Makalah Interaksi Obat

1

Tugas Reseptir Interaksi Obat 2015

PENDAHULUAN

Interaksi obat didefinisikan oleh Committee for Proprietary Medicine Product (CPMP) sebagai suatu keadaan bilamana suatu obat dipengaruhi oleh penambahan obat lain dan menimbulkan pengaruh klinis. Biasanya, pengaruh ini terlihat sebagai suatu efek samping, tetapi terkadang pula terjadi perubahan yang menguntungkan.Obat yang memengaruhi disebut sebagai precipitant drug, sedangkan obat yang dipengaruhi disebut sebagai object drug.

Interaksi obat adalah peristiwa dimana aksi suatu obat diubah atau dipengaruhi oleh obat lain yang diberikan bersamaan. Interaksi obat terjadi jika suatu obat mengubah efek obat lainnya.Kerja obat yang diubah dapat menjadi lebih atau kurang aktif.Menurut Piscitelli dan Rodvold (2005), Sebuah interaksi obat terjadi ketika farmakokinetika atau farmakodinamika obat dalam tubuh diubah oleh kehadiran satu atau lebih zat yang berinteraksi.Obat yang diberikan dapat bersaing satu dengan yang lainnya, atau apa yang terjadi ketika obat hadir bersama satu dengan yang lainnya sehingga interaksi obat menjadi penting untuk dipertimbangkan (Stockley 2008).Interaksi obat dapat terjadi pada manusia maupun pada hewan yang mengonsumsi obat.

Beberapa studi menyebutkan proporsi interaksi obat dengan obat lain (antar obat) berkisar antara 2,2% sampai 30% terjadi pada pasien rawat-inap dan 9,2% sampai 70,3% terjadi pada pasien-pasien rawat jalan, walaupun kadang-kadang evaluasi interaksi obat tersebutmemasukkan pula interaksi secara teoretik selain interaksi obat sesungguhnya yang ditemukan dan terdokumentasi.Di Amerika Serikat, insidensi interaksi obat yang mengakibatkan reaksi efeksamping sebanyak 7,3% terjadi di rumah sakitlebih dari 88% terjadi pada pasien geriatrik di rumah sakit. Orang mengalami resiko efek samping karenainteraksi obat, dan seberapa jauh risiko efeksamping dapat dikurangi diperlukan jika akanmengganti obat yang berinteraksi dengan obatalternatif. Dengan mengetahui bagaimanamekanisme interaksi antar obat, dapatdiperkirakan kemungkinan efek samping yangakan terjadi dan melakukan antisipasi. Makalahini bermaksud menguraikan beberapa mekanismeinteraksi antar obat yang terjadi karena interaksitersebut (Gitawati 2008).

TINJAUAN PUSTAKA

Interaksi obat yang terjadi di dalam tubuh dapat dibedakan menjadi dua, yaitu interaksi farmakodinamik dan interaksi farmakokinetik. Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antar obat (yang diberikan berasamaan) yang bekerja pada reseptor yang sama sehingga menimbulkan efek sinergis, antagonis ataupun

2


potensiasi.Sedangkan interaksi farmakokinetik terjadi pada proses-proses peredaran obat di dalam tubuh.

Interaksi obat antagonis merupakan interaksi yang bersifat saling manurunkan bahkan meniadakan khasiat dari masing-masing obat. Kegiatan obat pertama dikurangi atau bahkan ditiadakan sama sekali oleh obat kedua yang memiliki khasiat farmakologis yang bertentangan. Penurunan efek satu obat oleh obat yang lain atau antagonis antar obat pada umumnya tidak diinginkan, tetapi kadang-kadang juga diinginkan. Pada kasus penurunan efek obat yang tidak diinginkan, kombinasi obat dikatakan tidak sesuai (incompatible).Bila senyawa antagonis diberikan sesudah agonis, yang dimaksudkan untuk menghilangkan efek agonis atau efek sampingnya, maka disebut efekkuratif, misal untuk pengobatan keracunan obat, senyawa antagonis berfungsi sebagai antidotum(Stockley 2008).Beberapa obat yang memberikan interaksi antagonis antara lainobat yang bersifat beta agonis yaitu Salbutamol untuk pengobatan asma dengan obat yang bersifat pemblok beta yaitu propanolol untuk pengobatan hipertensi, dapat menyebabkan bronkospasme, vitamin K dan derivat kumarin (warfarin), Simetidin dan propanolol, atropin terhadap asetilkolin.

Efek obat sinergisme adalah interaksi antara 2 atau lebih bahan yang menghasilkan suatu peningkatan kuantitatif dari efeknya dibandingkan bila diberikan bahan secara sendiri (Tatro 2006).Efek obat sinergis dapat bermanfaat tapi dapat pula merugikan bagi tubuh. Efek sinergis bermanfaat, jika penggunaan obat tunggal tidak memberikan efek terapi yang memadai, perlu penggunaan kombinasi obat yang memiliki efek terapi yang sinergis sehingga efek terapi lebih kuat dan memberikan efek bagi penderita sedangkan efek sinergis yang merugikan dimana penggunaan dua obat atau lebih dengan efek yang sama dapat menimbulkan efek yang berlebihan sehingga membahayakan bagi pasien. Contoh kombinasi obat yang memiliki efek sinergis diantaranya: amoxicillin-erytromisin, sulfonamide-trimetroprim, aminoglikosida-metronidazol, beta blocker-procainamide, beta blocker dengan anti-angina, dan lain-lain (Lacy et all 2006).

