A. Pendahuluan

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat atau kosmetik untuk bertahan dalam batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian produk tersubut. Sedian obat/kosmetika yang stabil adalah suatu sedian yang masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode penyimpanan dan pengguanaan, dimana sifat dan karakristik sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat

B. PembahasanStabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran dari produk obat. Sebuah produk obat, yang tidak kestabilan yang cukup, dapat mengakibatkan perubahan fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, dll fasa pemisahan) serta karakteristik kimia (pembentukan zat dekomposisi risiko tinggi) Stabilitas kimia obat sangat penting karena menjadi kurang efektif mengalami degradasi. Dekomposisi juga dapat menghasilkan obat beracun oleh produk yang berbahaya bagi pasien. Mikrobiologi ketidakstabilan suatu produk obat steril juga bisa berbahaya. Penentuan kadaluarsa obat dilakukan melalui serangkaian pengujian yang disebut uji stabilitas obat. Selama penyimpanan ataupun transportasi, obat bisa mengalami perubahan secara fisik maupun kimia, sehingga diperlukan suatu uji stabilitas terhadap produk yang akan dipasarkan. Dari hasil uji stabilitas, maka kita dapat mengetahu masa edar dari suatu obat. Masa edar didefinisikan sebagai periode waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95% bahwa dalam periode waktu tersebut produk tetap mengandung zat aktif tidak kurang dari batas bawah spesifikasi dari jumlah yang tertera pada label. ji stabilitas ini bertujuan untuk membuktikan bagaimana mutu zat aktif atau produk obat berubah seiring waktu, dibawah pengaruh faktor lingkungan seperti temperatur, kelembaban, dan cahaya, oksigen, pelarut, chelating agent, dll.

Uji stabilitas sendiri ada 2 jenis, yaitu uji stabilitas dipercepat dan uji stabilitas jangka panjang. Uji stabilitas jangka pendek (dipercepat) Uji stabilitas jangka pendek dilakukan selama 6 bulan dengan kondisi ekstrim (suhu 4020C dan Rh 75% 5%). Interval pengujian dilakukan pada bulan ke 3 dan ke-6. Uji stabilitas jangka panjang (real time study) Uji stabilitas jangka panjang dilakukan sampai dengan waktu kedaluwarsa produk seperti yang tertera pada kemasan. Pengujiannya dilakukan setiap 3 bulan sekali pada tahun pertama dan setiap 6 bulan sekali pada tahun kedua. Pada tahun ketiga dan seterusnya, pengujian dilakukan setahun sekali. Misalkan untuk produk yang memiliki ED hingga 3 tahun pengujian dialkukan pada bulan ke-3, 6, 9, 12, 18, 24 dan 36. Sedangkan produk yang memiliki ED selama 20 bulan akan diuji pada bualn ke-3, 6, 9, 12, 18 dan 20.Untuk uji stabilitas jangka panjang, sampel disimpan pada kondisi:

Ruangan dengan suhu 30+-20C dan Rh 75+-5% untuk menyimpan produkprodukdengan klaim penyimpanan pada suhu kamar.

Ruangan dengan suhu 25+-20C dan Rh 75+-5% untuk menyimpan produkprodukdengan klaim penyimpanan pada suhu sejuk.

Ruangan untuk uji stabilitas dibagi menjadi empat bagian, yaitu: a) Ruangan dengan suhu 4020C dan Rh 75% 5% b) Ruangan dengan suhu 3020C dan Rh 75 %5% c) Ruangan dengan suhu 2520C dan Rh 40% 5 % d) Ruangan dengan suhu 4020C dan Rh 35% Pada uji stabilitas dipercepat, obat disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic chamber. Climatic chamber, suhu dan kelembaban yang dapat diatur sesuai

