Low Molecular Weight Heparin dan Deteriorasi Neurologi Dini pada Stroke Akut yang Disebabkan oleh Penyakit Oklusi Arteri Besar

Qiaoshu Wang, MD; Christopher Chen, FRCP; Xiang Yan Chen, MD; Jing Hao Han, MD; Yannie Soo, MD;

Thomas W. Leung, MD; Vincent Mok, MD; Ka Sing Lawrence Wong, FRCP

Latar Belakang:

Pasien dengan stroke iskemik akut dan penyakit oklusi arteri besar (Large Artery Occlusive Disease/LAOD) memiliki resiko yang lebih tinggi untuk menderita deteriorasi neurologi dini (Early Neurologic Deterioration/END) yang diakibatkan oleh stroke progresif, stroke iskemik rekuren dini (Early Reccurent Ischemic Stroke/ERIS) ataupun perdarahan serebral intrakranial simptomatik (Symptomatic Intracranial Cerebral Hemorrhage/SICH). Low-molecular-weight heparin (LMWH) telah diterima secara luas untuk mencegah tromboembolisme vena, namun resiko-manfaatnya pada stroke iskemik akut belum terlalu jelas.

Tujuan:

Untuk menentukan efikasi dan keamanan LMWH dalam menentukan END pada pasien dengan stroke iskemik akut dan LAOD.

Desain:

Analisis Post Hoc pada randomisasi percobaan terkontrol

Latar:

Riset akademik

Pasien:

Diantara 603 pasien yang direkrut, 353 pasien (180 pasien diterapi dengan LMWH, 173 pasien diterapi dengan Aspirin) menderita stroke iskemik akut dan LAOD

Intervensional:

Pasien diberikan tatalaksana LMWH subkutan secara acak ataupun aspirin oral dalam 48 jam setelah onset stroke selama 10 hari, kemudian mendapat aspirin sebanyak 1 kali perhari selama 6 bulan.

Pengukuran keluaran utama:

Para peneliti menilai apakah LMWH lebih superior dibandingkan dengan aspirin untuk prevensi END dalam 10 hari pertama menggunakan indeks stroke. Deteroriasi neurologi dini didefinisikan sebagai titik akhir komposit dari sebuah stroke progresif , ERIS dan SICH.

Hasil:

Diantara 353 pasien yang diikutsertan dalam penelitian, END dalam 10 hari pertama muncul sebanyak 6.7% dari pasien yang mendapat LMWH (12 dari 180 pasien) dibandingkan dengan 13.9% dari pasien yang menerima aspirin (24 dari 173 pasien). LMWH secara signifikan berhubungan dengan reduksi dari END (reduksi risiko absolut, 7.2 %; Odd Ratio (OR) 7.2%, 0.44;95% CI, 0.21-0.92). Ketika dilakukan pemeriksaan komponen perorangan dari END, LMWH secara signifikan

berhubungan dengan dengan frekuensi yang lebih rendah dari progresivitas stroke dalam 10 hari pertama jika dibandingkan dengan aspirin (5.0 % (9 dari 180) vs 12.7% (22 dari 173);OR, 0.36; 95% CI, 0.16-0.81). Sementara, diantara pasien yang mendapat LMWH vs aspirin, tingkat frekuensi ERIS adalah 1.1 % (2 dari 180 pasien) vs 0(0); 0.6% (1 dari 180 pasien) vs 1.2% (2 dari 173 pasien) untuk SICH dan 2.2% (4 dari 180) vs 2.9% (5 dari 173 pasien) untuk pasien dengan perdarahan serebral simtomatik dan asimtomatik yang menunjukkan tren yang tidak signifikan secara statistik. Deteriorasi neurologi dini berhubungan secara signifikan dengan angka disabilitas 6 bulan baik menggunakan grup LMWH (OR,12.75; 95% CI, 3.27-49.79 pada Barthel Indeks dan OR,18.15; 95% CI, 2.09-157.93 pada modified Rankin Scale) dan grup aspirin (OR, 6.09; 95% CI 2.44-15.20 pada Barthel Indeks dan OR 7.50; 95% CI, 2.08-27.04 pada modified Rankin Scale).