Kadang-kadang efek sinergis suatu obat terhadap obat yang lain lebih besar daripada efek gabungan dua obat dari golongan yang sama (Kee dan Hayes 1996). Kerja sama saling memperkuat yang secara matematis terjadi efek melebihi jumlah a + b disebut potensiasi atau peningkatan potensi (Tjay dan Rahardja 2007). Jika obat a dan b dikombinasi misalnya, maka obat a yang dibutuhkan akan menjadi lebih sedikit dengan kekuatan akhir yang sama (Kee dan Hayes 1996).

Interaksi farmakokinetik adalah interaksi antar 2 atau lebih obat yang diberikan bersamaan dan saling mempengaruhi dalam proses ADME (absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi) sehingga dapat meningkatkan atau menurunkan salah satu kadar obat dalam darah. Interaksi dalam proses farmakokinetik yaitu absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) dapat meningkatkan ataupun

3


menurunkan kadar plasma obat (May 1997). Interaksi obat secara farmakokinetik yang terjadi pada suatu obat tidak dapat diekstrapolasikan untuk obat lainnya meskipun cakupannya masih dalam satu kelas terapi.Hal ini disebabkan karena adanya perbedaan sifat fisikokimia yang menghasilkan sifat farmakokinetik yang berbeda.Contohnya adalah interaksi farmakokinetik yang terjadi pada simetidin tidak dimiliki oleh H2-blocker lainnya.Selain itu interaksi oleh terfenadin yang tidak dimiliki oleh antihistamin non-sedatif lainnya (Retno 2008).

Gambar 1 Interaksi beberapa obat penting. (1) A memperkuat B, (2) A memperlemah B, (3) B memperkuat A, (4) B memperlemah A (sumber: Tjay dan Rahardja 2007)

4


PEMBAHASAN

A.Interaksi Farmakodinamik

1. Interaksi yang bersifat antagonisa. Salbutamol dengan Propanolol

Salbutamol merupakan obat agonis reseptor beta 2 adrenergik yang digunakan sebagai bronko dilatator pada penderita asthma. Nama paten: Salbutamol (Tablet 4 mg).

Propanolol merupakan obat antagonis reseptor beta 2 adrenergik yang digunakna untuk terapi bermacam penyakit kardiovaskular seperti obat antiaritmia. Nama paten: Farmadral (tablet 10 mg), Inderal (tablet 10 mg, 40 mg).

Mekanisme interaksi: interaksi yang terjadi antara kedua obat ini akibat dari blokade reseptor. Antagonis β-adrenergik atau beta bloker mampu berikatan dengan reseptor adrenergik-β, sehingga dapat menggeser ikatan reseptor ini. Interaksi ini menyebabkan bronkospasmus atau penyempitan bronkus.

Gambar 1.Mekanisme kerja dari reseptor beta.

5


Gambar 2. Mekanisme kerja agonis dan antagonis

b. Derivat Kumarin (Warfarin) dan vitamin K Warfarin digunakan sebagai antikoagulan sebagai pencegahan

terjadinya tromboemboli seperti trombosis vena dan emboli paru, katup jantung mekanis dan kecelakaan serebrovaskular. Ada juga peran warfarin dalam pencegahan sekunder penyakit jantung. Nama paten: Warfarin Eisai.

Vitamin K merupakan vitamin yang membantu proses pembekuan darah untuk menghentikan pendarahan. Nama paten: Kaywan (tablet 5 mg).

Mekanisme interaksi: Warfarin sebagai antagonis vitamin K bekerja dengan cara menghambat sintesis vitamin K tergantung faktor pembekuan II, VII, IX dan X, serta antikoagulan alami, protein C dan protein S (Patriquin dan Crowther 2011). Warfarin dapat memperpanjang waktu pembekuan darah yang secara kompetitif menghambat efek vitamin K. Jika asupan vitamin K bertambah, efek dari antikoagulan oral dihambat dan waktu protrombin dapat kembali normal, sehingga menggagalkan manfaat terapi pengobatan antikoagulan (Stockley 2008).

c. Cimetidin dan Propanolol Cimetidin merupakan salah satu obat untuk gastritis dan ulcer, yang

bekerja sebagai histamin H2 sehingga memblokade stimulasi histamin pada sel parietal untuk menurunkan sekresi asam lambung. Nama paten: Tagamet (tablet 200 mg, injeksi 200 mg/2 ml).

Propanolol merupakan obat pada beberapa penyakit jantung. Nama paten: Farmadral (tablet 10 mg), Inderal (tablet 10 mg, 40 mg).

6


Mekanisme: pemberian secara bersamaan dapat menurunkan efek dari propanolol akibat simetidin. Hal ini dapat terjadi karena simetidin menghambat enzim sitokrom sehingga menurunkan metabolisme propanolol.Obat-obat lain yang poten menghambat enzim ini sehingga menghambat metabolisme propanolol adalah kuinidin, propafenon, klorpromazin, flekainid, fluoksetin dan antidepresan trisiklik.

