilik tetapi kurang efektif untuk

mempromosikan transdermal pengiriman agen lipofilik.

Mekanisme dari penetrasi sulfoksida enhancer, dan DMSO khususnya, sangat

kompleks. DMSO secara luas digunakan untuk mengubah sifat sesuatu benda

protein dan aplikasi untuk kulit manusia telah menunjukkan perubahan konfirmasi

antar keratin, dari heliks ke lembar. Serta efek pada protein, DMSO juga telah

ditunjukkan untuk berinteraksi dengan domain lipid antar strata stratum manusia.

Mengingat sifat polar yang molekul sangat kecil ini layak bahwa DMSO

berinteraksi dengan kelompok kepala beberapa lipid lapis rangkap untuk mengubah

geometri. Selanjutnya, DMSO dalam membran kulit dapat memfasilitasi partisi

obat dari formulasi ke dalam pelarut universal dalam jaringan.

 b)   Alkohol, alkohol lemak dan glikol

Alkohol dapat mempengaruhi penetrasi transdermal dengan sejumlah mekanisme.

Dengan  meningkatnya unit karbon terjadi peningkatan permeasi, hingga membatasi

nilai. Selain itu, berat molekul alkanol yang rendah, yang bertindak sebagai pelarut

meningkatkan kelarutan obat dalam matriks pada lapisan stratum.

Gangguan dari lapisan stratum yang integritasnya melalui ekstraksi biokimia oleh

alkohol ,hampir lebih hidrofobik dan berkontribusi untuk meningkatkan perpindahan

massa melalui jaringan ini .

Etanol umumnya digunakan di banyak formulasi transdermal dan sering digunakan

sebagai pelarut pilihan untuk penggunaan patch.Senyawa ini juga biasa digunakan

sebagai co-solvent dengan pelarut air untuk menjamin kondisi tenggelam selama

dalam percobaan in vitro permeasi. Seperti dengan air, etanol menembus dengan

cepat melalui kulit manusia denganfluks stabil keadaan sekitar 1 mg cm2/jam.

Etanol telah digunakan untuk meningkatkan fluks levonorgestrel, estradiol, hidro-

kortison dan 5-fluorouracil melalui kulit tikus dan estradiol melalui

manusia kulit in vivo. Namun, bila menggunakan etanol sebagai co-pelarut air ke

vesikel. Ion salisilat difusi melintasi epidermis membran manusia didistribusikan

sampai komposisi etanol: air 0,63 sedangkan tingkat yang lebih tinggi dari alkohol

menurun permeasi. Hasil serupa telah dilaporkan untuk nitrogliserin dan estradiol

dan AZT. Hal ini kemungkinan bahwa pada tingkat dehidrasi tinggi etanol dari

biologi membran mengurangi permeasi di seluruh jaringan.

Ethanol menggunakan permeasi yang meningkatkan aktivitas melalui berbagai

mekanisme. Pertama, sebagai pelarut, itu dapat meningkatkan kelarutan obat dalam

vesikel walaupun pada steady state fluks permeant, tidak jenuh meningkatkan,

vesikel harus setara. Namun, untuk pelarut yang kurang larut permeants yang rentan

terhadap deplesi dalam donor selama permeasi studi steady state, maka etanol dapat

dilipatan kelarutan permeant dalam tahap donor. Selanjutnya permeasi etanol ke

dalam strata-korneum dapat mengubah sifat kelarutan dari jaringan dengan

peningkatan akibatnya untuk mempartisi obat ke dalam membran. Selain itu, ia juga

layak bahwa permeasi cepat etanol, atau menguapkan hilangnya pelarut volatile ini,

dari fase donor memodifikasi aktivitas termodinamika obat dalam formulasi. Seperti

yang paling berpengaruh terlihat ketika menerapkan dosis terbatas formulasi ke

permukaan kulit sebelum penguapan seperti etanol hilang, konsentrasi obat dapat

meningkatkan kelarutan zat yang jenuh dengan gaya yang lebih besar untuk

permeasi. Seperti mekanisme beroperasi untuk pengiriman transdermal dari patch

etanol, biasanya termasuk dalam solubilis obat atau menerapkan perekat, mungkin

melintasi stratum korneum cepat meninggalkan sebuah permeant jenuh penstabil

yang menghambat dari pembentukan kristal oleh polimer yang biasanya dimasukkan

ke dalam patch. Lebih lanjut potensi mekanisme aksi yang timbul sebagai

konsekuensi dari cepat, etanol permeasi di seluruh kulit telah dilaporkan;'Drag'

pelarut dapat membawa permeant ke dalam jaringan sebagai etanol melintasi,

meskipun mekanisme untuk permeasi morfin hidroklorida dari etanol dan metanol

yang mengandung formulasi. Selain itu, etanol sebagai pelarut volatile dapat

mengekstrak beberapa fraksi lipid dari dalam stratum korneum bila digunakan pada

konsentrasi tinggi, meskipun bukan 'enhancing' efek, mekanisme tersebut jelas akan

meningkatkan fluks obat melalui kulit. Alkohol lemak (atau alkanol) mungkin juga

penetrasi meningkatkan aktivitas. Molekul-molekul ini diterapkan pada kulit dalam

co-solvent -sering PG- pada konsentrasi antara 1% dan 10%. Seperti dengan asam

lemak diuraikan di atas, beberapa hubungan struktur aktivitas untuk penetrasi lemak

alkohol peningkatan penetrasi telah diambil dengan lebih rendah. Dilaporkan untuk

alkanol bercabang sedangkan 1 - butanol terbukti menjadi pendorong yang paling

efektif untuk kulit levonorgesterol tikus. Lainnya telah menunjukkan 1-oktanol dan

1-propranolol untuk menjadi enhancer efektif untuk asam salisilat dan nicotinamida

pada kulit berbulu seperti tikus. Hubungan struktur yang lebih baru telah ditarik

untuk lemak alkohol menggunakan melatonin yang menyerap melalui kulit babi

dan kulit manusia in vitro; membandingkan aktivitas untuk alkohol lemak jenuh dari

oktanol ke miristil alkohol, hubungan parabolik ditemukan dengan peningkatan efek

maksimum yang diberikan oleh decanol. Peningkatan aktivitas juga menunjukkan

peningkatan secara umum saat menambahkan sampai dengan dua ikatan tak jenuh

ke alkohol, tetapi aktivitas jatuh ketika tiga ganda obligasi diperkenalkan.

