== Latar Belakang: Anestesi inhalasi adalah obat anestesia yang berupa gas atau cairan mudah menguap yang diberikan melalui pernafasan pasien. Anestesi ini memiliki keunggulan pada potensinya yang tinggi dan konsentrasinya yang dapat dikendalikan melalui mesin. Obat anestesi inhalasi yang sering digunakan dalam pembedahan adalah sevofluran dan isofluran. Perhatian utama pada anestesi adalah keamanan dan keselamatan pasien, salah satu faktornya adalah kestabilan hemodinamik selama tindakan induksi anestesi berlangsung. Salah satu contoh parameter hemodinamik adalah tekanan darah arteri rerata(Dympna Prameilita Prisasanti. 2012. Anestesi Inhalasi. http://dglib.uns.ac.id/pengguna.php?mn=showview&id=28298)

ANESTESI INHALASI KONSEP UTAMA Suatu ilmu yang mempelajari hubungan antara dosis obat, konsentrasi dalam tubuh dan waktu kerja obat yang sering disebut farmakokinetik (bagaimana tubuh mempengaruhi obat). Suatu ilmu tentang aksi obat, termasuk efek toksik obat, yang disebut farmakodinamik (bagaimana suatu obat mempengaruhi tubuh) Semakin besar uptake obat anestesi, maka semakin besar perbedaan antara inspirasi dan konsentrasi alveolar, dan semakin rendah jumlah induksi Tiga faktor yang mempengaruhi uptake obat anestesi: kelarutan dalam darah, aliran darah alveolar, dan perbedaan tekanan partial antara udara alveolar dan darah vena. Kadar output rendah pada pasien yang mengalami overdosis terhadap agen pelarut, seperti itu juga terjadi pada konsentrasi alveolar akan meningkat juga. Beberapa faktor yang mempercepat induksi juga mempercepat pemulihan: eliminasi dari rebreathing, aliran udara bebas yang tinggi, volume sirkuit anestesi yang rendah, rendahnya absorbsi sirkuit anestesi, rendahnya kelarutan, aliran darah serebral yang tinggi, dan peningkatan ventilasi. Anestesi umum adalah suatu penurunan status fisiologi yang ditandai dengan kehilangan kesadaran yang reversible, analgesia dari seluruh tubuh, amnesia, dan beberapa derajat relaksasi otot. Hipotesis umum menyatakan bahwa semua agen inhalasi mengalami mekanisme umum pada level molekuler. Pernyataan ini didukung oleh penelitian bahwa potensi anestesi dari agen inhalasi berkaitan langsung dengan kelarutan dalam lemak (Hukum Meyer-Overton) Konsentrasi Alveolar Minimum (MAC) adalah konsentrasi alveolar dari agen inhalasi yang mencegah perpindahan pada 50% pasien yang merespon terhadap rangsangan standar. (missal pada operasi insisi) Paparan berkepanjangan pada konsentrasi anestetik dari nitro oksida dapat mengakibatkan depresi sumsum tulang (anemia megaloblastik) dan kadang-kadang deficit neurologis (neuropathi perifer dan anemia pernisiosa) Hepatitis halothane sangat jarang terjadi (1 dari 35.000 kasus). Pasien yang terpapar anestesi halothane berkali-kali pada interval pendek, wanita gemuk berumur pertengahan, dan orang dengan predisposisi terhadap toksisitas halothane atau dengan riwayat dahulu terhadap toksisitas akan meningkatkan resiko terjadinya penyakit ini. Isoflurane mengakibatkan arteri koroner dilatasi, tetapi ini bukan dilator yang kuat seperti nitrogliserin atau adenosine. Dilatasi normal dari arteri koroner secara teoritis dapat mengalihkan darah dari lesi stenosis yang menetap. Terdapat beberapa laporan yang bertentangan tentang apakah sindrom coronary steal menyebabkan iskemi regional selama episode takikardi atau penurunan dari tekanan