2. Interaksi yang bersifat sinergisa. Contoh kombinasi obat sinergis yang bermanfaat diantaranya:

Kombinasi Sulfonamide dan TrimethoprimNama paten: Sulfonamide: sulfamoxol®

Trimethoprim: Triminex®Mekanisme interaksi: sulfonamide mencegah bakteri untuk mensintesa

dihidrofolat sedangkan trimetropim menghambat reduksi dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Kedua obat ini bila diberikan bersama-sama akan memiliki efek sinergis yang kuat sebagai obat anti bakteri. Cara kerja menghambat enzim dihidrofolat reduktase yang kuat dan selektif.Enzim ini berfungsi mereduksi asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat, jadi pemberian sulfonamid bersama trimetropim menyebabkan hambatan berangkai dalam reaksi pembentukan asam tetrahidrofolat (Rahmawati 2013). Kombinasi Aminoglikosida dengan Metronidazol

Nama paten: Aminoglikosida: Erysanbe®Metronidazole: Flagyl®

Mekanisme interaksi: Kombinasi Aminoglikosida dengan Metronidazol menunjukkan efek sinergis yaitu biasanya digunakan untuk pengobatan infeksi campuran, Metronidazol efektif untuk bakteri anaerob sedangkan Aminoglikosida efektif untuk bakteri aerob. Cara kerja amiglikosida yaitu memperlambat sintesa protein bakterisidal sedangkan metronidazole menghambat sintesa dan fungsi asam nukleat bakteri.(Rahmawati 2013).

b. Contoh kombinasi obat sinergis yang dapat merugikan diantaranya: Propranolol dengan Procainamide

Nama paten: Propranolol: Inderal®Procainamide: Procan®

Mekanisme interaksi: Pemberian procainamide sebagai anti-arrhythmia dapat menimbulkan penurunan tekanan darah yang sangat cepat terutama bila diberikan secara intravena. Pemberian bersama-sama dengan beta-blocker akan menyebabkan effek yang berbahaya karena bekerja sinergistik. Farmakodinamik dari sediaan propranolol adalah menghambat adrenergic beta menghambat perangsangan simpatik, sehingga menurunkan denyut jantung dan tekanan darah sedangkan farmakodinamik procainamidepada kerja jantung menghambat kanal

7


natrium yang sensitif voltase oleh mekanisme yang sama dengan kerja anestesi lokal (Darmansjah 2000). Atenolol dengan Verapamil

Nama paten: Atenolol: Betablok®Verapamil: Isoptin®

Mekanisme interaksi: Gabungan kedua obat ini menghasilkan sinergisme. Atenolol mengurangi kerja jantung dengan mengurangi heart rate demikian pulaVerapamil berbuat hal yang sama dengan mengurangi Venous return dan volume serta tekanan dalam ventrikel kiri. Kerja fisiologi utama atenolol adalah dengan secara kompetitif menghambat stimulasi adrenergik dari reseptor beta-adrenergik dalam miokardium dan otot halus vaskular.Pada dosis kecil, atenolol secara selektif menghambat reseptor jantung dan reseptor lipolitik β1-adrenergik dan hanya sedikit efek pada reseptor β2-adrenergik bronki dan otot halus vaskular. Pada dosis tinggi (>100 mg/hari), selektivitas atenolol untuk reseptor β1-adrenergik biasanya hilang, dan akan secara kompetitif menghambat reseptor β1- dan β2-adrenergik. Dengan menghambat reseptor β1-adrenergik miokardium, atenolol menghasilkan aktivitas kronotropik dan inotropik yang negative dengan berkurangnya kontraktilitas miokardium dan denyut jantung, dan dengan turunnya tekanan darah akan mengakibatkan berkurangnya konsumsi oksigen oleh miokardium.

Mekanisme aksi verapamil yaitu menghambat masuknya ion kalsium ke dalam ”slow channel” atau daerah sensitif tegangan pada pembuluh darah otot polos dan miokardium. Pada saat depolarisasi, menghasilkan relaksasi otot polos pembuluh darah koroner dan vasodilatasi coroner, meningkatkan oksigenasi miokardial pada pasien dengan angina vasospasti, dan memperlambat otomatisitas dan konduksi nodus AV (Darmansjah 2000).

3. Interaksi yang bersifat potensiasiKadang-kadang efek sinergis suatu obat terhadap obat yang lain lebih besar

daripada efek gabungan dua obat dari golongan yang sama (Kee dan Hayes 1996). Kerja sama saling memperkuat yang secara matematis terjadi efek melebihi jumlah a + b disebut potensiasi atau peningkatan potensi (Tjay dan Rahardja 2007). Jika obat a dan b dikombinasi misalnya, maka obat a yang dibutuhkan akan menjadi lebih sedikit dengan kekuatan akhir yang sama (Kee dan Hayes 1996).

a. Sulfadoxine dengan Trimethoprim Sulfadoxine (nama paten: Interprim LA) Dosis untuk sapi, kambing, dan

domba 1 ml/10-15 kg BB IM.Sediaan vial 100 ml.