PG banyak digunakan sebagai kendaraan untuk penetrasi enhancer dan

menunjukkan tindakan sinergis bila digunakan dengan, asam misalnya, oleat. PG

juga telah digunakan sebagai peningkat penetrasi dalam dirinya sendiri. Laporan

tentang khasiat PG sebagai penambah permeasi dicampur; bukti menunjukkan

bahwa yang terbaik meningkatkan pengaruh sangat ringan untuk molekul seperti

estradiol dan 5 -fluorouracil. Seperti dengan etanol, PG juga meresap melalui

stratum korneum manusia dan mekanismenya tindakan tersebut adalah sama dengan

etanol. Permeasi pelarut melalui jaringan bisa mengubah aktivitas termodinamika

dari narkoba di vesikel yang pada gilirannya akan memodifikasi untuk difusi,

pelarut partisi memfasilitasi pengambilan jaringan obat ke dalam kulit dan mungkin

ada beberapa gangguan kecil untuk antar lipid dalam strata lapisan korneum.

 c) Poliol

Kompleksitas molekul glikol yang berbeda adalah penentu keberhasilan mereka

sebagai permeasi enhancer.

Kelarutan obat dalam pengiriman vehicle , dipengaruhi oleh jumlah etilenaoksida

dalam kelompok fungsional pada molekul enhancer, modifikasi kelarutan ini dapat

meningkatkan atau menghambat perubahan transdermal yang terus menerus

tergantung pada obat tertentu dan pengiriman lingkungan.

Kegiatan propilenglikol diperkirakan sebagai hasil dari solvasi dari alfa-keratin

dalam stratum korneum, tempat ikatan hidrogen protein dapat mengurangi jaringan

obat yang mengikat dan mempromosikan permeasi.

d) Alkana

Alkana rantai panjang (C-C,,) dapat meningkatkan permeabilitas kulit oleh yang

tidak bersifat merusak perubahan penghalang lapisan corneum. Temuan ini

dikonfirmasi pada studi di mana nonane diselidiki sebagai enhancer, meskipun harus

ada solubilisasi yang merusak dan ekstraksi biokimia yang disebabkan oleh pelarut yang

lipofilik.

 e) Asam lemak

Perturbasi selektif dari lipid antar bilayer dalam stratum korneum adalah faktor utama

dari kegiatan yang dapat meningkatkan asam lemak.

Hubungan struktur aktivitas adalah predominan yaitu variasi dari asam oktadekanoik

sehubungan dengan jumlah ikatan rangkap dan konfigurasi isomer cis/trans,

misalnya menunjukkan perbedaan efek enhancing dalam penetrasi.

Khususnya, asam oleat telah ditemukan untuk menurunkan temperatur lipid kulit dalam

fase transisi dengan peningkatan resultan dalam motional freedom atau fluiditas

inistruktur.

Penyerapan obat perkutan telah ditingkatkan oleh berbagai macam asam lemak rantai

panjang, yang paling populer yang adalah asam oleat. Menarik untuk dicatat

bahwa penetrasi enhancer banyak seperti Azone berisi rantai hidrokarbon jenuh atau tak

jenuh dan hubungan struktur aktivitas beberapa telah diambil dari studi luas Aungst yang

meneliti berbagai asam lemak dan alkohol, sulfoksida, surfaktan dan amida sebagai

peningkat untuk nalokson. Dari eksperimen yang ekstensif, tampak bahwa panjang rantai

alkil jenuh dari sekitar C10-C12 melekat pada kelompok kepala polar menghasilkan

enhancer kuat. Sebaliknya, untuk penetrasi enhancer mengandung rantai alkil tak jenuh,

kemudian C18 muncul mendekati optimum. Seperti senyawa tak jenuh, konfigurasi cis

membungkuk diharapkan mengganggu lipid lebih daripada pengaturan trans, yang sedikit

berbeda dari analog jenuh.

Sekali lagi dari literatur, asam lemak telah digunakan untuk memperbaiki pemberian

transdermal, antara lain, estradiol, progesteron asiklovir, 5 - fluorouracil dan asam

salisilat, menunjukkan bahwa enhancer dapat digunakan untuk meningkatkan pemberian

dari kedua lipofilik dan hidrofilik permeants. Asam laurat PG meningkatkan pengiriman

lipofilik- estrogen. Efek asam lemak pada pemberian obat melalui kulit manusia dapat

bervariasi. Misalnya, Santoyo dan Ygartua, digunakan mono-unsaturated asam oleat,

poliunsaturated, linoleat dan asam linolenat dan enhancer jenuh asam laurat untuk

mempromosikan fluks piroksikam. Pra memperlakukan jaringan dengan asam lemak

meningkatkan jumlah piroksikam yang ditahan dalam kulit dan juga menurun lag

time untuk fluks pseudo steady state. Seperti Azone, asam oleat dipengaruhi pada

konsentrasi yang relatif rendah (biasanya kurang dari 10%) dan dapat bekerja secara

sinergis ketika dibebaskan dari vesikel seperti PG atau sistem terner dengan mononitrat

dimetil. Berbagai analog dari lemak telah diteliti sebagai penetrasi enhancer, untuk

diesters misalnya meningkatkan permeasi obat anti-inflamasi non-steroid

melalui kulit tikus.

Upaya sungguh-sungguh telah diarahkan pada investigasi mekanisme kerja dari asam

oleat sebagai enhancer penetrasi di kulit manusia. Hal ini jelas dari laporan berbagai

literatur, enhancer bertindak dengan memodifikasi domain lipid dari stratum korneum,

seperti yang diharapkan untuk panjang rantai asam lemak dengan konfigurasi cis .

Investigasi spektroskopi menggunakan asam oleat deuterated di stratum korneum manusia

menunjukkan bahwa Asam oleat pada konsentrasi yang lebih tinggi juga bisa eksis

sebagai fase terpisah (atau sebagai 'pools') dalam dua lapis lipid. Baru-baru ini, studi

elektron mikroskopis telah menunjukkan bahwa domain lipid hati diinduksi dalam lipid

stratum korneum pada lapisan asam oleat. Pembentukan tersebut akan memberikan cacat

permeabilitas dalam lapisan lipid ganda sehingga memfasilitasi permeasi hidrofilik

permeants melalui membran.

 f)   Ester

Ester seperti etil asetat secara relatif bersifat polar.

