MIKROEMULSI

A. Dasar Teori

Mikroemulsi telah dipelajari secara luas untuk meningkatkan

ketersediaan hayati dari obat yang kelarutannya buruk. Mikroemulsi memiliki

tegangan muka yang sangat rendah dan ukuran dropletnya kecil, yang mana

menghasilkan absorbsi dan permeasi tinggi. Formulasi mikroemulsi membuat

ketersediaan hayati dan profil konsentrasi plasma obat lebih reprodusibel, yang

mana secara klinis sangat penting dalam kasus obat yang memunculkan efek

samping serius. Hal ini merupakan kemajuan langkah yang sangat signifikan

dalam penghantaran obat berkelarutan buruk.

Mikroemulsi bersifat isotropik, sistem air, minyak, dan surfaktan yang

stabil transparan (tembus cahaya) secara termodinamika, seringkali

dikombinasikan dengan kosurfaktan, membentuk droplet yang ukurannya berkisar

20 – 200 nm. Sistem ini homogen, dapat dipreparasi dengan konsentrasi surfaktan

dan perbandingan air-minyak beragam menghasilkan aliran dengan viskositas

rendah.

Gambar 1. Struktur Mikroemulasi

Mikroemulsi sebagai sarana penghantaran obat memperlihatkan sifat-

sifat yang baik, seperti stabilitas termodinamika (waktu penyimpanan lama),

pembentukannya mudah (tegangan antarmuka nol dan pembentukkannya

Mikroemulsi 1

mendekati spontan), isotropik, dapat disterilisasi dengan filtrasi, daerah

permukaan luas (kapasitas kelarutan tinggi), dan ukuran droplet sangat kecil.

Mikroemulsi sangat mudah untuk diberikan kepada anak-anak dan orang yang

mengalami kesulitan menelan bentuk sediaan padat.

Self Microemulsifying Drug Delivery System (SMEDDS) merupakan

sistem mikroemulsi anhidrat. Hal tersebut juga dapat dimaksudkan sebagai

mikroemulsi pro konsentrat oleh beberapa peneliti. SMEDDS tersusun atas

minyak, surfaktan, dan kosurfaktan, memiliki kemampuan layaknya mikroemulsi

minyak dalam air ketika didispersikan dalam fase air melalui agitasi. Agitasi

dibutuhkan supaya SMEDDS sampai ke perut dan mengalami motilitas oleh usus.

Droplet ukuran nano memiliki permukaan sangat luas dibanding volumenya, yang

dapat melarutkan obat secara efisien. Obat yang dilepaskan dalam pola yang lebih

reprodusibel tidak akan bergantung pada keadaaan GI.

Mikroemulsi merupakan sistem dinamis yang antarmukanya berfluktuasi

secara spontan dan terus menerus. Menurut strukturnya, mikroemulsi dibagi

menjadi minyak dalam air (m/a), air dalam minyak (a/m), dan mikroemulsi

bikontinyu. Dalam mikroemulsi a/m, droplet air didispersikan dalam fase

kontinyu minyak, sementara mikroemulsi m/a terbentuk saat droplet minya

didispersikan dalam fase kontinyu air. Dalam sistem dimana jumlah minyak

sebanding dengan jumlah air, mikroemulsi bikontinyu akan dihasilkan. Pada

semua tipe emulsi, antar permukaan fase distabilkan oleh kombinasi surfaktan

dan/atau kosurfaktan. Campuran antara minyak, air, dan surfaktan dapat

membentuk bermacam struktur dan fase, bergantung dari proporsi tiap komponen.

Fleksibilitas lapisan surfaktan merupakan faktor penting untuk diperhatikan.

Lapisan surfaktan yang fleksibel dapat memperlebar beberapa hal yang berkenaan

dengan struktur, misalnya bentuk, agregat, dan struktur bikontinyu, sehingga

meningkatkan area mikroemulsi. Lapisan surfaktan yang sangat kaku tidak

memungkinkan adanya struktur bikontinyu sehingga akan menghalangi daerah

emulsi.

Mikroemulsi 2

Gambar 2. Mikroemulsi o/w (m/a), w/o (a/m), dan Bikontinyu.