8


Mekanisme interaksi: sulfadoxine dan trimethoprim memiliki masa kerja yang lama dan bekerja dengan menghambat sintesis asam folat dengan cara yang berbeda sehingga menghasilkan hambatan ganda. Sulfadoxine menghambat PABA atau enzim yang digunakan untuk sintesis asam hidrolik bakteri.Trimethoprim bekerja secara potensiasi dengan mekanisme ini.Kombinasi bersifat bakterisidal dengan aktivitas spectrum termasuk bakteri gram negative dan positif juga mencakup parasit darah.

b. Sulfadiazine dan Trimethoprim

Nama paten: Bactrim, Sanprima

Dosis: 100mg/kg PO diikuti dengan 50mg/kg s12j PO Nama paten: COLIBACT Inj. (Vial 20ml, 50ml, 100ml)

Dosis: Anjing, kucing. 2-10 kg. 1ml dilarutkan dalam 2ml aquades.

0.4-2ml Im atau Sc.

Nama paten: COLIBACT Bolus

Dosis: Sapi 2-4 bolus post partus PO

non-ruminansia 1 bolus/40kg PO

Mekanisme interaksi: mekanisme golongan sulfonamide adalah dengan cara menghambat PABA. Interaksi s sulfadiazine dengan trimethoprim bersifat sinergis potensiasi.Spektrum gabungan obat ini luas dan berguna sebagai bakteriostatik serta mencakup protozoa.

Selain kombinasi dengan efek yang sengaja ingin dicapai, ada juga efek potensiasi yang tidak diinginkan.Contoh dari efek obat yang tidak diinginkan misalnya kombinasi dari alkohol dan obat hipnotik-sedatif seperti klordiazepoksid atau diazepam. Kombinasi tersebut akan meningkatkan penekanan susunan saraf pusat (Kee dan Hayes 1996).

B. Interaksi Farmakokinetik

1. Interaksi pada Proses Adsorbsia. Efek perubahan pH gastrointestinalObat yang melalui membran mukosa dengan difusi pasif tergantung apakah

obat tersebut dalam bentuk terlarut lemak yang terionisasi. Absorbsi ditentukan dengan nilai pKa obat, kelarutannya dalam lemak, pH isi usus dan beberapa

9


parameter terkait dengan formulasi obat. Sebagai contoh adalah asam salisilat oleh lambung lebih optimal pada pH rendah daripada pH tinggi (Stockley 2008).

(1) Asam asetil salisilat (Aspirin) dengan antasid (Antasida DOEN).Mekanisme interaksi: Antasid akan menyebabkan kondisi cairan

saluran cerna bersifat alkalis sehingga akan meningkatkan daya kelarutan aspirin yang sukar larut dalam saluran cerna.

(2) Tetrasiklin (Cetacycline) dengan lingkungan alkalis di saluran cernaMekanisme interaksi: Suasana alkalis yang terjadi pada saluran

pencernaanakan mengurangi kelarutan obat yang bersifat basa (misalnya tetrasiklin) dalam cairan saluran cerna, sehingga mengurangi absorpsinya.

(3) Ketokonazol (Mycoral) pada lingkungan asam di saluran pencernaan.Mekanisme interaksi: Ketokonazol yang diberikan secara per oral

akanmembutuhkan suasana lumen yang asam untuk melarutkan sejumlah obat yang dibutuhkan sehingga tidak memungkinkan diberikan bersama antasida, obat antikolinergik, penghambatan H2, atau inhibitor pompa proton (misalnya omeprazol). Jika memang dibutuhkan, sebaiknya abat-obat ini diberikan sedikitnya 2 jam setelah pemberian ketokonazol.

b. Adsorpsi, kelasi dan mekanisme pembentukan ion kompleksArang aktif (C) bertindak sebagai agen penyerap di dalam usus untuk

pengobatan overdosis obat atau untuk menghilangkan bahan beracun lainnya, tetapi dapat mempengaruhi penyerapan obat yang diberikan dalam dosis terapeutik. Antasida juga dapat menyerap sejumlah besar obat-obatan.

(1) Tetrasiklin (Cetacycline) dengan ion logam divalen dan trivalen (Ca, Bi, Al dan Fe).Mekanisme interaksi: Antibiotik ini akan membentuk kelasi dengan ion

logam tersebut. Hal ini terjadi karena dengan ikatan ion tersebut akan membentuk ikatan ion kompleks yang kurang diserap serta berkurangnya efek bioavailabilitas karena besarnya struktur molekul dari ikatan ion logam beserta obat tersebut.

(2) Fluorokuinolon (ciprofloxasin) dengan ion-ion bivalen dan trivalen (Ca, Mg, dal Al)Mekanisme interaksi: Ikatan terserbut dapat menurunkan absorbsi,

bioavailabilitas dan efek terapetik obat. Ikatan tersebut akan membentuk ion kompleks yang kurang diserap serta efek antibakterinya berkurang. (Stockley 2008).