Ikatan senyawa hydrogen dapat meningkatkan permeasi dengan cara yang sama

dengan sulfosida dan formamida oleh penetrasi ke stratum corneum dan

meningkatkan fluiditas lipid oleh gangguan kemasan lipid.

Hal ini sama untuk isopropil miristat dan di samping ester alifatik dapat mempengaruhi

partisi antara vehicle dan kulit dengan efek solubilisasi.

g) Air

Salah satu pendekatan lama untuk meningkatkan pengiriman obat-obatan transdermal

topikal adalah dengan menggunakan air. Kandungan air pada stratum korneum manusia

biasanya sekitar 15-20% dari berat kering jaringan, meskipun ini jelas tapi variasi

tergantung pada lingkungan eksternal seperti kelembaban. Perendaman kulit dalam air,

memperlihatkan kelembaban membran tinggi atau, seperti yang lebih biasa di bawah

kondisi klinis, oklusijaringan sehingga mencegah kehilangan air transepidermal.

Memungkinkan stratum korneum untuk mencapai kadar air yang seimbang dengan

lapisan epidermis yang mendasari sel-sel kulit. Dengan demikian, pada oklusi,

kandungan air pada membran luar bisa mendekati 400% dari berat jaringan kering.

Banyak persiapan dan produk klinis efektif seperti oklusi salep dan patch, yang

menyediakan satu mekanisme enhancer obat pengiriman hanced; banyak formulasi

patch memberikan obat pada tingkat yang lebih tinggi dari yang diharapkan karena

modifikasi air di konten stratum korneum.

Secara umum, peningkatan hidrasi jaringan transdermal meningkatkan pengiriman baik

hidrofilik dan lipofilik permean. Namun, Bucks dan Maibach menentang generalisasi,

menyatakan bahwa oklusi tidak berarti meningkatkan penyerapan percutaneous, dan

bahwa pengiriman transdermal senyawa hidrofilik mungkin tidak ditingkatkan oleh

oklusi. Selanjutnya, mereka memperingatkan bahwa oklusi dapat menyebabkan

beberapa iritasi lokal kulit dengan implikasi yang jelas untuk desain dan pembuatan

transdermal dan topikal.

Mengingat sifat stratum korneum heterogen manusia tidak mengherankan bahwa air

dalam membran ini ditemukan. Biasanya, dari analisis termal dan metode spektroskopi,

25-35% dari air di lapisan stratum dapat dinilai sebagai 'bound'. Air yang tersisa dalam

jaringan 'free' dan tersedia untuk bertindak sebagai pelarut untuk membran permean

polar. Kulit manusia jugaberisi campuran humektan higroskopik amino

asam, turunan asam amino dan garam di istilahkan Natural Moisturising Factor (NMF).

Bahan ini mempertahankan air dalam stratum corneum dan membantu untuk menjaga

kelenturan jaringan. Selanjutnya, keratin penuh korneosit mengandung kelompok

fungsional seperti -OH dan C-OOH juga diharapkan untuk mengikat air

di dalam molekul jaringan. Potensi tingkat mengikat air, penyerapan (dan

desorpsi) air dari stratum korneum kompleks. Namun, perlu dicatat bahwa

mempertahankan membran stratum korneum dengan kuat. Seperti pentoksida fosfor,

tidak akan menghapus semua air dari jaringan, tetapi ada sebagian kecil sangat terikat

air 5-10% yang dapat dihilangkan dalam kondisi seperti itu.

Mekanisme air meningkatkan pemberian obat transdermal tidak jelas. Air di dalam

jaringan bisa mengubah kelarutan permean di stratum corneum dan karenanya dapat

memodifikasi partisi dari permean ke membran. Mekanisme tersebut sebagian bisa

menjelaskan peningkatan obat hidrofilik fluksi dalam kondisi oklusi tetapi akan gagal

untuk menjelaskan pengiriman hidrasi yang disempurnakan untuk permeants lipofilik

seperti steroid. Karena prinsip penghalang untuk pemberian obat transdermal berada

dalam stratum korneum, lipid mungkin diharapkan, yang dihasilkan oleh oklusi atau

merendam, akan menyebabkan beberapa gangguan pembengkakan dan karenanya

untuk domain ini mungkin dengan pembengkakan daerah kepala yang bersifat polar dari

lapisannya. Namun, investigasi oleh Bouwstra dan rekan kerja menggunakan metode

diffractometry telah menunjukkan bahwa air tidak menyebabkan modifikasi untuk

lapisan lipid. Temuan tersebut menimbulkan pertanyaan “kemana air tersebut?''. Jelas

korneokit mengambil air dan membengkak. Orang mungkin berharap bahwa seperti

pembengkakan sel-sel akan berdampak terhadap struktur lipid antara korneokit

menyebabkan gangguan dua lapis. Sekali lagi bukti eksperimental bertentangan. Data

dari mikroskop elektron dari stratum korneum terhidrasi sepenuhnya menunjukkan

bahwa lapisan mengandung lemak antarsel air dengan struktur vesikula-seperti

ditemukan tetapi tidak terdistorsi ke domain lipid.

Elias et al. mempertimbangkan adanya jalur pori berair dalam stratum korneum, yang

terdiri dari lankuna domain (situs degradasi korneodesmosom) tertanam dalam lapisan

lipid. Meskipun tersebar dan terputus-putus di bawah kondisi fisiologi normal

kondisi , mereka berpendapat bahwa di bawah tekanan tinggi (seperti hidrasi yang luas,

iontoforesis atau USG) lakuna yang berkembang, interkoneksi dan membentuk jalur

pori. Formasi seperti rute nyata akan meningkatkan obat penetrasi.

Ketika memeriksa literatur mengenai dampak air di permeasi transdermal dapat timbul

dari respon variabel ditunjukkan oleh spesies yang berbeda. Sebagai contoh, Bond dan

Barry menunjukkan bahwa bulu kulit tikus tidak cocok sebagai model bagi stratum

korneum kulit manusia ketika memeriksa efek hidrasi; permeabilitas kulit binatang

pengerat naik lebih dari 50 kali lipat ketika terhidrasi selama 24 jam berbeda dengan

hasil dari selaput kulit manusia. Jadi memeriksa efek air pada permeabilitas kulit

menggunakan model binatang harus dipandang dengan hati-hati.

h) Azone

Azone (1-dodecilazacukloheptan-2-satu atau Lauro-kapram) adalah molekul pertama

yang dirancang khusus sebagai peningkat penetrasi kulit.