dengan yang diinginkan. Climatic chamber ini biasa di-setting pada suhu 2520C dan Rh 755%. Uji stabilitas dilakukan terhadap produk baru atau setiap kali terjadi perubahan proses produksi (alat baru atau metode pengolahan), perubahan formula, perubahan bahan awal dan bahan pengemas. Sedangkan pada produk yang sudah tervalidasi namun tidak mengalami perubahan selama proses produksi maka dilakukan post marketing stability test. Post marketing stability test dilakukan dengan mengambil sampel dari salah satu batchpertahun dari suatu produk, kemudian dilakukan pengujian tiap 12 bulan sekali hingga masa kedaluwarsanya. Pemantauan terhadap finished goods retained sample juga dilakukan. Untukretained sample dengan klaim penyimpanan pada suhu kamar, disimpan pada ruangan bersuhu 300C dengan kelembapan yang tidak ditentukan. Retained sample diambil untuk setiap batch dengan diambil secukupnya untuk dapat dilakukan dua kali analisis. Retained sample yang diambil meliputi produk jadi, raw material dan bahan kemas. Retained sample produk jadi dengan klaim penyimpanan pada kondisi sejuk, disimpan di ruangan ber-AC. Finished goods retained sample disimpan sampai satu tahun setelah kedaluwarsanya Aspek-aspek stabilitas obat seperti fisika, kimia, mikrobiologi, dan biotransformasi perlu dipertimbangkan di dalam merancang suatu sediaan farmasi guna mencegah timbulnya efek-

efek yang tidak diinginkan seperti: hilangnya zat aktif, berubahnya senyawa aktif menjadi tidak aktif atau menjadi senyawa toksik, hilangnya keseragaman kandungan, menurunnya status mikrobiologis, hilangnya elegansi produk dan patient acceptability, hilangnya kekeda pan kemasan atau menurunya kualiatas label.

a. Stabilitas Kimia Berdasarkan dokumen Q1A yang ditetapkan ICH dalam menetapkan aturan uji stabilitas untuk bahan aktif atau sediaan farmasi baru, dapat dilakukan dalam jangka panjang atau dipercepat. Uji jangka panjang dilakukan selama 12 bulan pada suhu (302) C dan RH (605)% atau (252) C dan RH (655)%, sedangkan untuk uji dipercepat dilakukan selama 6 bulan pada suhu (302) C dan RH (605)% (ICH 2003) atau selama 3 bulan pada suhu (402) C dan RH

(755) % (Agoes 2001 & ICH 2003). Kriteria untuk bahan aktif: kondisi antara 30oC+-2oC/60% RH+-5%, kriteria untuk sediaan : kondisi antara 30oC+-2oC/60% RH+-5%.

Penentuan kadar bahan obat:

bang 320.4 nm dengan spektrofotometer UV

Penentuan kadar air: diukur dengan moisture analyzer. Perhitungan: 1. Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik 1 2. Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya

menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer. Cara menentukan orde reaksi: Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relative konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut. Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut: - Grafik orde nol : c vs t - Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t 3. Kondisi Penyimpanan, meliputi: Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh Tetapan Dielektrik

Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum Pengaruh zona iklim dunia

Perubahan bermakna pada uji stabilitas dipercepat: Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch Bila hasil urai>nilai batas spesifikasi Produk melewati batas pHnya Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat2 fisika seperti : warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi, caking, pengerasan dsb

b. Stabilitas Fisika Mempertahankan sifat fisika awal dari suatu sediaan meliputi penampilan, kesesuaian, keseragaman, disolusi, disintegrasi, kekerasan, kemampuan disuspensikan (prosedur hampir sama dengan uji-uji selain stabilitas yang lain). Klasifikasi uji stabilitas berdasarkan bentuk sediaan: 1. Uji stabilitas sediaan padat: serbuk, tablet, kapsul, mikro-kapsul. Ketidakstabilan secara fisika misalkan penurunan BA yang disebabkan oleh penurunan dissolusi tidak memenuhi syarat minimum untuk terapi. 2. Uji stabilitas sistem dispersi: suspensi, emulsi, sistem misel, liposome. Ketidakstabilan secara fisika pada suspensi misalkan caking, maka dosis dalam 1 sendok teh akan berubah. Pada sediaan cream/emulsi misalkan pecah yaitu sifat emolient tidak akan sama dengan produk seharusnya. 3. Uji stabilitas sediaan larutan : larutan sirup, larutan parenteral Ketidakstabilan secara fisika timbul endapan, mungkin kandungan kimianya tetap tetapi untuk larutan parenteral jelas tidak dapat diterima, demikian juga untuk larutan oral.

c. Stabilitas Mikrobiologi Sterilitas atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan sesuai dengan persyaratan yang dinyatakan (jumlah koloni dsb). Zat antimikroba yang ada harus dapat

mempertahankan efektifitas sediaan dalam batas yang ditetapkan. (prosedur sama dengan uji batas mikroba)

d. Stabilitas Terapi Efek terapi tidak berubah selama waktu simpan (shelf Life) sediaan.

e. Stabilitas Toksikologi Tidak terjadi peningkatan toksisitas yang bermakna selama waktu simpan, misalnya tidak terbentuk senyawa epi dan anhidro dalam suspensi tetrasiklin.