Sebagai sistem penghantaran obat, mikroemulsi memiliki beberapa

keuntungan dan kekurangan sebagai berikut:

1. Keuntungan

a. Mikroemulsi merupakan sistem yang stabil secara termodinamika dan

stabilitasnya menyebabkan swaemulsifikasi sistem, dimana sifat-sifatnya

tidak bergantung pada proses yang dilalui.

b. Mikroemulsi bertindak sebagai pelarut obat super. Mikroemulsi dapat

melarutkan obat hidrofilik dan lipofilik, termasuk obat yang relatif tidak

larut dalam air dan pelarut hidrofobik. Hal ini disebabkan adanya

polaritas berbeda pada daerah mikro dalam satu fase solusio.

c. Fase terdispersi, lipofilik ataupun hidrofilik, dapat menjadi penampung

potensial untuk obat yang hidrofilik maupun lipofilik. Obat dipartisi di

antara fase terdispersi dan fase kontinyu, yang mana bila terjadi kontak

antara sistem dengan membran semi permeabel, obat akan

ditransportasikan menembus pelindung.

d. Diameter rata-rata droplet mikromemulsi berada di bawah ukuran 220

nm sehingga dapat disterilisasi dengan filtrasi.

e. Sama-sama dapat membawa obat yang lipofilik ataupun hidrofilik.

Mikroemulsi 3

f. Mikroemulsi mudah dipreparasi karena stabil secara termodinamika dan

tidak membutuhkan kontribusi energi yang terlalu banyak selama

preparasi.

g. Mikroemulsi memiliki viskositas yang rendah bila dibandingkan emulsi

lain.

h. Penggunaan mikroemulsi sebagai sistem panghantaran dapat

meningkatkan efikasi obat, termasuk mengurangi jumlah dosis dan

meminimalkan efek samping obat.

i. Pembentukan mikroemulsi bersifat reversibel. Mikroemulsi tidak stabil

pada temperatur rendah atau tinggi. Namun, ketika temperatur kembali

pada kisaran stabilitasnya, mikroemulsi akan terbentuk kembali.

2. Kekurangan

a. Menggunakan surfaktan dan kosurfaktan dalam konsentrasi tinggi untuk

menyetabilkan nanodroplet.

b. Kapasitas melarut yang terbatas untuk zat-zat yang mudah melebur.

c. Surfaktan tidak boleh toksik untuk aplikasi farmasetik

d. Stabilitas mikroemulsi dipengaruhi oleh parameter lingkungan, macam

ph dan temperatur. Parameter tersebut dapat berubah-ubah selama

penyampaian mikroemulsi kepada pasien.

Secara umum, perbedaan mikroemulsi dengan emulsi (makroemulsi)

adalah sebagai berikut:

No. Sifat Mikroemulsi Emulsi

1. Gambar

2. Penampakan Transparan (tembus

cahaya) karena diameter

Berkabut (putih) karena

ukuran dropletnya lebih

Mikroemulsi 4

dropletnya kurang dari ¼

panjang gelombang

cahaya. Dapat

menghamburkan cahaya.

besar dibanding panjang

gelombang cahaya dan

hampir semua minyak

memiliki indeks refraktif

lebih besar dibanding air.

3. Isotropi optis Isotropik Anisotropik

4.Tegangan

antarmuka

Sangat rendah Tinggi

5. Struktur mikro

Dinamis (antarmuka

berfluktuasi secara

spontan dan terus

menerus)

Statis

6. Ukuran droplet 20 – 200 nm > 500 nm

7. Stabilitas

Stabil secara

termodinamika, waktu

penyimpanan lama

Secara termodianmika

tidak stabil (stabil secara

kinektik, terkadang fase

memisah

8. Fase Monofasik Bifasik

9. Preparasi

Preparasi mudah, relatif

lebih murah untuk

produksi komersial

Membutuhkan energi

besar, harga lebih mahal

10. Viskositas Viskositas rendah Viskositas lebih tinggi

Tabel 1. Perbedaan Antara Mikroemulsi dan Emulsi.

Selama preparasi mikroemulsi, terdapat tiga kondisi yang penting yang

perlu diperhatikan, yakni:

1. Surfaktan harus dipilih secara hati-hati untuk menghasilkan tegangan

antarmuka yang amat rendah (< 10-3 mN/m) pada antarmuka minyak atau air.

Mikroemulsi 5

Hal tersebut merupakan kebutuhan mendasar untuk memproduksi

mikroemulsi.