Bahan kimia itu dapat dianggap sebagai hibrida dari amida siklik, seperti dengan

struktur pirolidon (lihat Bagian 3.4 menjadi rendah) dengan sebuah alkilsulfoksida

tetapi hilang

kelompok sulfoksida aprotik yang menyediakan beberapa kerugian yang tercantum di

atas untuk DMSO. Azone berupa cair tidak berwarna, tidak berbau dengan titik leleh

 -7 oC dan halus, berminyak tapi belum merasa tidak berminyak. Seperti yang akan

diharapkan dari struktur kimia, Azone merupakan bahan yang sangat lipofilik dengan

log Poktanol/air 6.2 di sekitar dan itu larut dalam dan kompatibel dengan pelarut organik

termasuk alkohol dan propilen glikol (PG). Bahan kimia iritasi rendah, toksisitas sangat

rendah (LD50 oral pada tikus 9 g / kg) dan sedikit aktivitas farmakologi

meskipun beberapa bukti ada untuk efek antivirus. Jadi, kalau dilihat dari atas, Azone

tampaknyamemiliki banyak kualitas yang diinginkan terbuka dalam

penetrasi enhancer.

Azone meningkatkan transportasi kulit yang luas berbagai obat termasuk steroid, agen

antibiotik dan antivirus. berisi laporan memotong aktivitas dalam mempromosikan fluks

hidrofilik dan lipofilik permeant. Seperti banyak enhancer penetrasi, konsentrasi azone

sangat tergantung oleh pilihan dari mana ia diterapkan. Anehnya, Azone yang paling

efektif adalah dalam konsentrasi rendah, yang digunakan biasanya antara 0,1% dan 5%,

sering antara 1% dan 3%. Meskipun azone telah digunakan selama 25 tahun, penelitian

terus menyelidiki mekanisme kerjanya. Azone mungkin exerts meningkatkan efek

penetrasinya melalui interaksi dengan domain lipid dari stratum korneum. Menimbang

struktur kimia molekul (yang memiliki besar kelompok kepala polar dan rantai lemak

alkil) akan diharapkan bahwa partisi enhancer ke lapisan ganda lipid mengganggu

pengaturan; integrasi ke dalam lipid tidak mungkin homogen mempertimbangkan

berbagai komposisi dan packing domain dalam lapisan lipid stratum korneum. Dengan

demikian, molekul Azone mungkin tersebar dalam penghalang lipid atau dalam domain

yang terpisah dalam lapisan. ‘soup spoon' Sebuah model untuk konfordalmasi azone

lipid stratum corneum mendukung atas mekanisme aksi dan studi fraksi elektron

menggunakan lipid terisolasi dari manusia stratum korneum menyediakan bukti yang

baik bahwa Azone ada (atau sebagian ada) sebagai fase yang berbeda dalam

stratum corneum lipid. Ekstensif diskusi tentang metabolisme dan nasib Azone

dan pada penggunaannya sebagai peningkat penetrasi telah ditinjau dan molekul yang

masih diselidiki saat ini.

 i)  Amina dan amida

1. Urea

Urea mempromosikan permeasi transdermal dengan memfasilitasi hidrasi

stratum korneum dan oleh pembentukan saluran difusi hidrofilik dalam

penghalang .

Siklus urea premeasi enhancer adalah biodegradable dan nonmolekul beracun

yang terdiri dari kutub yang polar dan kelompok rantai panjang alkil ester.

Sebagai hasilnya, terjadi peningkatan penetrasi yang mungkin dikarenakan

konsekuensi dari gangguan mekanisme kedua kegiatan hidrofilik dan lemak .

Urea adalah agen hidrasi (sebuah hidrotrop) yang digunakan dalam pengobatan

kondisi skala seperti psoriasis, iktiosis dan kondisi kulit hiper-keratotik. Diterapkan

dalam air di dalam pengangkutan minyak, urea sendiri atau kombinasi dengan

amonium signifikan laktat yang dihasilkan hidrasi stratum corneum dan

meningkatkan fungsi barrier bila dibandingkan dengan peningkatan sendiri pada

relawan manusia secara in vivo. Urea juga memiliki properti keratolitik, biasanya

bila digunakan dalam bentuk kombinasi dengan asam salisilat untuk keratolisis.

Beberapan kegiatan sederhana dapat meningkatkan penetrasi yang mungkin

menghasilkan urea dari sebuah kombinasi meningkatkan kadar air pada stratum

korneum (air adalah peningkat penetrasi yang berharga) dan melalui kegiatan

keratolitik.

Sebagai proses urea itu sendiri hanya memiliki peningkatan aktivitas penetrasi

marginal, upaya telah dilakukan untuk sintesis analog yang meningkatkan gugus

yang lebih kua. Jadi Wong dan rekan kerjanya mensistesis analog urea siklik dan

menemukan yang lebih poten sebagai Azone untuk mempromosikan indometasin

pada kulit ular dan bulu kulit tikus. Serangkaian analogi urea alkil dan aril lebih

efektif sebagai peningkat untuk 5-flourourasil bila diterapkan pada PG untuk kulit

manusia secara in vitro, meskipun urea itu sendiri tidak efektif.

2. Dimetilasetamida dan dimetilformamida

Sifat penetrasi yang kurang kuat ,sebagai alternatif kimia untuk DMSO.

Pada konsentrasi rendah, sebagai peningkat adalah hasil dari partisi ke daerah

keratin.

Pada konsentrasi yang lebih tinggi, dapat meningkatkan fluiditas lemak dengan

gangguan kemasan lipid sebagai akibat dari solvasi formasi kulit pada bagian

polar kelompok lipid.

3.  Pirolidon

Pirolidon dan turunannya dilaporkan  berinteraksi dengan kedua keratin dan

dengan lipid di kulit.

Azon menunjukkan:

o  Efek yang signifikan pada konsentrasi rendah kedua obat hidrofilik dan

hidrofobik dan adalah salah satu dari beberapa enhancer yang telah

dikembangkan secara komersial.

o   Mempengaruhi struktur lipid pada stratum corneum

o    Dapat mengurangi transisi suhu dalam bilayers lipid untuk mendorong

pembentukan fasa cair dengan resultan peningkatan fluiditas lipid .