Kesimpulan:

Untuk pasien dengan stroke iskemik akut dan LAOD, tatalaksana menggunakan LMWH dalam 48 jam sejak onset stroke dapat mengurangi END selama 10 hari pertama, utamanya dengan mencegah progresivitas stroke. Tingkat kesamaan dengan perdarahan serebral antara LMWH dan aspirin membuktikan bahwa LMWH dapat dengan aman digunakan pada stroke iskemik akut.

Registrasi penelitian:

Strokecenter.org/trials. Identifikasi: FISS-tris.

Arch Neurol. 2012;69(11):1454-1460. Published onlineAugust 13, 2012. doi:10.1001/archneurol.2012.1633

Pasien dengan penyakit oklusi arteri besar (Large Artery Occlusive Disease/LAOD) merupakan individu dengan resiko tinggi untuk menderita deteriorasi neurologi dini (Early Neurologic Deterioration/ END) dan memiliki kemungkinan yang lebih besar untuk menderita stroke iskemik rekuren dini (Early Reccurent Ischemic Stroke/ERIS). LAOD yang diakibatkan oleh aterosklerosis intrakranial merupakan penyebab stroke yang penting dan resiko untuk terjadinya rekurensi amat besar jika dibandingkan dengan aterosklerosis karotis ekstrakranial, terutama pada populasi Asia dan Hispanik. Untuk populasi ini, tatalaksana menggunakan aspirin memiliki keuntungan yang terbatas dan riset klinis yang intensif diperlukan untuk mengembangkan intervensi selanjutnya).

Antikoagulan merupakan pilihan terapi pencegahan dini yang hingga kini kontroversi, disebabkan oleh hasil uji klinis yang yang masih belum dapat disimpulkan. Bagi pasien yang memiliki stenosis intrakranial yang simtomatik, data restrospektif menyarankan warfarin yang sifatnya lebih superior dari aspirin untuk prevensi stroke iskemik rekuren, walaupun penelitian prospektif mengenai penggunaan warfarin-aspirin terhadap penyakit intrakranial simtomatik (Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study) telah dihentikan pada fase awal dikarenakan perihal keamanan warfarin yang akan meningkatkan resiko perdarahan yang tidak diikuti oleh efektifitas yang nyata. Hampir sama dengan warfarin, efek menguntungkan dari LMWH juga tidak dapat diketemukan dalam 2 minggu pertama penelitian tatalaksana heparin pada stroke emboli akut (Heparin in Acute Emboli Stroke Trial Study), sebuah penelitian percobaan dengan randomisasi yang ditujukan pada pasien dengan stroke iskemik rekuren yang disertai dengan atrial fibrilasi (AF). Bagaimanapun juga, the International Stroke Trial Study menyatakan bahwa unfractioned heparin akan menurunkan resiko rekurensi stroke selama periode pengobatan. Lebih lanjut lagi, angka kejadian transformasi hemoragik juga diobservasi pada studi ini dan berhubungan dengan pemakaian

antikoagulan menggunakan unfractioned heparin dan LMWH dan munculnya hal ini dapat menjadi penanda penting untuk timbulnya ERIS dan transformasi hemoragik yang dapat menimbulkan END.

Para peneliti sebelumnya telah melaporkan bahwa transformasi hemoragik pada pasien dengan LAOD umumnya hampir sama dengan yang mendapat LMWH dan aspirin. Bagaimanapun juga , didapatkan perbedaan klinis yang bermakna antara LMWH dan unfractioned heparin yang diduga merupakan perbedaan profil farmakologis antara keduanya. Sepengetahuan peneliti, efikasi LMWH dalam mencegah terjadinya END belum pernah diteliti sebelumnya, maka dengan ini, para peneliti melaporkan sebuah analisis post hoc terhadap percobaan yang dirandomisasi-terkontrol menggunakan aspirin untuk melihat efikasi dan keamanan LMWH pada END yang terjadi pada pasien stroke iskemik akut dan LAOD.