Efek interaksi dari kedua contoh diatas dapat secara signifikan dikurangi dengan memberikan antasida beberapa jam sebelum atau setelah pemberian obat. Jika antasida benar-benar dibutuhkan, penyesuaian terapi,

10


misalnya penggantian dengan obat obat antagonis reseptor H2 atau inhibitor pompa proton dapat dilakukan. Beberapa obat antidiare (yang mengandung atapulgit) menyerap obat-obat lain, sehingga menurunkan absorpsi.

c. Obat terikat sekuestran asam empedu (BAS : bile acid sequestrant)(1) Kolestiramin (Questran)dan asam empedu

Mekanisme interaksi: Kedua jenis obat tersebut dapat berikatan dengan asam empedu dan mencegah reabsorpsinya, akibatnya dapat terjadi ikatan dengan obat-obat lain terutama yang bersifat asam (misalnya warfarin). Sebaiknya interval pemakaian kolestiramin atau kolestipol dengan obat lain selama mungkin (minimal 4 jam).

d. Perubahan motilitas usus(1) Propentelin (pharpros) dan Parasetamol

Mekanisme interaksi: Akibat sebagian besar obat diserap di bagian atas usus kecil, obat-obatan yang mengubah laju pengosongan lambung dapat mempengaruhi absorpsi. Propantelin misalnya, menghambat pengosongan lambung dan mengurangi penyerapan parasetamol (asetaminofen), sedangkan metoklopramid memiliki efek sebaliknya (Stockley, 2008).

2. Interaksi Obat pada Proses Distribusia. Interaksi ikatan lemakSetelah obat diabsorpsi ke dalam sistem sirkulasi, selanjutnya adalah obat

dibawa menuju tempat kerja akan bereaksi dengan berbagai jaringan tubuh dan atau reseptor. Selama di aliran darah, obat dapat terikat pada berbagai komponen darah yang ada terutama albumin.

(1) Fenotiazin (decantona), benzodiazepin (Temazepam) dan barbiturate (Luminal)dengan jaringan adiposa.Mekanisme interaksi: Obat-obat larut lemak mempunyai daya ikat

yang lebih tinggi pada jaringan adiposa, sehingga obat-obat dapat tersimpan pada jaringan ini. Aliran darah yang rendah menuju jaringan lemak akan mengakibatkan jaringan ini menjadi tempat deposisi untuk obat-obat yang larut lemak. Hal ini akan mengakibatkan semakin panjangnya efek obat yang akan berakibat racun pada tubuh. Obat-obat yang sangat larut lemak misalnya golongan fenotiazin, benzodiazepin dan barbiturat.

b. Interaksi ikatan protein

11


(1) Obat asam dengan albuminMekanisme interaksi: Beberapa obat yang bersifat asam mempunyai

daya ikat terhadap protein darah terutama albumin. Obat yang terikat albumin secara farmakologi tidak aktif sehingga dengan mudah masuk ke sistem sirkulasi dan terdistribusi ke jaringan secara optimal. 2. (2) Obat basa dengan basa dengan asam α-glikoprotein

Mekanisme interaksi: Obat yang bersifat basa mempunyai afinitas untuk berikatan dengan asam alfa glikoprotein. Ikatan protein plasma dinyatakan sebagai persen yang menunjukkan obat tersebut berekaksi. Apabila terdapat dua atau lebih obat yang terikat protein digunakan bersama-sama, akan terjadi kompetisi pengikatan pada tempat yang sama yang akan mengakibatkan terjadi penggeseran salah satu obat dari ikatan dengan protein tersebut, sehingga terjadi peningkatan kadar obat bebas dalam darah. Apabila satu obat berggeser dari ikatannya dengan protein oleh obat lain, akan terjadi peningkatan kadar obat bebas dalam jaringan. Pasien yang menderita hipoalbuminemia kadar obat bebas atau bentuk aktif akan lebih tinggi. Ikatan obat dengan protein plasma bersifat reversibel, kesetimbangan dibentuk antara molekul-molekul yang terikat dan yang tidak.(Stockley 2008).

c. Induksi dan inhibisi protein transport obat Distribusi obat menuju ke otak, dan beberapa organ reproduksi seperti testis,

dibatasi aksi protein transporttasi obat seperti P-glikoprotein. Protein ini secara aktif membawa obat keluar dari sel-sel ketika obat berdifusi secara pasif.Obat yang termasuk inhibitor transporter dapat meningkatkan penyerapan substrat obat ke dalam otak, yang dapat meningkatkan efek samping CNS (Stockley, 2008).

(1) Asam valproate (Amicain)dan Fenitoin (Kutoin)Mekanisme interaksi: Asam valproat dapat menggeser fenitoin dari

ikatannya dengan protein dan menghambat metabolisme fenitoin. Apabila pasien mengkonsumsi kedua obat ini, kadar fenitoin tak terikat akan meningkat secara signifikan, menyebabkan efek samping yang lebih besar. Sebaliknya, fenitoin dapat menurunkan kadar plasma asam valproat. Terapi kombinasi kedua obat ini harus diawasi dengan ketat dan dilakukan penyesuaian dosis secara bertahap. Syarat-syarat obat yang berinteraksi di proses distribusi:

a. persen terikat protein tinggi ( lebih dari 90%)b. terikat pada jaringanc. mempunyai volume distribusi yang kecild. mempunyai rasio eksresi hepatic yang rendah

12


e. mempunyai rentang terapetik yang sempitf. mempunyai onset aksi yang cepatg. digunakan secara intravena.