perfusi. Kelarutan yang rendah dari desfluran pada darah dan jaringan tubuh menyebabkan masuk dan keluarnya anestesi ini. Peningkatan yang cepat dari konsentrasi desfluran menyebabkan peningkatan sementara tatapi terkadang menyebabkan peningkatan yang menkhawatirkan dari denyut jantung, tekanan darah, dan kadar katekolamin yang diumumkan terjadi lebih sering dari pada isoflurane, terutama pada pasien dengan kelainan kardiovaskuler. Tidak berbau menusuk serta peningkatan yang cepat dari konsentrasi anestesi alveolar membuat sevoflurane menjadi pilihan terbaik untuk induksi inhalasi yang lembut dan cepat pada pediatrik dan pasien dewasa. ANESTESI INHALASI : PENDAHULUAN Nitro oksida, kloroform dan ether adalah anestesi umum yang pertama kali diterima secara universal. Ethyl chloride, ethylene, dan cyclopropane juga dipakai, yamg selanjutnya semakin popular karena induksi yang cepat pada penggunaanya. Pemulihan dari cyclopropane telah terbukti; karena kecepatan efeknya dan fakta bahwa agen ini tidak menyebabkan delirium, pasien lebih cepar sadar. Toksisitas dan mudahnya agen ini terbakar membuat nya ditarik dari peredaran. Methoxyflurane dan enflurane, dua agen inhalasi ini telah dipakai beberapa tahun, sekarang tidak dipakai lagi karena toksisitas dan efikasinya. Methoxyflurane adalah agen inhalasi paling poten, tetapi memiliki kelarutan yang tinggi dan tekanan uap yang rendah sehingga membatasi waktu dari induksi dan berbahaya. Sampai dengan 50% obat ini dimetabolisme oleh enzim cytochrome P-450 menjadi Fluoride bebas (F-), asam oxalic, dan senyawa nefrotoksik lainnya. Methoxyflurane berkaitan dengan resistensi vassopresin, output yang tinggi, gagal ginjal adalah yang paling sering terjadi ketika kadar F- meningkat lebih dari 50 mol/L. Enflurane memiliki bau yang tidak menusuk dan tidak mudah terbakar pada pemakaian klinik sesuai dosisnya. Obat ini mendepresi kontraktilitas miokardium dan meningkatkan sensitifitas miokardium terhadap epinefrin. Obat ini jugameningkatkan sekresi dari cairan serebro spinal (LCS/CSF) dan resistensi aliran LCS. Selama anestesi dalam, perubahan voltage tinggi serta frekuensi tinggi dari EEG dapat berkembang menjadi pola spike-and-wave yang menimbulkan kejang tonik-klonik. Meskipun chloroform, ether, methoxyflurane, dan enflurane sekarang sudah tidak lagi di pakai di Amerika Serikat (terutama karena menyebabkan toksisitas dan kebakaran), lima agen inhalasi yang masih dipakai ahli anestesi di klinik adalah nitro oksida, halotan, isofluran, desfluran, dan sevofluran. Tahap dari anestesi umum dapat dibagi menjadi tiga fase : (1) induksi, (2) maintenance, dan (3) pemulihan. Anestesi inhalasi terutama berguna pada induksi pasien pediatrik yang mungkin sulit untuk memulai melalui jalur intravena. Sebaliknya, pada orang dewasa lebih membutuhkan induksi yang cepat dengan agen intravena, meskipun bau yang tidak menusuk dan onset yang cepat dari sevofluran telah membuat induksi yang praktis pada orang dewasa. Akan tetapi pada pasien dewasa, anestesi kadang dipelihara dengan agen inhalasi. Pemulihan tergantung pada eliminasi melalui paru-paru dari agen ini. Karena rute unik dari pemakaiannya, anestesi inhalasi mempunyai keunggulan dari agen anestesi lainnya. Sebagai contoh, pengeluaran melalui sirkulasi pulmonal mempercepat efek obat pada darah arteri dibandingkan melalui jalur