Berbagai pirrolidon dan struktural terkait senyawa telah diteliti sebagai potensi

penetrasisipil enhancer di kulit manusia. Seperti Azone dan banyak enhancer

penetrasi lain, mereka tampaknya memiliki efek lebih besar pada permeant

hidrofilik daripada bahan lipofilik, walaupun ini mungkin potensi peningkatan yang

lebih besar bagi hidrofilik permeants yang kecil. N-metil-2-pirrolidon dilakukan

(NMP) dan 2-pirolidon (2P) adalah enhancer yang paling dipelajari secara luas dari

kelompok ini. NMP adalah aprotik polar pelarut dan digunakan untuk mengekstrak

gugus aromatik dari minyak, olefin dan pakan ternak. Ini adalah cairan bening pada

suhu kamar dan larut dengan pelarut yang paling umum termasuk air dan alkohol.

Demikian juga 2P yang larut dengan pelarut termasuk air dan alkohol, dan cairan di

atas 25oC. 2P juga digunakan secara komersial sebagai pelarut dalam minyak

produksi dan berguna sebagai pelarut untuk gula, yodium dan polimer. 2P banyak

digunakan pembuatan eksipien farmasi polivinil.

Pirrolidon telah digunakan sebagai permeasi promoters untuk berbagai molekul

termasuk hidrofilik (misalnya manitol, 5-fluorourasil dan sulfaguanidin)

dan hidrokor lipofilik (betametason-17-benzoatison dan progesteron) permeants.

Seperti banyak studi, peningkatan fluks yang lebih tinggi telah dilaporkan untuk

molekul hidrofilik. Baru-baru ini NMP bekerja dengan keberhasilan yang terbatas

sebagai penetrasi enhancer untuk kaptopril ketika dirumuskan ke dalam matriks

transdermal jenis patch.

Dalam hal mekanisme, partisi pirrolidon baik ke strata stratum manusia. Dalam

jaringan mereka mungkin bertindak dengan mengubah sifat pelarut membran dan

pirrolidon telah digunakan untuk menghasilkan 'reservoirs' dalam selaput kulit.

Seperti efek reservoir menawarkan potensi untuk pelepasan permeant dari stratum

corneum atas diperpanjang periode waktu. Namun, seperti dengan beberapa

penetrasi enhancer lain, penggunaan klinis dari pirrolidon dihindari karena reaksi

yang merugikan. Seorang vasokonstriktor studi bioavailabilitas in-vivo

didemonstrasikan bahwa pirrolidon menyebabkan eritema di beberapa relawan,

meskipun efek ini relatif singkat. Reaksi racun kontak higroskopis untuk N-metil-2-

pirolidon baru-baru ini telah dilaporkan.

j)     Senyawa terpen

Baik mono dan seskuiterpen: meningkatkan penyerapan perkutan dari campuran

dengan meningkatkan difusivitas obat dalam stratum korneum dan atau gangguan

dari penghalang antar sel lipid.

Terpenoida: meningkatkan konduktivitas listrik jaringan sehingga membuka jalur

kutub dalam stratum corneum.

k)    Agen aktif permukaan

Surfaktan banyak ditemukan pada terapeutik, kosmetik dan preparasi agro kimia.

Biasanya, surfaktan yang ditambahkan ke formulasi untuk solubilise lipofilik bahan

aktif dan mereka memiliki potensi untuk solubilise lipid dalam stratum korneum. Secara

khas terdiri dari lipofilik alkyl atau rantai aril lemak, bersama-sama dengan kelompok

kepala hidrofilik, surfaktan sering digambarkan ke dalam bagian sifat hidrofilik.

Surfaktan anionik termasuk natrium lauril sulfat (SLS), surfaktan kationik termasuk

setil-trimetil amonium bromida, Surfakatan nonoxinol adalah surfaktan non-ionik dan

surfaktan zwitterionik termasuk betain dodesil. Surfaktan Anionik dan kationik

memiliki potensi untuk merusak kulit manusia; SLS adalah iritan kuat dan

meningkatkan trans epidemeral air yang merugikan sukarelawan manusia secara in vivo

dan baik surfaktan anionik dan kationik dapat membengkakkan stratum corneum dan

berinteraksi dengan keratin intraselular. Surfaktan non-ionik secara luas dianggap aman.

Surfaktan umumnya mempunyai toksisitas kronis yang rendah dan sebagian besar telah

menunjukkan peningkatan penyerapan secara terus menerus melalui membran biologis.

Kebanyakan peningkatan aktivitas kegiatan penelitian difokuskan pada penggunaan

surfaktan anionik dan non ionik. Bahan anionik sendiri cenderung memiliki penyerapan

yang relatif buruk melalui stratum korneum manusia pada periode waktu eksposur yang

singkat tapi perembesan meningkat dengan waktu aplikasi. Relatif sedikit studi yang

menilai permeasi surfaktan non-ionik melalui kulit manusia, tetapi Watkinson et al.

menunjukkan bahwa sekitar 0,5% dari dosis yang diterapkan dari bahan surfaktan

nonoxinol melalui kulit manusia setelah 48 jam ekposur secara in vitro. Surfaktan

difasilitasi permeasi dari banyak bahan melalui membran kulit telah banyak diteliti,

dengan laporan peningkatan signifikan bahan seperti kloramfenikol melalui kulit tikus

berbulu dengan SLS, dan percepatan hidrokortison dan lidokain menyerap seluruh kulit

tikus berbulu oleh surfaktan non-ionik Tween 80.

Namun, seperti pada beberapa enhancer yang telah dijelaskan di atas, pilihan model

membran dapat mempengaruhi skala peningkatan perembesan. Tween 80 tidak

meningkatkan permeasi nikardipin atau ketorolak pada monyet secara in vivo. Permeasi

5-flourourasil melalui kulit manusia dan ular secara in-vitro tidak ditingkatkan oleh

0,1% Tween20 di salin normal, sedangkan peningkatan perumusan yang sama

meningkatkan permeasi 5-flourourasil pada kulit tikus berbulu 6-kali lipat. Dari literatur

dijelaskan bahwa, secara umum, surfaktan ionik hanya mempunyai efek kecil pada kulit

manusia sedangkan surfaktan anionik memiliki efek yang lebih jelas.