Metode

Desain

Desain pada penelitian mengenai penggunaan fraxiparin pada stroke iskemik (Fraxiparin in Stroke Study for the Treatment of Ischemic Stroke/FISS-tris) telah dipublikasikan. Pendeknya, studi ini ialah merupakan suatu penelitian multisenter prospektif yang melakukan percobaan klinis yang dirandomisasi-terkontrol pada beberapa lokasi trial di Hongkong dan Singapore dengan persetujuan komite etik dan didesain untuk membandingkan terapi menggunakan LMWH dibandingkan dengan aspirin pada tatalaksan awal pasien dengan LAOD dan stroke iskemik akut. Randomisasi penelitian dilakukan melalui kantor randomisasi pusat pada Clinical Trials and Epidemiology Research Unit di Singapore menggunakan amplop yang disegel ataupun alokasi melalui internet. Randomisasi yang digunakan ialah randomisasi blok (dengan ukuran 4 blok dan 6 blok), yang distratifikasi berdasarkan wilayah (Hongkong, Kowloon, New Territories dan Singapore) waktu onset dari stroke (00-24 jam atau 24-48 jam), skor Niational Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) (0-8 atau > 9) dan apakah dilakukan investigasi neurovaskular dilakukan sebelum randomisasi (didapatkan adanya lesi vaskular atau status neurovaskular tidak diketahui), dengan alokasi terapi satu persatu. Rencana tatalaksana dilakukan melalui komputer. Surat ijin tertulis didapatkan dari semua peserta ataupun wali yang dapat mewakilkan secara hukum. Penelitian ini didaftarkan pada http:// www. Strokecenter.org/trials (pengidentifikasi FISS-tris).

Partisipan

Target populasi didefinisikan sebagai pasien yang didiagnosa mendapat stroke iskemik akut dan dengan LAOD yang dapat diterapi menggunakan nadroparin kalsium, 3800 antifaktor Xa IU/0.4 mL yang disuntikkan secara subkutan 2 kali sehari (grup LMWH) atau aspirin, 160 mg sebanyak 1x perhari selama 10 hari, kemudian mendapat aspirin 80-300 mg sebanyak 1x sehari selama 6 bulan. Semua pasien menjalani CT-Scan sebelum randomisasi dan CT-Scan ulangan pada hari ke -10 (atau CT-Scan ataupun MRI pada awal kasus dengan deteriorasi neurologis yang cepat dan berat). Pencitraan vaskular dilakukan untuk mengidentifikasi stenosis sedang maupun berat pada arteri karotis interna,arteri vertebrobasiler, arteri serebri media, arteri serebral anterior dan arteri serebral posterior menggunakan sken carotid dupleks, pencitraan Transcranial Doppler (TCD) ataupun Magnetic Resonance Angiography (MRA) menggunakan kriteria yang telah dipublikasikan sebelumnya. Evaluasi vaskular dilakukan sebelum ataupun dalam 3 hari setelah randomisasi dan hanya pasien dengan LAOD saja yang diikutsertakan dalam penelitian ini. Kriteria eksklusi telah dideskripsikan sebelumnya.

Follow up, Angka kejadian dan Keluaran

Pasien dirandomisasi mengikuti kode randomisasi sentral menjadi kelompok perlakuan, LMWH subkutan atau oral aspirin dan data dasar yang ada dikumpulkan, meliputi demografi, riwayat medis, skor mRS dan NIHSS stroke sebelumnya. Keluaran primer analisis ini ialah END yang didefinisikan peningkatan 4 poin atau lebih dari skor NIHSS yang dijelaskan dengan kejadian stroke sejak 10 hari sejak mulai onset ataukematian yang disebabkan oleh stroke yang terjadi pada periode yang sama. Deteriorasi neurologi dini juga merupakan titik akhir komposit yang meliputi stroke progresif, ERIS ataupun SICH. Perdarahan intraserebral simtomatik diklasifikasikan menjadi penyebab END apabila tidak ditemukan adanya bukti terjadinya ERIS ataupun SICH. Perdarahan intrakranial dan serebral simptomatik disimpulkan jika diidentifikasikan adanya perdarahan parenkimal pada CT scan paska perlakuan. Stroke iskemik rekuren dini didefinisikan sebagai defisit yang terjadi tiba tiba dan persisten >24 jam yang muncul setelah onset dari indeks stroke dengan ditemukannya gejala klinis dan hasil pencitraan sesuai stroke iskemik yang didiagnosis pada arteri yang independen dan terpisah dari teritori indeks stroke sebelumnya.