intravena. Ilmu yang mempelajari tentang hubungan antara dosis obat, konsentrasi jaringan, dan waktu paruh disebut farmakokinetik (bagaimana tubuh mempengaruhi obat). Ilmu yang mempelajari tentang kerja obat, termasuk respon toksik disebut farmakodinamik (bagaimana obat mempengaruhi tubuh) Setelah penjelasan tentang farmakokinetik dan farmakodinamik dari anestesi inhalasi ini, pada halaman berikutnya akan menjelaskan farmako klinik dari masing-masing agen ini. FARMAKOKINETIK ANESTESI INHALASI Meskipun mekanisme kerja dari anestesi inhalasi masih belum diketahui, anestesi inhalasi diasumsikan bahwa efek utamanya tergantung pada hasil proses penyerapan pada jaringan terapetik di susunan saraf pusat. Proses ini melalui beberapa tahap antara masuknya obat anestesi melalui vaporizer dan deposisinya pada otak (gambar 7-1). FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KONSENTRASI INSPIRASI (FI) Udara bebas meninggalkan mesin anestesi bercampur dengan gas pada sirkuit pernafasan sebelum diinspirasi oleh pasien. Karena itu, pasien tidak perlu mendapat konsentrasi langsung dari vaporizer Komposisi dari campuran udara yang diinspirasi tergantung terutama pada aliran udara bebas, volume breathing system, dan absorbsi oleh mesin atau sirkuit pernafasan. Aliran udara bebas yang lebih tinggi daripada system volume nafas, dan sirkuit absorbsi yang lebih rendah, semakin membuat konsentrasi gas yang diinspirasi mendekati konsentrasi udara bebas. Secara klinis, kondisi ini membuat waktu induksi dan pemulihan lebih cepat. faktor yang mempengaruhi konsentrasi alveolar (FA) Uptake Jika agen anestesi tidak di-uptake oleh tubuh, konsentrasi udara alveolar (FA) akan dengan cepat mendekati konsentrasi udara yang diinspirasi (FI). Karena agen anestesi akan diambil oleh sirkulasi pulmonal selama induksi, konsentrasi alveolar jauh tertinggal dari konsentrasi yang diinspirasi (FA/FI < 1,0). Uptake yan g besar, lambatnya peningkatan konsentrasi alveolar dan rendahnya rasio FA:FI. Kerena konsentrasi udara sebanding dengan tekanan partial, tekanan partial alveolar juga akan meningkat perlahan. Tekanan partial alveolar adalah penting karena menentukan tekanan partial anestesi pada darah dan terutama pada otak. Sama halnya, tekanan partial anestesi pada otak sebanding dengan konsentrasi pada jaringan otak yang turut menentukan efek secara klinis. Karena itu, semakin besar uptake agen anestesi, semakin besar perbedaan antara konsentrasi yang diinspirasi dan konsentrasi alveolar, dan semakin lama waktu induksi Tiga faktor yang mempengaruhi uptake anestesi: kelarutan pada darah, aliran darah pada alveolar, dan perbedaan tekanan partial antara udara alveolar dan darah vena. Agen yang tidak larut seperti nitrooksida, diserap dalam darah lebih sedikit daripada agen yang larut, seperti halothane. Sebagai akibatnya, konsentrasi alveolar nitro oksida lebih cepat daripada halothane, dan induksinya lebih cepat. Kelarutan relative agen anestesi di uadara, darah, dan jaringan ditunjukkan dengan koefisien pembagi (table 7-1). Masing-masing koefisien adalah rasio konsentrasi dari masing-masing gas anestesi pada dua fase dengan kondisi yang equilibrium (seimbang). Equilibrium didefinisikan sebagai tekanan partial yang sama pada dua fase. Singkatnya, koefisien partial gas/darah (b/g) dari nitro oksida pada 37C adalah 0,47. Dengan kata lain, pada