Agen aktif permukaan berfungsi terutama pada adsorpsi antarmuka dengan berinteraksi

pada kontribusi membran biologi untuk keseluruhan peningkatan penetrasi. Beberapa

agen aktif permukaan

1.  Senyawa surfaktan kationik

Lebih merusak jaringan kulit yang menyebabkan peningkatan penetrasi yang

lebih besar secara terus menerus daripada surfaktan anionik.

Lebih meningkatkan penetrasi secara terus menerus dari surfaktan nonionik.

2. Surfaktan anionik

Berfungsi dalam perubahan fungsi penghalang dari stratum corneum sebagai

akibat dari penghilangan air yang larut agen yang bertindak sebagai plastisizer.

Sodium lauril sulfat terlibat dalam modifikasi lipid secara reversibel dengan

resultan disorganisasi dari stratum korneum dan perembesan yang ditingkatkan.

3.  Surfaktan nonionic

dapat mengemulsi sebum, akibatnya mengubah potensi partisi obat dalam

meningkatkan permeasi .

Peningkatan permeasi dihasilkan oleh senyawa ini, dapat tergantung pada

kemampuan obat untuk partisi antara senyawa yang bebas dan terikat atau

bentuk misel enhancer tersebut.

l)   Siklodekstrin

Siklodekstrin adalah zat biokompatibel yang dapat membentuk kompleks inklusi

dengan lipofilik obat dengan peningkatan resultan pada kelarutan mereka, khususnya

dalam larutan air .Namun,jika digunkan siklodekstrin saja , menjadi kurang efektif

sebagai peningkat penetrasi daripada ketika dikombinasikan dengan asam lemak dan

propilen likol.

m) Minyak atsiri, senyawa terpen dan terpenoid

Terpen ditemukan dalam minyak esensial, dan hanya terdiri dari karbon, hidrogen, dan

atom oksigen, namun yang tidak aromatik. Terpen telah lama digunakan sebagai obat-

obatan, perasa dan agen pewangi. Sebagai contoh, mentol secara tradisional digunakan

dalam obat-obatan inhalasi dan memiliki efek antipruritik ringan saat dimasukkan

kedalam preparasi emolien. Hal ini juga digunakan sebagai pengharum dan untuk rasa

pasta gigi, permen peppermint dan menthilasi rokok.

Pada minyak kayu putih, kenopodium dan ylang ylang adalah peningkat penetrasi yang

efektif untuk 5-flouorourasil melintasi pada kulit manusia secara invivo. Yang paling

poten dari beberapa minyak esensial, kayu putih, meningkatkan koefisien permeabilitas

obat sebesar 34 kali lipat. Unsur pokok terpen dalam minyak kayu putih adalah 1,8-

sineol dan molekul ini adalah salah satu dari serangkaian 17 monoterpen dan terpenoid

dievaluasi sebagai enhancer untuk obat hidrofilik model 5-flourour- asil pada kulit

manusia secara in vitro. Beberapa hubungan struktur aktivitas tampak nyata dari data

pada terpene hidrokarbon memiliki enhacer kurang kuat untuk obat hidrofilik daripada

alkohol atau terpen yang mengandung keton, dan peningkatan aktivitas yang terbesar

ditunjukkan oleh oksida senyawa terpen dan terpenoid. Dalam hal ini subclass oksida,

beberapa variasi potensi juga terlihat dengan dijembatani cincin-oksida (eter siklik)

yang lebih kuat dari 1,2 -oksigen terkait molekul (epoksida); pra-perlakuan

membran epidermis pada manusia dengan 1,8-sineole peningkatan 100 kali lipat

koefisien permeabilitas model obat. Namun demikian, hubungan struktur aktivitas obat

tampak spesifik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa, tidak seperti 5-flourouracil

dimana alkohol dan terpen keton mempunyai peningkatan aktivitas moderat (10-40 kali

lipat dalam koefisien permeabilitas), agen-agen yang sama tidak memiliki hubungan

aktivitas terhadap model obat lipofilik dan tampaknya menghambat permeasi nya. eter

siklik, juga poten untuk 5-fluorouracil, disediakan hanya meningkatkan moderat untuk

permeasi estradiol dan, berbeda dengan obat hidrofilik, terpen hidrokarbon (seperti D-

limonen) yang umumnya paling efektif meningkatkan terpene \untuk steroid. Hasilnya

dilaporkan mirip untuk permeasi molekul lipofilik lain, indometasin, melintasi kulit

tikus; terpen hidrokarbon, terutama limonen, adalah efektif sebagai Azone dalam

mempromosikan fluks obat dan oksigen yang mengandung terpen (carvon, 1,8-sineol)

adalah inefectif. Obat hidrofilik lain seperti propanolol dan diazepam juga ditingkatkan

oleh terpen yang tidak mempunyai gugus polar. Seperti banyak enhancer yang telah

dijelaskan di atas, efek yang sinergis untuk khasiat terpen juga telah ditampilkan saat

PG digunakan sebagai pengangkut; dengan menambah co-pelarut, khasiat untuk

carveol, carvon, pulegon dan 1, -8 cineol meningkat sekitar 4 kali lipat, dibuktikan oleh

partisi dari enhancer ke stratum corneum. Monoterpen siklik umumnya menunjukkan

peningkatan kuat pada kurkumin dari terpen lain, flavonoid dan kolestanol.

Monoterpen diluar relatif kecil sudah dijelaskan di atas, molekul terpene yang lebih

besar (seskuiterpene) juga telah dievaluasi sebagai enhancer untuk menyerap molekul

membran kulit manusia. Dengan demikian, bahan seperti nerolidol telah terbukti

meningkatkan permeabilitas 5-flourouracil lebih dari 20 kali lipat melalui kulit manusia

secara in vitro. Seperti enhancer lipofilik yang lebih besar, diberikan agen yang

mempunyai efeknya lama hingga 5 hari-kontras pada monoterpen yang cenderung

relative mudah dibersihkan dari stratum korneum. Moderat yang meningkatkan aktivitas

juga telah dilaporkan untuk cosmetik suatu terpen a-bisabolol

Terpen terus menjadi pilihan enhancer yang populer untuk menyampaikan materi ke

seluruh membran kulit. Sebagai contoh, L-mentol telah digunakan untuk memudahkan

dalam permeasi in vitro hidroklorida morfin naik melalui bulu kulit tikus berbulu,

imipramine klorida pada kulit tikus dan hidrokortison melalui kulit tikus berbulu. Baru-

baru ini, minyak niaouli yang efektif dari enam minyak esensial dalam promosi

penetrasi estradiol melalui kulit tikus berbulu. Sangat menarik bahwa saat ini sedikit

control minyak 'aromaterapi' pada penggunaan terpen baling banyak pada topikal, dan

banyak formulasi yang mengandung enhancer. Mereka menggunakan potensi secara

berlebihan untuk permeasi pada senyawa berbahaya dari formulasi yang sama ke kulit,

beberapa terpen juga memiliki aktivitas farmakologis.