2. Konsentrasi surfaktan harus cukup tinggi untuk menyediakan sejumlah

surfaktan yang dibutuhkan dalam menyetabilkan mikrodroplet sehingga dapat

menghasilkan tegangan antarmuka yang sangat rendah.

3. Antarmuka atau aliran harus cukup fleksibel memebentuk formasi

mikroemulsi.

Formulasi mikroemulsi memberikan sejumlah keuntungan dibanding

formulasi oral lainnya untuk pemberian obat secara oral, yang meliputi

peningkatan absorbsi, perbaikan potensi klinis, dan penurunan toksisitas obat.

Mikroemulsi dilaporkan telah menjadi sistem penghantaran obat yang ideal, untuk

steroid, hormon, diuretik, dan antibiotik.

Obat farmasetik peptida dan protein sangat poten dan spesifik dalam

fungsi fisiologisnya. Meskipun begitu, pemberiannya secara oral sangat sulit.

Pemberian oral secara konvensional (tidak berdasarkan mikroemulsi) hanya

menghasilkan ketersediaan hayai kurang dari 10% sehingga umumnya tidak aktif

secara terapetik bila diberikan secara oral. Akibat hal tersebut, sebagian besar obat

protein hanya tersedia dalam bentuk parenteral. Meskipun begitu, obat peptida

memiliki waktu paruh biologis yang sangat kecil bila diberikan secara parenteral

sehingga perlu diberikan dalam dosis ganda.

B. Review Jurnal

Isotretinoin merupakan sintesis asam retinoat, turunan dari retinoid, yang

secara luas digunakan sebagai jerawat parah yang membandel. Isotretinoin efektif

untuk perawatan kelainan keratinisasi, limfoma sel T kulit, leukoplakia, serta

pencegahan kanker kulit pasien yang mengidap xeroderma pigmentosum. Dalam

jurnal berjudul “Design and Development of Microemulsion Drug Delivery

System of Isotretinoin for Improvement of Bioavalability” (Perancangan dan

Pengembangan Mikroemulsi sebagai Sistem Penghantaran Obat Isotretinoin untuk

Meningkatkan Ketersediaan Hayati), digunakan Isotretinoin dalam bentuk

mikroemulsi untuk meningkatkan tingkat penyerapan dan menyelidiki

Mikroemulsi 6

keseluruhan ketersediaan hayatinya. Penjelasan tentang sistem penghantaran obat

ini dilaporkan untuk meningkatkan kecepatan dan tingkat absorbsi obat lipofilik.

Sebagai sistem penghantaran obat famasetik, mikroemulsi memiliki banyak

kelebihan, termasuk termasuk kejernihan, stabilitas tinggi, dan kemudahan

preparasi. Kelebihan lainnya dapat dilihat dalam teori dasar yang telah penulis

paparkan sebelumnya.

Berdasarkan teori dasarnya, mikroemulsi dipreparasi dengan konsentrasi

surfaktan dan perbandingan air-minyak beragam untuk menghasilkan aliran

dengan viskositas rendah. Dalam jurnal, disebutkan preparasi formulasi

mikroemulsi yang dibuat menggunakan surfaktan non ionik (Cremophor EL),

etanol sebagai kosurfaktan, minyak (Captex 355), dan air. Mikroemulsi cair

dipreparasi dengan melarutkan Cremophor EL (surfaktan non ionik) dalam etanol.

Isotretinoin dan Captex 355 kemudian ditambahkan dan dilarutkan, diikuti dengan

penyampuran langsung air suling. Formulasi monofasik akan terbentuk secara

spontan pada suhu ruang. Konsentrasi akhir Isotretinoin yang diinginkan dalam

mikroemulsi adalah 1%.

Diagram fase pseudoternary dibuat untuk mengetahui zona mikroemulsi

bila perbandingan antara surfaktan dan kosurfaktannya dibuat berbeda. Efek

variabel formulasi pada karakteristik kimia fisika yang berbeda, macam ukuran

globul, elektrokonduktivitas, dan viskositas, diamati dengan seksama. Pada studi

difusi duodenum, digunakan duoenum tikus dan farmakokinetik optimasi

mikroemulsi dievaluasi dengan pemberian secara oral kepada tikus.