kondisi equilibrium, I ml darah mengandung 0,47 nitro oksida serta 1 mL pada udara alveolar, meskipun tekanan partialnya sama. Ada pernyataan lain bahwa darah memiliki 47% kandungan nitro oksida seperti pada udara alveolar. Nitro oksida memiliki kelarutan yang rendah dalam darah dibandngkan dengan halothane, yang memiliki koefisien partial gas/darah pada suhu 37C adalah 2,4. Maka, halothane lima kali lebih besar menghambat peningkatan tekanan partial darah dibandingkan nitro oksida. Makin besar koefisien gas/darah, makin besar kelarutan anestesi dan makin besar pula uptakenya oleh sirkulasi pulmoner. Sebagai akibat tingginya kelarutan tersebut, tekanan partial alveolar meningkat perlahan, dan induksi semakin lama. Karena koefisien partial lemak/darah adalah lebih dari 1, maka tidak mengherankan jika kelarutan darah/gas meningkat oleh karena lipidemia post prandial(setelah makan) dan menurun pada kondisi anemia. Tabel 71. Koefisien Partial of dari Obat Anestesi Volatile (Inhalasi) pada suhu 37c.1 Agen Darah/Gas Otak/Darah Otot/Darah Lemak/Darah Nitrous oxide 0.47 1.1 1.2 2.3 Halothane 2.4 2.9 3.5 60 Isoflurane 1.4 2.6 4.0 45 Desflurane 0.42 1.3 2.0 27 Sevoflurane 0.65 1.7 3.1 48 1Nilai ini adalah rata-rata yang didapat dari beberapa penelitian dan dapat dipakai sebagai perbandingan, bukan sebagai angka pasti. Faktor kedua yang dapat mempengaruhi uptake adalah aliran darah pada alveolar, yang pada kondisi pulmonary shunting adalah terutama sesuai dengan cardiac output. Jika cardiac output sampai nol, maka anestesi baru di-uptake. Jika cardiac output meningkat, uptake anestesi pun meningkat, peningkatan perlahan pada tekanan partial alveolar, dan proses induksi pun tertunda. Efek dari perbahan cardiac output jarang diumumkan karena anestesi yang tidak larut (insoluble), meskipun sedikit diserap oleh aliran darah alveolar. Rendahnya output menyebabkan pasien mengalami overdosis dengan agen terlarut (soluble), maka besarnya konsentrasi alveolar akan terlihat meningkat. Tingginya anestesi inhalasi harus siantisipasi karena juga merupakan depresi myocardial (seperti halothan), dapat menyebabkan feedback positif dengan menurunkan cardiac output lebih lanjut. Faktor terakhir yang mempengaruhi uptake anestesi pada sirkulasi pulmonal adalah perbedaan tekanan partial antara udara alveolar dan darah vena. Perbedaan ini tergantung pada uptake jaringan. Jika anestesi tidak dapat menembus organ seperti otak, tekanan partial vena dan alveolar menjadi hampir sama dan tidak akan terdapat uptake pulmoner. Perpindahan anestesi dari darah ke jaringan dipengaruhi oleh tiga factor yang analog dengan uptake pada sistemik: kelarutan agen pada jaringan (koefisien partitial jaringan/darah), aliran darah pada jaringan, dan perbedaan tekanan partial antara darah arteri dan jaringan. Jaringan dapat dibagi menjadi empat golongan berdasarkan kelarutannya dan aliran darah. (table 7-2). Golongan yang banyak vaskularisasi dengan perfusi yang tinggi (otak, jantung, hepar, ginjal, dan organ endokrin) adalah yang pertama kali menyerap agen anestesi dalam jumlah yang cukup berarti. Kelarutan sedang dan batas volume minimal dari kapasitas golongan ini, sehingga menyebabkan pertama kali diisi (contoh tekanan partial arteri dan jaringan adalah sama). Golongan otot (otot dan kulit) memiliki perfusi yang buruk jadi uptake-nya berjalan perlahan. Sebagai