Dari penjelasan di atas, jelas bahwa semakin kecil terpen cenderung lebih aktif permeasi

enhancer daripada seskuiterpen yang lebih besar. Selanjutnya, hal itu juga muncul

bahwa hidrokarbon atau gugus non-polar yang mengandung terpen, seperti limonen

memberikan peningkatan yang lebih baik untuk permeants lipofilik daripada terpen

polar. Sebaliknya, gugus polar mengandung terpene (seperti mentol, 1,8 sineol)

memberikan perangkat tambahan yang lebih baik untuk permeants hidrofilik. Banyak

terpen mampu menyerap kulit manusia dengan baik, dan sejumlah besar senyawa terpen

(sampai 1,5 mikrogram/cm2 ) ditemukan pada epidermis setelah aplikasi dari sebuah

jenis matriks patch.. Senyawa terpen mungkin juga memodifikasi difusivitas obat

melalui membran. Selama permeasi percobaan menggunakan terpene sebagai peningkat

penetrasi, jeda waktu untuk permeasi biasanya berkurang, menunjukkan beberapa

lipatan pada difusivitas obat melalui membran setelah pengobatan terpen. Studi difraksi

sudut sinar-X kecil juga menunjukkan bahwa D-limonen dan 1,8-sineol mengganggu

stratum korneum lipid bilayer, sedangkan nerolidol, sebuah seskuiterpen rantai panjang,

memperkuat bilayer, kemungkinan berorientasi bersama lipid samping stratum

korneum. Bukti Spektroskopi juga menyarankan bahwa, seperti Azone dan asam oleat,

terpen bias memisahkan domain dalam lipid stratum korneum.

n) Fosfolipid

Banyak penelitian telah mempekerjakan fosfolipid sebagai vesikel (liposom) untuk

membawa obat ke dalam dan melalui manusia kulit. Namun, beberapa studi telah

menggunakan fosfolipid dalam bentuk non-vesikuler sebagai penetrasi enhancer.

Sebagai contoh, teofilin telah ditingkatkan melalui kulit tikus berbulu oleh

pospatidilcholin 1%- pada PG, konsentrasi di mana liposom tidak akan terbentuk.

Demikian pula, fluks indometasin ditingkatkan melalui kulit tikus oleh fosfolipid yang

sama dan fosfolipid kacang kedelai dihidrogenasi telah dilaporkan untuk meningkatkan

permeasi diklofenak melalui kulit tikus secara in vivo.

Tidak ada bukti kuat yang menunjukkan bahwa fosfolipid berinteraksi langsung dengan

pembungkus stratum corneum, meskipun ini mungkin dipertimbangkan sifat dan

struktur- fisika-kimia. Namun, fosfolipid dapat menutup permukaan kulit dan dengan

demikian dapat meningkatkan hidrasi jaringan, sehinggadapat meningkatkan permeasi

obat. Ketikaditerapkan pada stratum korneum sebagai vesikel, fosfolipid dapat sekering

seperti lipid stratum korneum. Ini membebaskan struktur permeant ke vehikel di mana

obat mungkin kurang larut dan karenanya aktivitas termodinamika bisa dinaikkan

dengan pengiriman obat.

o) Pelarut pada konsentrasi tinggi

Selain aktivitas penetrasi enhancers dalam domain iterseluler, perlarut poten tingkat

tinggi mungkin memiliki efek yang lebih drastic. Mereka dapat merusak desmosom dan

protein seperti jembatan, yang mengarah ke fissuring dari interseluler lipid dan

pemecahan squames stratum korneum. Pelarut dapat memasukkan korneosit tersebut,

sehingga mengganggu keratin dan bahkan membentuk vakuola.

p) Intervensi metabolik

Pendekatan yang lebih intervensionis pada peningkatan penetrasi diusulkan oleh Elias

et al.). Strategi yang mengganggu salah satu atau semua proses sintesis, perakitan,

sekresi, aktivasi, pemrosesan, atau assembling/disasembling membran pipih

ekstraseluler, bisa mempromosikan permeasi sebagai pengubah barier homeostasis.

Konsep mengganggu barier homeostasis dalam skala waktu yang relatif lama

menimbulkan segudang pertimbangan klinis.

q)  Umum

Penetrasi kimia enhancer memungkinkan mengubah potensi pelarut dari lapisan

corneum yang, mungkin menyediakan suatu daerah yang lebih besar afinitasnya

untuk permeant sehingga memberikan potensi yang lebih besar untuk mempartisikan

obat ke dalam kulit.

Kelarutan enhancer dalam permeant di enhamcer yang dimodifikasi dalam stratum

corneum, bisa memfasilitasi translokasi obat.

Banyak penetrasi enhancer beroperasi dengan gangguan dari lipid antar matriks

stratum korneum, baik oleh peningkatan medium fluiditas sehingga memfasilitasi

difusi obat atau dengan pembentukan  dari alternate domains dalam struktur bilayer.

Mekanisme ini memungkinkan operasi secara simultan dan dengan demikian dapat

meningkatkan permeant transdermal secara terus-menerus lebih besar daripada jika

mekanisme masing-masing operasi sendiri.

 

Enhancer Fisik

1.    Iontophoresis,

suatu teknik yang membutuhkan lipatan suatu arus listrik kecil di  kulit, telah

digunakan untuk memberikan molekul obat yang terionisasi  dan peptida pada

tingkat yang  lebih cepat daripada pada normal.

Mekanisme molekul yang dipaksa kedalam stratum korneum karena  ditolak dari

polaritas elektroda yang sama.