Pada hari ke 10, atau lebih awal, jika pasien dapat pulang dari RS, dilakukan penilaian NIHSS dan Barthel Indeks di rumah oleh personel yang telah dilatih. Keluaran yang diharapkan ialah skor Barthel Indeks paling tidak 85 poin seperti yang digunakan pada penelitian FISS bis. END, stroke progresif, ERIS dan SICH diases oleh dokter yang terlatih dan mengerti efek samping serta pokok pokok penelitian ini. Pada 6 bulan pertama setelah randomisasi, Barthel Indeks dan skor mRS diases oleh seorang klinisi ataupun perawat yang tidak mengetahui alokasi tatalaksana penelitian. Disabilitas diidentifikasi sebagai skor Barthel Indeks kurang dari sama dengan 80 ataupun skor mRS lebih dari sama dengan 2 pada pasien yang pulih.

Analisis Statistik

Seluruh analisis dilakukan berdasar pada prinsip intent-to-treat. Frekuensi kejadian dan keluaran dibandingkan menggunakan tes X2. Jika jumlah sampel pada tiap grup kurang dari 5, akan dilakukan tes eksak Fisher. Efek terapi diekspresikan sebagai odds ratio (OR) dengan tingkat kepercayaan 95%; nilai OR lebih dari 0 namun kurang dari 1 mengindikasikan adanya keuntungan LMWH jika dibandingkan dengan aspirin untuk terapi END. Perbandingan karakteristik dasar juga melibatkan tes student T dan X2 dengan nilai P dua sisi untuk memperoleh kemaknaan. Untuk identifikasi yang lebih baik pada pasien dengan resiko END ataupun keluaran yang buruk, dilakukan adjustment terhadap variabel pengganggu melalui suatu analisis regresi logistik. Model primer didasarkan pada 5 faktor penyebab yang dihipotesiskan menjadi faktor resiko END yaitu: skor NIHSS awal, usia, hipertensi, diabetes mellitus dan hiperlipidemia. Variabel lainnya yang dipertimbangkan sebagai inklusi dari model multivariat jika faktor tersebut dapat berhubungan dengan END dalam suatu analisis univariat dengan P<0.05. Odd ratio dan tingkat kepercayaan 95% digunakan untuk mengevaluasi hubungan antara END dengan resiko kematian dan disabilitas dalam 6 bulan sejak onset stroke. Statistik deskriptif dilaporkan sebagai nilai median pada persentil ke 25 hingga 75. Analisis dilakukan mengguakan SPSS versi 15.0 (SPSS Inc).

Hasil

Pada penelitian FISS-tris, dikumpulkan 603 pasien dengan stroke iskemik akut di 11 rumah sakit di Hongkong dan Singapore dimana 353 diantaranya telah dikonfirmasi memiliki LAOD. Lokasi LAOD terdapat hanya di intrakranial pada 300 pasien (85%), hanya di ekstrakranial pada 11 pasien (3%) dan pada intrakranial juga ekstrakranial pada 42 orang (12%). Secara umum, 10 pasien menyudahi terapi sebelum 10 hari dikarenakan beberapa hal, diantaranya meninggal (n=1), perdarahan serebral (n=3), deteriorasi neurologis (n=1), perdarahan ekstraserebral (n=3) ulkus esofagus (n=1) dan peningkatan

enzim liver (n=1). Kepatuhan terhadap medikasi penelitian secara keseluruhan ialah 96.7% (174 dari 180 pasien)pada grup LMWH dan 97.7% (169 dari 173 pasien) pada grup aspirin. Pada penelitian ini, para peneliti hanya mengikutsertakan pasien dengan END yang disebabkan oleh kejadian stroke. Para peneliti mengeksklusi 5 pasien yang mengalami peningkatan lebih dari sama dengan 4 poin skor NIHSS dalam 10 hari pertama, namun deteriorasi neurologis yang terjadi tidak disebabkan oleh stroke (3 pasien dalam grup aspirin disebabkan oleh pneumonia, hematuria kontinyu dan diare dan 2 pasien pada grup LMWH dengan hematoma kulit kepala dan pneumonia). Diantara 5 pasien ini, 1 orang meninggal dikarenakan infeksi rongga dada dan lainnya mengalami perburukan neurologis sementara yang muncul dalam 10 hari pertama dan defisit yang ada pulih setelah kondisi terkontrol.