tambahan, golongan ini memiliki kapasitas yang lebih besar serta volume yang leih besar pula dan uptake-nya membutuhkan waktu beberapa jam. Perfusi dari golongan lemak hampir sama dengan golongan otot, tetapi kelarutan yang sangat tinggi anestesi pada lemak menyebabkan kapasitas total (kelarutan jaringan/darah x volume jaringan) membutuhkan waktu berhari-hari untuk mengisinya. Perfusi yang minimal dari golongan yang vaskularisasinya sedikit (tulang, ligamen, gigi, rambut, dan kartilago) menghasilkan uptake yang tidak signifikan. Tabel 72. Pengelompokan Jaringan Berdasarkan perfusi dan Kelarutannya Karakteristik Kaya vaskularisasi Otot Lemak Sedikit vaskularisasi Persentase berat tubuh 10 50 20 20 Persentase cardiac output 75 19 6 0 Perfusi (mL/min/100 g) 75 3 3 0 Kelarutan Relatif 1 1 20 0 Uptake anestesi menghasilkan kurva yang karakteristiknya mneggambarkan hubungan peningkatan konsentrasi alveolar terhadap waktu (gambar 7-2). Bentuk dari grafik ini ditentukan oleh uptake golongan jarinagn individual (gambar 7-3). Langkah awal dari peningkatan uptake sampai pengisian alveoli oleh ventilasi. Peningkatan perlahan dari golongan yang kaya vaskularisasi dan kadang golongan otot mencapai kapasitasnya. Ventilasi Penurunan tekanan partial alveolar oleh uptake dapat diikuti oleh peningkatan ventilasi alveolar. Dengan kata lain, perpindahan anestesi melalui aliran darah pulmonal menyebabkan maintenance konsentrasi alveolar lebih baik. Pengaruh dari peningkatan ventilasi akan sangat meningkatkan FA/FI pada anestesi terlarut. Karena lebih banyak subyek yang di uptake. Karena FA/FI memiliki nilai tinggi pada agen terlarut, peningkatan ventilasi hanya berfefek minimal. Sebaliknya efek anestesi pada cardiac output dapat mendepresi ventilasi (contoh halothane) akan menurunkan peningkatan konsentrasi alveolar dan menyebabkan feed back loop bernilai negative. Konsentrasi Efek dari uptake juga dapat direduksi dengan peningkatan konsentrasi inspirasi. Menariknya, peningkatan konsentrasi inspirasi tidak hanya meningkatkan knsentrasi alveolar tetapi juga peningkatan kadarnya (seperti peningkatan FA/FI). Hal ini ditandai efek konsentrasi (lihat gambar 7-1), yang dihasilkan oleh dua fenomena. Yang pertama kali membingungkan adalah efek konsentrasi. Jika 50% dari anestesi diambil oleh sirkulasi pulmonal, konsentrasi inspirasi 20% (20 bagian anestesi dari 100 bagian udara) akan menghasilkan konsentrasi alveolar 11% (10 bagian anestesi dari anestesi yang tersisa pada volume total 90 bagian udara). Dengan kata lain, konsentrasi yang diinspirasi meningkat sampai 80% (80 bagian anestesi dari 100 bagian udara), konsentrasi alveolar menjadi 67% (40 bagian anestesi yang tersisa dari volume total 60 bagian udara). Maka, meskipun 50% anestesi diambil pada kedua contoh di atas, konsentrasi inspirasi yang labih tinggi menghasilkan konsentrasi alveolar yang lebih tinggi yang tidak sebanding. Contohnya peningkatan konsentrasi inspirasi 4-lipatan menghasilkan 6-lipatan pada konsentrasi alveolar. Pada kasus yang ekstrim konsentrasi inspirasi 100% (100 bagian dari 100), meskipun diuptake 50%, akan menghasilkan konsentrasi alveolar 100% (50 bagian anestesi sisa dari total volume 50 bagian udara). Fenomena kedua bertanggung jawab pada efek konsentrasi yang menambah efek perpindahan. Melihat contoh di atas, 10 bagian udara di absorbsi