3. Interaksi Obat pada ProsesMetabolismeInteraksi obat pada proses ini dapat terjadi akibatmetabolismeobject drug

dirangsang atau dihambat oleh precipitant drug. Perangsangan atau penghambatan tersebut melibatkan enzim metabolisme yang ada di hati.Perangsangan atau induction ini terjadi karena reticulum endoplasmik di hepatosit dan sitokrom P450 yang merupakan enzim metabolik obat bertambah.Hasil induksi ini mengakibatkan metabolisme salah satu obat kian aktif sehingga memengaruhi efektivitas dari obat tersebut.Begitu pula sebaliknya.

Mekanisme interaksi dapat berupa penghambatan (inhibisi) metabolisme dan induksi metabolisme (Ito et al. 1998).Hambatan ataupun induksi enzim pada proses metabolisme obat terutama berlaku terhadap obat-obat atau zat-zat yang merupakan substrat enzim mikrosom hati sitokrom P450 (CYP) (Pelkonen et al. 1998). Ada beberapa jenis isoenzim CYP yang berperan penting dalam proses metabolisme obat, antara lain yaitu CYP2D6, CYP3A, dan CYP1A2. CYP2D6 atau dikenal juga dengan debrisoquin hidroksilase merupakan CYP pertama yang diketahui dan aktivitasnya dihambat oleh obat-obat seperti kuinidin, paroxetine, dan terbinafine.Isoenzim CYP selanjutnya adalah CYP3A yang mampu memetabolisme lebih dari 50% obat-obat yang banyak digunakan dan enzim ini terdapat selain di hati juga di usus halus dan ginjal.Isoenzim CYP3A ini dapat dihambat oleh ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin.Isoenzim yang ketiga yaitu CYP1A2 merupakan enzim pemetabolis yang berperan penting di hati untuk obat teofilin, kofein, klozapin dan R-warfarin.Isoenzim CYP1A2 ini dapat dihambat oleh obat-obat seperti siprofloksasin dan fluvoksamin (Walsky dan Obach 2004).

a. PenghambatanmetabolismeInteraksi inhibitor atau penghambat CYP dengan substrat dari CYP akan

menyebabkan peningkatan kadar plasma atau peningkatan bioavailabilitas substrat sehingga memungkinkan terjadinya aktivitas substrat meningkat sampai terjadi efek samping yang tidak dikehendaki. Interaksi tersebut menghambat metabolisme substrat yang seharusnya terjadi oleh enzim dari hati. Berikut ini adalah contoh interaksi yang melibatkan inhibitor CYP dengan substratnya:

(1) Interaksi Terfenadin dengan Ketokonazol, Itrakonazol. Terfenadin (nama paten: Claritin)

13


Ketokonazol (nama paten: Mycoral) Dosis untuk anjing 10-15 mg/kg BB tiap 8 jam.

Itrakonazol (nama paten: Sporanox) Dosis untuk anjing 5 mg/kg BB tiap 24 jam dan untuk kucing 5 mg/kg BB tiap 12 jam.Mekanisme interaksi: Interaksi terfenadin (substrat CYP3A4/5)

dengan ketokonazol, itrakonazol dan eritromisin sebagai inhibitor poten CYP3A4/5 akan meningkatkan kadar terfenadin (substrat) akibat enzim metabolismenya dihambat oleh kedua obat tersebut. Halini dapat menyebabkan toksisitas berupa perpanjangan QT yang berakibat terjadinya aritmia ventrikel (cardiac infarct).

(2) Interaksi Triazolamdengan Eritromisin. Triazolam (nama paten: Halcion) Eritromisin (nama paten: Cemoxin) Dosis untuk anjing dan kucing

adalah 10-20 mg/kg BB setiap 8 jam.Mekanisme interaksi: Interaksi antara triazolam, midazolam yang

merupakan substrat enzim dengan ketokonazol ataupun eritromisin yang bertindak sebagai inhibitorakan meningkatkan kadar substrat dan bioavailabilitasnya sehingga berakibat efek sedasi obat-obat sedatif di atas meningkat.

(3) Ciprofloksasindengan Teofilin Ciprofloksasin (nama paten: Baquinor) Dosis untuk anjing dan kucing

5 mg/kg BB. Teofilin (nama paten: Bronsolvant) Dosis untuk anjing 9 mg/kg BB

tiap 8 jam dan kucing 4 mg/kg BB tiap 8 jam.Mekanisme interaksi: Apabila ciprofloksasin yang merupakan salah

satu derivat quinolon (inhibitor enzim) berinteraksi dengan teofilin (substrat enzim) maka ciprofloksasin akan menghambat sistem enzim CYP450 di hati. Sistem enzim CYP450 yang terhambat mengakibatkan metabolisme teofilin menjadi berkurang dan kadar teofilin meningkat di dalam tubuh. Bila kadar teofilin berada diatas ambang batas maka dapat menyebabkan takhikardia hingga tremor.

b. Peningkatan metabolisme(1) Warfarin dengan Phenobarbital.