Karakteristik Pasien

Karakteristik dasar pasien antara grup LMWH dan grup aspirin lebih kurang seimbang, kecuali peningkatan level trigliserida pada pasien pada grup LMWH (p=0.01). Tabel 1 menyajikan karakteristik dasar pasien dengan END (usia tua banyak ditemukan pada grup aspirin, skor NIHSS lebih tinggi pada grup LMWH) dan tanpa END (hipertensi banyak ditemukan pada grup aspirin).

Event

Terdapat perbedaan signifikan (reduksi resiko absolute, 7.2%; OR, 0.44; 95% CI, 0.21-0.92) pada frekuensi deteriorasi selama 10 hari pertama stroke iskemik akut dengan LAOD (12 dari 180 (6.7%) pada grup LMWH vs 24 dari 173 pasien (13.9%) pada grup aspirin yang mengindikasikan keuntungan pemberian LMWH dibandingkan aspirin, Tabel 2).

Terapi menggunakan LMWH secara signifikan berhubungan dengan frekuensi progresi stroke yang lebih rendah selama 10 hari pertama (9 dari 180(5%) vs 22 dari 173 (12.7%); reduksi resiko absolute 7.7%; OR 0.36;95% CI, 0.16-0.81)(Tabel 2). Diantara pasien dengan stroke progresif, 9 memiliki perjalanan penyakit yang cepat (2 mendapat LMWH dan 7 mendapat aspirin) dan 22 memiliki perjalanan penyakit yang progresif (7 pasien mendapat LMWH dan 15 pasien mendapat aspirin).

Tidak ditemukannya perbedaan signifikan pada frekuensi ERIS selama 10 hari pertama: 2 pasien (1.1%) pada grup LMWH dan tidak ada pada grup aspirin (Tabel 2). Satu dari dua kasus ERIS memiliki AF onset baru pada hari ke 2 tanpa adanya dokumentasi AF pada saat masuk rumah sakit ataupun riwayat penyakit pasien.

Juga didapatkan perbedaan non signifikan pada frekuensi SICH selama 10 hari pertama: 1 pasien (0.6 %) yang mendapat LMWH vs 2 pasien (1.2%) yang mendapat aspirin (OR, 0.48 ;95% CI, 0.04-5.32), dimana frekuensi perdarahan sereberal simtomatik dan asimtomatik yang diidentifikasi melalui pencitraan otak: 4 (2.2%) mendapat LMWH vs 5 pasien (2.9%) mendapat aspirin (OR, 0.76; 95% CI, 0.20-2.89). Bagaimanapun juga, didapatkan perdarahan ekstraserebral yang timbul lebih sering pada pasien yang mendapat LMWH (OR 2.22; 95% CI, 0.67-7.35)(Tabel 2).

Pada pasien grup LMWH, didapatkan selama 10 hari pertama , 1orang pasien didiagnosa dengan peningkatan tekanan intrakranial yang disebabkan oleh edema serebri yang disebabkan oleh oklusi arteri serebri media dan menjalani kraniotomi, sedangkan pasien lainnya meninggal dikarenakan pneumonia.

Keluaran

Pada hari ke 10, tidak didapatkan hubungan signifikan antara keluaran yang diharapkan dan LMWH, seperti yang telah diases menggunakan skor Barthel Indeks sekurang kurangnya pada 85 poin, yaitu

antara 79 dari 180 (43.9%) pada pasien yang mendapat LMWH vs 67 dari 173 (38.7%) pada pasien yang mendapat aspirin; OR 1.24; 95% CI, 0.81-1.89; P=0.33 (adjusted) dan P=0.71(adjusted).