harus digantikan dengan jumlah yang sesuai dari 20% campuran untuk mencegah kolaps alveolar. Maka, konsentrasi alveolar menjadi 12% (10 ditambah 2 bagian anestesi pada total 100 bagian udara). Sebaliknya, setelah absorbs 50% anestesi pada 80% campuran udara, 40 bagian dari 80% udara harus diinspirasi. Peningkatan lebih lanjut konsentrasi alveolar dari 67% menjadi 72% (40 ditambah 32 bagian dari anestesi pada 100 volume udara) Efek konsentrasi lebih signifikan dengan nitro oksida daripada dengan agen anestesi volatil, karena dibentuk dengan konsentrasi yang lebih tinggi. Akan tetapi, konsentrasi yang tinggi dari nitro oksida akan memperbesar (oleh mekanisme yang sama) tidak hanya di-uptake tapi secara teoritis itu disebabkan anestesi volatile. Efek konsentrasi dari salah satu gas terhadap gas lain disebut the second gas efek (efek gas sekunder), yang mungkin tidak signifikan pada praktek klinis anestesiologi. Faktor-faktor yang mempengaruhi konsentrasi arteri (Fa) Ventilasi / perfusi tidak seimbang (mismatch) Pada kondisi normal, tekanan partial alveolar dan arteri dinggap sama, tapi pada kenyataannya tekanan partial arteri konsisten lebih rendah daripada udara akhir eksspirasi dapat diperkirakan. Alasannya adalah percampuran pada vena, dead space pada alveolar, dan distribusi gas \alveolar yang tidak merata. Terlebih lagi, eksistensi perfusi. Lebih lanjut, eksistensi ventilasi/perfusi mismatch akan meningkatkan perbedaan alveolar-arteri. Aksi mismatch sebagai restriksi mengalirkan: meningkatkan tekanan sebelum restriksi, menurunnya tekanan melewati restriksi dan mengurangi aliran selama restriksi. Efek dari semua ini adalah meningkatnya tekanan partial alveolar (sebagian untuk agen yang kelarutannya tinggi) dan penurunan tekanan partial arteri (sebagian untuk agen yang kelarutannya rendah). Maka, intubasi bronchial atau shunt intra cardiac kanan-kiri akan memperlambat induksi dengan nitro oksida lebih dari pada dengan halothane. FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ELIMINASI Penyembuhan (recovery) anestesi tergantung pada penurunan konsentrasi anestesi pada jaringan otak. Anestesi dapat dieliminasi dengan biotransformasi, kehilangan melalui transcutaneus, atau ekspirasi. Nilai biotransformasi biasanya meningkat minimal pada penurunan tekanan partial alveolar. Pengaruh terbesar pada eliminasi anestesi terlarut yang melewati metabolisme ekstensif (seperti methoxyflurane). Biotransformasi terbesar halothane dibandingkan dengan jumlah isoflurane maka halothane mempunyai eliminasi yang lebih cepat, meskipun kelarutannya lebih tinggi. Sitokrom P-450 (CYP) dari isoenzim (khususnya CYP 2EI) penting pada metabolism beberapa anestesi inhalasi. Difusi anestesi melalui kulit adalah tidak signifikan. Rute yang paling penting pada eliminasi anestesi inhalasi adalah alveolus. Beberapa faktor yang mempercepat induksi juga mempercepat recovery: eliminasi dari rebreathing, aliran udara bebas yang tinggi, volume sirkuit anestesi yang rendah, absorbsi rendah oleh sirkuit anestesi, penurunan kelarutan, tingginya aliran darah serebral (cerebral blood flow/CBF), dan peningkatan ventilasi. Eliminasi dari nitro-oksida adalah cepat sehingga oksigenasi alveolar dan CO2 menurun. Akibat dari hipoksia difusi dapat dicegah dengan memasukkan oksigen 100% selama 5-10 menit setelah menghentikan nitrooksida. Kecepatan