Pada masa lalu banyak perusahaan farmasi mengadakan evaluasi mengenai kestabilan sediaan farmasi dengan pengamatan selama 1 tahun atau lebih, sesuai dengan waktu normal yang diperlukan dalam penyimpanan dan dalam penggunaan. Metode seperti ini memakan waktu dan tidak ekonomis. Penelitian yang dipercepat pada temperature tinggi juga banyak dilakukan oleh banyak perusahaan, tetapi kriterianya sering merupakan criteria buatan yang tidak didasrkan pada prinsip-prinsip dasar kinetik. Contohnya, cairan pada suhu 37oC mempercepat penguraian 2 kali lajunya pada temperature normal, sementara persahaan lain mengandaikan bahwa kondisi tersebut mempercepat penguraian dengan 20 kali laju normal. Levy telah membuktikan bahwa koefisisen temperature buatan dan kestabilan tidak dapat diterapkan pada sediaan-sediaan cair dan sediaan farmasi yang lain. Perkiraan waktu penyimpanan harus diiikuti dengan analisis yang dirancang secara hati-hati untuk bermacam-macam bahan dalam produk jika hasilnya ingin cukup berarti. Metode ini dipercepat untuk produk-produk farmasi yang didasarkan pada prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukkan oleh Garret dan Carper. Menurut teknik ini, nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap waktu. Logaritma laju spesifik kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperature ruang digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa. Pendekatan yang lebih maju untuk evaluasi kestabilan adalah kinetika nonisotermal, yang diperkenalkan oleh Rogers pada tahun 1963. Energy aktivasi, laju reaksi dan kestabilan yang

diperkirakan diperoleh dalam satu percobaan dengan mengatur temperature untuk berubah pada laju yang telah ditentukan sebelumnya. Temperatur dan waktu dihubungkan melalui fungsi yang sesuai, seperti : 1/T=1/T0+a Dimana To adalah temperatur awal dan a adalah kebalikan dari konstanta laju pemanasan. Pada setiap waktu, dalam proses, persamaan Arrhenius untuk waktu nol dan t dapat ditulis: ln k1= ln ko - Ea/R (( 1)/(T1 ) - 1/T0 ) Karena temperatur merupakan fungsi dari waktu t, suatu pengukuran kestabilan k secara langsung diperoleh pada kisar temperatur tersebut. Sejumlah variasi telah dibuat pada metode dan sekarang memungkinkan untuk mengubah laju pemanasan selam proses atau menggabungkan laju pemanasan terprogram dengan penelitian isothermal dan menerima print out energy aktivasi, dan kestabilan memperkirakan waktu yang direncanakan dan pada berbagai temperatur. Peneliti harus menyadari bahwa orde reaksi dapat berubah selama penelitian. Maka, penguraian orde-nol dapat kadang-kadang menjadi orde-pertama, orde-kedua atau orde dalam pecahan dan energy aktivasi juga dapat berubah jika penguraian terjadi dengan beberapa mekanisme. Pada temperatur tertentu, otokatalis yaitu percepatan penguraian oleh produk yang terbentuk dala reaksi dapat terjadi sehingga menyebabkan perkiraan kestabilan pada temperatur ruang dengan kenaikan temperatur menjadi tidak mungkin. Sedangkan uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 2520C dan kelembaban 605%. Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari climatic chamber (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya. Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya kita menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.

Daftar Pustaka

Aswika,

Indri.

Uji

Stabilitas.

[online].

(http://aswieckatjahja.blogspot.com/2011/11/uji-

stabilitas.html, diaskes tanggal 29 Desember 2011). Sarmoko. Uji Stanilitas. [online]. (http://moko31.wordpress.com/2009/11/22/uji-stabilitas/, diaskes tanggal 24 Desember 2011). Sinaga, Ghani. Uji Stabilitas Obat. [online]. (http://lifechemicals.blogspot.com/2010/12/ujistabilitas-obat_02.html, diasekes tanggal 24 Desember 2011).