Diagram fase pseudoternary dibuat untuk menguji pembentukan

mikroemulsi minyak dalam air menggunakan 4 komponen, yakni fase minyak,

surfaktan, kosurfaktan, dan air. Keempat komponen sistem terdiri dari:

1. Sebuah asam lemak dengan junlah rantai medium, berbasis trigiserida

(Captex 355);

2. Kosurfaktan (Etanol);

3. Surfaktan non ionik (Cremophor EL);

4. Air hasil penyulingan berganda (fase air).

Mikroemulsi 7

Diagram fase pseudoternary dibuat berdasarkan perbandingan konstan Cremophor

EL dan etanol, kemudian divariasikan dengan komponen lain yang ada. Untuk

mempersingkat waktu, diagram fase dibuat dengan menggambar “garis dilusi air”

yang merepresentasikan level surfaktan-kosurfaktan. Jika kekakuan timbul diikuti

oleh pemisahan fase, sampel dianggap bifasik. Namun, jika setelah digoyang-

goyang menjadi bersih dan transparan, sampel dianggap monofasik.

Evaluasi kimia fisika yang dapat dilakukan pada mikroemulsi ini

meliputi sebagai berikut:

1. Pengukuran ukuran partikel

2. Viskositas

3. Pengamatan elektrokonduktivitas

4. Persentase transmitan dan indeks refraktif

5. Studi permeabilitas intestinal in vitro

6. Studi absorbsi in vivo

7. Analisis HPLC sampel plasma

8. Analisis data farmakokinetik

9. Analisis statistik

Studi ini memperlihatkan bahwa formulasi mikroemulsi dapat dibuat

untuk meningkatkan ketersediaan hayati dari obat yang absorbsinya buruk.

Perbandingan Cremophor EL : etanol : Captex 355 memainkan peranan penting

dalam formulasi mikroemulsi. Formulasi mikroemulsi yang optimum

mengandung Captex 355 5%, Cremophor EL 28%, etanol 7%, dan air 60%,

dimana sistem akan terbentuk transparan dan tidak terlalu kental. Formulasi yang

demikian itu didapat setelah melakukan percobaan terhadap pemformulasian

mikroemulsi dengan perbandingan komponen yang berbeda-beda, lalu diambil

formulasi yang menghasilkan mikroemulsi paling optimum.

Secara teoritis, mikroemulsi memiliki viskositas amat rendah dan

transparan. Dengan berpatokan persyaratan teoritis tersebut, dipilih formulasi

yang hasilnya paling mendekati persyaratan tersebut sehingga diperoleh

formulasi mikroemulsi yang mengandung fase minyak (Captex 355) 5%,

surfaktan (Cremophor EL) 28%, kosurfaktan (etanol) 7%, dan air 60%.

Mikroemulsi 8

Konsentrasi surfaktan yang digunakan cukup tinggi, yakni lebih dari seperempat

komposisi mikroemulsi. Namun, hal tersebut bukan masalah karena konsentrasi

surfaktan yang tinggi penting untuk menyediakan sejumlah molekul surfaktan

yang dibutuhkan dalam menyetabilkan mikrodroplet sehingga dapat menghasilkan

tegangan antarmuka yang sangat rendah. Setelah diberikan secara oral pada tikus,

mikroemulsi Isotretionin memperlihatkan ketersediaan hayati absolut 29,7%, yang

14,6 kali lebih besar dibanding kapsul gelatin lunak komersil yang ada di pasaran

(Accutane® dan Sotret®).

C. Kesimpulan

Dari pemaparan sebelum-sebelumnya, mulai dari teori dasar sampai pada

perbandingan antara jurnal dengan teori dasar, diperoleh kesimpulan sebagai

berikut:

1. Mikroemulsi bersifat isotropik, sistem air, minyak, dan surfaktan yang stabil

transparan (tembus cahaya) secara termodinamika, seringkali dikombinasikan

dengan kosurfaktan, membentuk droplet yang ukurannya berkisar 20 – 200

nm.

2. Mikroemulasi merupakan sistem homogen, dapat dipreparasi dengan

konsentrasi surfaktan dan perbandingan air-minyak beragam menghasilkan

aliran dengan viskositas rendah.

3. Dalam preparasi mikroemulsi, perbandingan komponen dapat diubah-ubah

untuk mendapatkan bentuk sediaan mikroemulsi yang paling stabil.

4. Konsentrasi surfaktan harus cukup tinggi untuk menyediakan sejumlah

molekul surfaktan yang dibutuhkan dalam menyetabilkan mikrodroplet

sehingga dapat menghasilkan tegangan antarmuka yang sangat rendah.

Mikroemulsi 9