Keuntungannya adalah  bahwa permeant secara terus menerus bisa secara efektif

dikendalikan oleh perubahan arus, sehingga dapat digunakan sebagai terapi untuk

kondisi  tertentu.

Alterasi dari permeabilitas kulit tergantung pada  iontoforetik setelah penghentian,

setelah yang fungsi penghalang kembali ke keadaan normal .

Hal ini menyatakan bahwa perubahan fisik kulit atau lapisan corneum dibandingkan

dengan kekuatan elektrostatik sendiri adalah berhubungan dengan penetasi yang

ditingkatkan dari penghalang kulit.

 

2.   Fonoforesis

Sebuah alternatif untuk iontophoresis adalah USG, atau penggunaan phonophoresis,

untuk meningkatkan permeabilitas kulit untuk molekul obat

Mekanisme yang tepat dengan phonophoresis tidak diketahui, dimana mekanisme

tersebut dianggap mengurangi potensial penghalang, tetapi mungkin terjadi

peningkatan fluiditas domain penghalang dan energi kinetik dari molekul permeant

sebagai hasil dari konversi energi gelombang untuk energi mekanik, dan panas dalam

stratum corneum.

Penggunaan phonophoresis dapat merusak struktur kulit jika aplikasi frekuensi dan

intensitas komprehensif.

KESIMPULAN

1.   Rute transdermal lebih efektif untuk pengiriman obat secara sistemik, terutama jika

permeant kurang diserap melalui portal kulit, penetrasi enhancer dari beberapa bentuk

yang diperlukan.

2.   Peran peningkat penetrasi adalah reversibel yaitu mengubah sifat penghalang dari kulit

dengan meningkatkan fluiditas dari struktur membran atau dengan memfasilitasi

kelarutan obat dalam kulit atau pengiriman fisik ke vascula dengan menggunakan salah

satu dari beberapa metode, seperti electrostatic repulsion atau ultrasonic waves, yang

mungkin digunakan untuk meningkatkan penetrasi obat.

3.   Beragam kelas obat yang akan dikirimkan melalui rute transdermal sebagian besar akan

memerlukan tambahan substan enhancer karena pada umumnya memiliki intrinsik

difusivitas yang rendah.

4.    Eksipien memiliki peran penting pada formula topikal oleh karenanya, telah ditetapkan

untuk masa mendatang.

5. Sulit untuk memilih secara rasional penetrasi enhancer untuk memberikan permeant

diberikan. Potensi penetrasi enhancer tampak pada obat tertentu, atau baik menjadi

prediktif untuk serangkaian permeant yang mirip sifat fisika-kimia (seperti serupa

koefisien partisi, berat molekul dan solubilitias). Beberapa kecenderungan umum yang

luas yang jelas, seperti penggunaan monoterpen hidrokarbon untuk lipofilik permeant,

namun tingkat peningkatan untuk agen ini tidak dapat diprediksi.

6. Perangkat tambahan penetrasi melalui kulit binatang, dan kulit binatang pengerat pada

khususnya, umumnya jauh lebih besar dari yang diperoleh pada kulit manusia.

7. Penetrasi enhancer cenderung bekerja dengan baik dengan pelarut seperti PG atau etanol.

efek sinergis yang ditemukan antara enhancer seperti Azone, asam oleat (dan asam lemak

lain) dan terpen dengan PG.

8. Penetrasi enhancer kebanyakan mempunyai efek yang kompleks tergantung pada

konsentrasi. Hal ini ditunjukkan jelas oleh Azone yang efektif dalam mempromosikan

fluks transdermal untuk banyak obat bila digunakan pada 1% di PG tetapi jauh lebih

efektif bila diterapkan pada konsentrasi yang lebih tinggi atau rapi (juga berkaitan dengan

penggunaan co-pelarut seperti di atas).

9. mekanisme Peningkatan Potensi aksi adalah bervariasi, dan dapat berkisar dari efek

langsung pada modifikasi formulasi pada kulit. Dengan demikian, langsung bertindak

pada kulit, enhancer dapat:

i. UU stratum corneum ke intraselular-ratin, mengubah sifat sesuatu benda atau

mengubah konformasi hidrasi menyebabkan pembengkakan dan peningkatan.

ii. Mempengaruhi desmosomes yang menjaga kohesi antara korneosit.

iii. Memodifikasi domain interseluler lipid untuk mengurangi perlawanan bilayer dari

lipid lapisan ganda. Gangguan ke bilayers lipid dapat homogen dimana enhancer

mendistribusikan merata dalam lapisan ganda lipid kompleks namun lebih

memungkin hubungan konsentrasi heterogen dalam domain dari lipid bilayer.

Semacam 'pooling' phenomenen telah telah ditunjukkan untuk asam oleat dan

Azone, dan kemungkinan terjadi pada kisaran pengepakan dan molekul yang

berbedadomain dalam lapisan lipid stratum.

iv. Mengubah sifat pelarut stratum corneum untuk memodifikasi partisi obat atau co-

pelarut ke jaringan enhancer paling baik pelarut dan sebagainya, misalnya,

pirrolidon dapat meningkatkan jumlah ini permeantdalam kulit.\

10. Peningkatan penetrasi dapat dipengaruhi oleh;

Modifikasi aktivitas termodinamika dari pengiriman. Permeasi cepat pada pelarut yang

baik dari larutan donor, seperti etanol, dapat meninggalkan permeant dalam sebuah

termodinamik lebih aktif daripada ketika ada pelarut bahkan sampai titik jenuh.

Ia telah mengemukakan bahwa penyerapan pelarut melalui membran bisa 'drag'

dengan itu, meskipun konsep ini agak kontroversial dan masih harus dibuktikan.

Solubilising yang permeant di donor (misalnya dengan surfaktan), terutama dimana

kelarutan sangat rendah dengan steroid dalam larutan donor, bisa mengurangi efek

deplesi dan memperpanjang permeasi obat.

11. Banyak bahan kimia yang dijelaskan di atas digunakan untuk

alternatif dalam preparasi sediaan topikal dan transdermal. Misalnya, persiapan topical

bisa mengandung PG sebagai pengirim, surfaktan untuk solubilis obat dan terpen sebagai

material pewangi. Khasiat beberapa preparasi topical mungkin karena peningkatan

penetrasi jenis agen