Warfarin (nama paten: Coumadin) Dosis untuk anjing 0.1-0.2 mg/kg BB setiap 24 jam dan kucing 0.5 mg/kg BB setiap 24 jam.

14


Phenobarbital (nama paten: Luminal) Dosis untuk anjing 1 mg/kg BB setiap 12 jam dan untuk kucing 2 mg/kg BB setiap 12 jam.Mekanisme interaksi: akibat interaksi antara warfarin dengan

phenobarbital, maka enzim yang berguna memetabolisme antikoagulan kumarin yaitu warfarin terinduksi oleh adanya phenobarbital. Hal tersebut menyebabkan metabolisme warfarin meningkat dan responnya sebagai antikoagulan menurun.Resiko pembentukan thrombus pun menjadi tinggi akibat kerja warfarin sebagai antikoagulan rendah.

(2) Asetaminofen dengan Phenobarbital. Asetaminofen (nama paten: Sanmol) Dosis untuk anjing 15 mg/kg BB

tiap 8 jam. Phenobarbital (nama paten: Luminal) Dosis untuk anjing 1 mg/kg BB

setiap 12 jam dan untuk kucing 2 mg/kg BB setiap 12 jam.Mekanisme interaksi: Asetaminofen merupakan substrat CYP2E1,

dengan adanya induktor enzim seperti phenobarbital yang diberikan secara kronik dapat meyebabkan metabolisme asetaminofen meningkat. Metabolisme asetaminofen yang meningkat menyebabkan asetaminofen berubah menjadi metabolit reaktif dan berakibat resiko terjadinya hepatotoksisitas meningkat.

(3) Teofilin berinteraksi dengan Karbamazepin. Teofilin (nama paten: Bronsolvant) Dosis untuk anjing 9 mg/kg BB

tiap 8 jam dan kucing 4 mg/kg BB tiap 8 jam. Karbamazepin (nama paten: Tegretol)

Mekanisme interaksi: Teofilin (substrat CYP1A2) bila diberikan bersama karbamazepim (induktor) akan meningkatkan metabolisme teofilin sehingga dosis teofilin yang dibutuhkan meningkat.Selain itu, metabolisme yang meningkat menyebabkan efikasi dan bioavailabilitas teofilin menurun.

4. Interaksi Obat pada Proses Ekskresi Mekanisme interaksi obat dapat terjadi pada proses ekskresi yaitu melalui

empedu dan pada sirkulasi enterohepatik, sekresi tubuli ginjal, dan akibat adanya perubahan pH urin (Retno 2008).

a. Interaksi melalui empedu(1) Interaksi Kuinidin dengan Digoksin

Kuinidin (nama paten: Quinidex)

15


Digoksin (nama paten: Lanoksin, Lanitop) Dosis untuk anjing 0.01 mg/kg BB setiap 12 jam dan untuk kucing 0.08 mg/kg BB setiap 48 jam.

Mekanisme interaksi: Salah satu gangguan dalam proses ekskresi melalui empedu terjadi akibat kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem transport yang sama. Salah satu contohnya adalah kuinidin yang dapat menurunkan ekskresi empedu digoksin.Kedua obat tersebut memiliki sistem transporter protein yang sama yaitu P-glikoprotein. Obat yang menghambat P-glikoprotein di intestine akan meningkatkan bioavailabilitas substrat P-glikoprotein, sedangkan hambatan P-glikoprotein di ginjal dapat menurunkan ekskresi ginjal substrat.

b. Interaksi pada sirkulasi tubuli ginjal(2) Interaksi Fenilbutazon dengan furosemide

Fenilbutazon (nama paten: Akrofen) Furosemide (nama paten: Lasix) Dosis untuk anjing 2-6 mg/kg BB

setiap 12 jam IV, IM, SC, PO dan kucing 1-4 mg/kg BB setiap 24 jam IV, IM, SC, PO.Mekanisme interaksi: Selanjutnya adalah penghambatan sekresi di

tubuli ginjal yang terjadi akibat interaksi kompetisi antara obat dan metabolit obat untuk sistem transport yang sama. Contoh obatnya adalah fenilbutazon dengan indometasin yang dapat menghambat sekresi ke tubuli ginjal obat-obat diuretikseperti tiazid dan furosemide sehingga efek diuretiknya menurun.

c. Interaksi akibat perubahan pH(3) Interaksi basa dan asam lemah dengan asam dan basa kuat

Amfetamin (nama paten: Dexedrine) Efedrin (nama paten: Mudrane) Dosis untuk anjing 12.5-50 mg/anjing

setiap 8-12 jam dan kucing 2-4 mg/kg BB. Phenobarbital (nama paten: Luminal) Dosis untuk anjing 1 mg/kg BB

setiap 12 jam dan untuk kucing 2 mg/kg BB setiap 12 jam. Antasida (nama paten: Antasida DOEN)

Mekanisme interaksi: Interaksi obat pada proses ekskresi yang terakhir dapat menyebabkan perubahan pH urin sehingga menyebabkan perubahan klirens ginjal melalui perubahan jumlah reasorbsi pasif di tubuli ginjal.Contoh obatnya antara lain amfetamin, efedrin dan kuinidin yang bersifat basa lemah bila berinteraksi dengan obat yang mengasamkan urin

16


(NH4Cl) dapat menyebabkan klirens obat-obat basa lemah meningkat, sehingga efeknya menurun. Contoh lainnya adalah obat-obat yang bersifat asam seperti fenobarbital bila berinteraksi dengan obat-obat yang membasakan urin seperti antasida (mengandung NaHCO3, Al(OH)3, Mg(OH)2) akan meningkatkan klirens obat-obat asam sehingga efeknya menurun.