Table 3 menunjukkan frekuensi angka disabilitas 6 bulan dan mortalitas 6 bulan pada kohort FISS tris tergantung kepada adanya END dan tipe END juga alokasi pemberian aspirin dan LMWH. Gambar 1 mengilustrasikan OR untuk disabilitas dan mortalitas 6 bulan pertama yang mengacu pada ada tidaknya END dan alokasi pemberian LMWH maupun aspirin. Dilakukan adjust terhadap OR terhadap skor dasar NIHSS, usia, hipertensi, diabetes mellitus dan hiperlipidemia. Setelah dilakukan adjustment, kejadian END secara signifikan mempengaruhi resiko disabilitas 6 bulan pertama dan hubungan yang sama juga ditemukan pada grup LMWH(OR, 12.75; 95% CI, 3.27-49.79 pada Barthel Indeks dan OR, 18.15;95% CI, 2.09-157.93 pada mRS) dan grup aspirin(OR, 6.09;95%CI 2.44-15.20 pada Barthel Indeks dan OR, 7.50; 95% CI 2.08-27.04 pada mRS). Pasien dengan END memiliki resiko kematian yang lebih tinggi (LMWH; OR 1.82; 95% CI 0.21-15.87; Aspirin: OR 4.11;95% CI 0.92-18.49). Deteriorasi neurologi dini dan stroke progresif mengarah pada disabillitas 6 bulan pertama(skor Barthel Indeks dan skor mRS, 0-2) pada grup LMWH vs grup aspirin, namun tidak didapatkan adanya perbedaan yang signifikan.

Komentar

Penelitian FISS-tris di desain untuk mengevaluasi efikasi LMWH pada tatalaksana stroke iskemik akut dengan LAOD. Walaupun penelitian ini menunjukkan tidak didapatkannya keuntungan yang signifikan atas penggunaan LMWH dibandingkan aspirin pada 6 bulan pertama sejak onset, efektifitas awal tidaklah diperiksa. Hingga kini, tidak didapatkan adanya konsensus internasional terhadap END dan skor NIHSS telah dipergunakan secara luas pada penelitian lainnyadengan nilai prediktif yang tinggi untuk keluaran yang buruk. Sebuah definisi yang paling mungkin dari END ialah peningkatan 4 poin atau lebih pada NIHSS, yang telah dibuktikan valid untuk infark kortikal dan subkortikal. LMWH dianggap memiliki peranan penting dalam mencegah rekurensi dan propagasi dari trombus, yang secara klinis bermanifestasi sebagai deteriorasi dari stroke ataupun progresivitas stroke, dimana analisis yang dilakukan oleh peneliti menemukan bahwa LMWH lebih superior dari aspirin pada pasien dengan stroke iskemik akut dan LAOD untuk prevensi dari END dan khususnya progresi stroke selama 10 hari pertama. Observasi insidens END pada penelitian ini ialah 10.2 % (36 dari 353 pasien),yang lebih rendah dari studi sebelumnya. Alasan terjadi perbedaan ini dikarenakan adanya perbedaan definisi dari deteriorasi stroke ataupun rekurensi stroke, juga perbedaan klasifikasi subtipe dari stroke iskemik yang diderita pasien. Pada penelitian penggunaan Tinzaparin pada stroke iskemik (Tinzaparin in Stroke Ischemic Study), frekuensi END yang didapatkan ialah hampir sama pada 10 hari pertama dan tidak didapatkan perbedaan antara grup LMWH dan grup apirin. Pada penelitian Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), didapatkan angka subtipe stroke yaitu 485 pasien dari 1486 pasien (33%) dan 230 pasien dari 1268 pasien (18%) untuk stroke pembuluh darah besar, 534 pasien dari 1486 pasien (36%) dan 306 pasien dari 1268 pasien (24%) untuk stroke pembuluh darah kecil, dan 368 pasien dari 1486 pasien (25%) dan 266 pasien dari 1268 pasien (21%) untuk stroke kardioembolik. Belum ada studi sebelumnya yang melakukan analisis terhadap subgrup stroke pembuluh darah besar, pembuluh darah kecil dan stroke kardioembolik terhadap END. Sepengetahuan peneliti, FISS-tris merupakan penelitian pemberian antikoagulan pertama pada stroke akut dengan target penelitian stroke LAOD, yang pada umumnya memiliki penyakit aterosklerosis intrakranial.

Mekanisme terjadinya END diantaranya mencakup kejadian ERIS, stroke progresif dan SICH. Definisi ERIS berbeda pada beberapa studi sebelumnya,umumnya karena ERIS dapat diakibatkan oleh beberapa patofisiologi yang berbeda. Para peneliti mendefinisikan ERIS sebagai defisit yang

tidak diakibatkan oleh pembuluh arteri awal mula pada indeks stroke dikarenakan ERIS didapatkan pada teritorial baru yang mungkin dapat saja berhubungan dengan mekanisme non aterosklerosis, terutama AF. Diantara pasien dengan ERIS pada penelitian ini, salah satu kasus didiagnosa dengan AF yang mengakibatkan embolisme serebral bilateral, dimana terdapat infark multipel teritori pada kasus lainnya, yang dikarenakan embolisme dari tempat lainseperti ateroma arkus aorta. Pemeriksaan elektrokardiogram pada saat pasien masuk RS tidaklah cukup sensitif untuk skiring AF dikarenakan sensitifitas dan spesifisitas yang rendah. Lebih lanjut, pemeriksaan echocardiografi tidaklah diwajibkan pada penelitian ini, sehingga dapat saja terjadi sumber emboli kardiogenik yang tidak terdokumentasikan.

Pada penelitian ini, frekuensi terjadinya progresivitas stroke ialah 8.8% (31 dari 353 pasien) yang lebih rendah dari penelitian sebelumnya dan LMWH secara signifikan berhubungan dengan berkurangnya angka progresivitas stroke iskemik. Penyebab terjadinya progresivitas stroke amat beragam dan termasuk diantaranya ialah oklusi berulang, embolisme distal, berkurangnya sirkulasi kolateral dari arteri utama, edema serebri dan asam amino eksitatorik. Mekanisme stroke umumnya pada stenosis arteri intrakranial ialah oklusi arteri penetrans tunggak ataupun embolisme dari satu arteri ke arteri lainnya. Pada penelitian penggunaan clopidogrel bersama dengan aspirin dibandingkan dengan aspirin saja untuk mengurangi embolisasi pada pasien dengan simtom serebral atau stenosis arteri karotis (Clopidogrel Plus Aspirin Versus Aspirin Alone for Reducing Embolization in Patients with Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis study), sinyal mikroembolisme dideteksi pada 62.2% pasien dengan kejadian iskemik akut dan stenosis arteri intrakranial pada tingkat awal, yang memberikan gambaran bahwa embolisme arteri ke arteri lainnya dapat menjadi faktor penyebab terjadinya progresivitas stroke pada arteri utama. Baik antikoagulan maupun antiplatelet sendiri dapat mensupresi sinyal mikroembolisme dan mencegah embolisme. Pada sub-penelitian FISS-tris, dilakukan pengamatan pada 47 pasien dengan deteksi sinyal mikroembolisme dan tidak didapatakan adanya perbedaan pada LMWH dan aspirin. Bagaimanapun juga, LMWH dapat menjadi agen yang memiliki efikasi yang baik dalam mencegah propagasi dari emboli merah yang berhubungan dengan berkurangnya aliaran darah yang disebabkan oleh LAOD. Pada penelitian ini, terdapat beberapa keterbatasan metodologi asesmen progresivitas stroke diantaranya aliran darah kolateral yang tidak dievaluasi untuk mengukur faktor hemodinamik dan hanya 1 pasien yang diidentifikasikan dengan peningkatan tekanan intrakranial yang nyata yang diakibatkan oleh edema serebri, dimana derajat edema lainnya yang lebih ringan akan mengakibatkan manifestasi klinis berupa progresivitas stroke.