DAFTAR PUSTAKA

17


Darmansjah I et al. 2000.Informasi Obat Nasional Indonesia (IONI). CV. Sagung Seto: Jakarta.

Gitawati R. 2008. Interaksi Obat dan Beberapa Implikasinya.Puslitbang Biomedis dan Farmasi: Media Litbang Kes. 18(4): 175-183.

Ito K, Iwatsubo T, Kanamitsu S et al.1998. Prediction of pharmacokinetics alterations caused by drug-drug interactions: Metabolic interaction in the liver. J. Pharm Rev. 50(3):387-411.

Kee Joyce L, Hayes Evelyn R. 1996. Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan. Anugerah Peter, penerjemah; Asih Yasmin, editor. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. Terjemahan dari: Pharmacology: A Nursing Approach.

Lacy et al. 2006.Drug Information Hanbook 14th edition. Lexi Company: USAMay RJ. 1997. In: pharmacotherapy a pathophysiologic approach. Adverse drug

reactions and interactions.101-116.Patriquin C, Crowther M. 2011. Treatment of Warfarin-Associated Coagulopathy

with Vitamin K. Expert Reviews Ltd.:Rev Hematol. 4(5):657-667.Pelkonen O, Maenpaa J, Taavitsainen P, Rautio A, Raunio H. 1998. Inhibition and

induction of human cytochrome P450 (CYP) enzymes.J. Xenobiotica. 28:1203-1253.

Piscitelli SC, Rodvold KA. 2005. Drug Interaction in Infection Disease. Edisi kedua.New Jersey (US): Humana Press.

Rahmawati Min et al. 2013. Diktat Kuliah Farmakologi Veteriner II. Fakultas Kedokteran Hewan IPB: Bogor.

Retno G. 2008. Interaksi obat dan beberapa implikasinya.Artikel Media Litbang Kesehatan.18(4):175-184.

Stockley Ivan and B. Pharm. 1974. Drug Interactions and their mechanisms. Phannaceutical Journal.

Stockley IH. 2008. Stockley’s Drug Interaction. Edisi kedelapan. Great Britain (UK): Pharmaceutical Press.

Tatro D.S. 2006. Drug Interaction Facts.Fifth Edition.Factor and Comparisons. Colifornia: a Walter Klower Company.

Tjay Tan Hoan, Rahardja Kirana. 2007. Obat-obat Penting: Kasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya. Jakarta: Elex Media Komputindo.

Walsky RL dan Obach RS. 2004. Validated assays for human Cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos.32:647-660.

LAMPIRAN

18


Bagaimanakah mekanisme pengosongan obat lambung dari obat penurun

panas? Berapakah dosis untuk anjing-kucing dari kumarin? (Aulia M.)

Aspirin bekerja secara maksimal bersamaan dengan makanan, sehingga jika diberikan

propantelin akan menyebabkan laju pengosongan lambung meningkat. Hal ini akan

mengakibatkan tidak terikatnya aspirin dengan makanan, sehingga aspirin tidak

terserap sempurna. Dosis kumarin untuk anjing-kucing adalah 10-20mg/kg.

Apakah propanolol aman digunakan untuk mengurangi tekanan darah? (Shady

J)

Apakah efek turunnya tekanan darah ini selalu buruk? Bagaimana jika

digunakan untuk hipertensi? (Meilisa L. M.)

Jika dosis yang digunakan diatur dengan tepat, propanolol bisa saja digunakan untuk

mengurangi tekanan darah. Pengaplikasian dilakukan tergantung dari kondisi pasien.

Mengapa antasida dapat membentuk kelasi?(Rida)

Karena antasida terdiri dari MgOH yang akan terurai menjadi ion Mg dan OH.

Sehingga jika kedua ion tersebut bereaksi dengan obat dengan ion logam bivalen

akan menyebabkan terbentuknya kelasi. Terbentuknya kelasi tersebut akan

menyebabkan molekl-molekul menjadi lebih besar sehingga menyebabkan absorbsi

antasida tidak maksimal oleh fili usus.

Efek obat apabila dilakukan secara bersama namun dengan rute yang

berbeda?(Zella)

Meskipun obat diberikan beda rute, akan memberikan efek yang sama karena akan

bertemu disistem peredaran yang akan menuju ke hati untuk dimetabolisme sehingga

interaksi tersebut akan memungkinkan terjadi dan akan meminimalisir kinerja obat

pada reseptor yang tersedia.

Makalah Interaksi Obat

Documents

Transcript of Makalah Interaksi Obat