Konsisten dengan hasil ini, pada penelitian International Stroke Trial (IST), pasien yang diberikan heparin memiliki angka kejadian stroke iskemik rekuren yang lebih rendah secara signifikan dalam 14 hari pertama jika dibandingkan dengan pemberian aspirin. Sulit untuk menentukan apakah terdapat perbedaan pada angka prevensi rekurensi stroke awal antara pemberian heparin dan LMWH. Bagaimanapun juga penelitian mengenai penggunaan heparin pada stroke emboli akut (the Heparin in Acute Embolic Stroke Trial) melaporkan bahwa LMWH tidak mengurangi resiko rekurensi stroke dini pada pasien dengan stroke iskemik akut dan AF yang diterapi dengan LMWH jika dibandingkan dengan kelompok yang diberikan terapi aspirin. Alasan perbedaan ini mungkin diakibatkan terhadap mekanisme patofisiologis yang jelas antara sub grup stroke dan LMWH dapat saja tidak efektif pada stroke kardioemboli jika dibandingkan dengan subtipe stroke lainnya.

Sejalan dengan penelitian lainnya, insidensi perdarahan simtomatik pada penelitian ini ialah 0.8% (3 pasien dari 353 pasien) dan tidak didapatkan perbedaan antara kelompok LMWH dan kelompok aspirin, yang mengindikasikan resiko rendah akan komplikasi perdarahan intraserebral.

Pada penelitian FISS-tris, LMWH tidaklah lebih superior dibandingkan dengan aspirin jika diukur menggunakan dikotomi keluaran Barthel Indeks setelah 10 hari dan 6 bulan pertama. Hal ini dapat diakibatkan dengan secara relatif, skor Barthel Indeks memiliki sensitivitas yang lebih rendah dibandingkan yang lainnya jika digunakan untuk mengukur stroke ringan, dengan hasil skor diatas 85 sebanyak 41% pada hari ke 10 dan 71% pasien pada bulan ke 6.

Pada penelitian ini, pasien yang menunjukkan gejala END memiliki resiko disabilitas 6 bulan pertama yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan pasien tanpa gejala END. Sehingga kejadian END yang teredeteksi dalam 10 hari awal dari stroke iskemik dapat dipertimbangkan sebagai penanda dari keluaran yang lebih buruk. Deteriorasi neurologi dini juga dapat dipertimbangkan sebagai prediktor keluaran fungsional pada penelitian lainnya. Bagaimanapun juga, dalam kondisi belum didapatkannya terapi efektif untuk mencegah ataupun memperbaiki dampak keluaran yang disebabkan END, penelitian ini mempertimbangkan bahwa LMWH dapat menjadi pilihan terapi rasional pada pasien dengan LAOD. Pada penelitian FISS-tris, LMWH meningkatkan keluaran yang lebih baik pada 6 bulan pertama, yang didefinisikan sebagai dikotomi mRS (0-1). Analisis peneliti saat ini memberikan bukti bahwa keuntungan yang didapatkan dimungkinkan pada efek LMWH terhadap pencegahan END. Bagaimanapun juga, faktor lainnya dapat mempengaruhi perburukan neurologi dan keluaran seperti gejala demam, hiperglikemia dan gangguan menelan pada fase akut stroke, sehingga penerapan protokol multidisiplin yang disupport kedokteran berbasis bukti ialah strategi pengobatan yang diharapkan.

Oleh karena eksperimen FISS-tris bukanlah penelitian yang bersifat ‘blinded’, penemuan ini dapat dipengaruhi oleh bias, yang merupakan keterbatasan utama dari penelitian ini. Keterbatasan potensial lainnya ialah kekuatan statistik dan generalisasi yang dikarenakan jumlah pasien dengan END yang relatif sedikit, juga populasi penelitian yang homogen pada etnis Asia.

Mengesampingkan keterbatasannya, hasil penelitian kami menyimpulkan bahwa terapi menggunakan LMWH dapat memiliki pengaruh positif pada pasien dengan END dan stroke progresif pada pasien stroke iskemik yang disebabkan oleh LAOD. Penelitian ini diharapkan dapat memicu penelitian sejenis menggunakan sejumlah besar percobaan klinis yang bersifat ‘double blind’ dengan sarana diagnostik yang lebih memadai untuk mencari lokasi stenosis arteri dan derajatnya pada percobaan penggunaan terapi antikoagulan awal dengan pasien stroke iskemik yang disebaban oleh LAOD, terutama yang berlokasi pada arteri intrakranial.