recovery biasanya lebih cepat dibandingkan induksi karena jaringan yang tidak dapat mencapai keseimbangan (equilibrium) akan memakai anestesi sampai tekanan partial turun di bawah tekanan partial jaringan. Maka, lemak akan berlanjut mengambil anestesi dan mempercepat recovery sampai tekanan partial melampaui tekanan partial alveolar. Redistribusi ini tidak selalu terjadi setelah prolonged anestesimaka, kecepatan recovery juga tergantung pada panjangnya waktu pemakaian anestesi. FARMakodinaMIK ANESTESI iNHALASI TEORI KERJA ANESTESI Anestesi umum adalah mengubah kondisi fisioligi yang ditandai dengan kehilangan kesadaran yang reversible, analgesia dari seluruh tubuh, amnesia, dan beberapa derajat muscle relaxant. Banyak substansi yang mampu menghasilkan anestesi umum yang luar biasa: elemen inert (xenon), senyawa inorganic sederhana (nitrooksida), hidrokarbon halogenasi (halothane), dan struktur organic kompleks (barbiturate). Teori yang menjelaskan kerja anestesi akan mengakomodasi perbedaan struktur. Pada kenyataannya, agen yang bermacam-macam memungkinkan menghasilkan anestesi dengan metode yang berbeda (teori agen spesifik). Sebagai contoh, opioid diketahui berinteraksi dengan reseptor stereospesifik, dimana agen inhalasi tidak memiliki interaksi aktivitas struktur predominan (reseptor opioid dapat memediasi beberapa efek anestesi inhalasi minor). Tidak terdapat satupun lokasi makroskopik tunggal yang menjadi tempat aksi bagi semua agen inhalasi. Area otak tertentu dipengaruhi oleh berbagai anestesi termasuk Reticular Activating System, korteks serebri, nucleus cuneatus, dan korteks olfaktori, dan hippocampus. Pada anestesi juga menunjukkan efek mendepresi transmisi eksitatorik pada medulla spinalis, sebagian pada tingkat interneuron cornu dorsalis yang ikut terlibat dalam transmisi nyeri. Agen-agen anestesi bekerja pada tempat yang berbeda. Sebagai contoh, penurunan kesadaran dan amnesia mungkin dimediasi oleh aksi anestesi pada kortikal., dimana supresi dari pemulihan kembali nyeri berkaitan dengan struktur subkortikal seperti medulla spinalis dan batang otak. Suatu penelitian pada tikus menyatakan bahwa pengambilan korteks serebri tidak merubah potensi dari anestesi. Pada tingkat mikroskopik, anestesi umum melalui transmisi sinaptik adalah lebih sensitif daripada konduksi aksonal, meskipun akson nervus memiliki diameter yang kecil itu mudah dirangsang. Mekanisme presinaptik maupun postsinaptik dapat diketahui. Hipotesis umum menyatakan bahwa semua agen inhalasi mengalami mekanisme umum dari aksi di tingkat molekuler. Pernyataan ini didukung penelitian tentang potensi anestesi dari agen inhalasi yang berkaitan langsung dengan kelarutan lemak (hokum Meyer-Overton). Hukum ini menyatakan bahwa anestesi berasal dari molekul yang dipecah pada reseptor spesifik lipofilik. Tentu saja, tidak semua molekul yang terlarut pada lemak merupakan anestesi (beberapa adalah convulsant) dan korelasi antara potensi anestesi dan kelarutan lemak adalah hampir sama (gambar 7-4) Terdapat korelasi yang baik tapi tidak sempurna di antara potensi anestetik dan kelarutan lemak. MAC, minimum alveolar concentration. (Dimodifikasi dan direproduksi, dengan izin, dari Lowe HJ, Hagler K: Gas Chromatography in Biology and Medicine. Churchill, 1969.) Membran neuronal mengandung banyak tempat hidrofobik pada lapisan fosfolipid bilayer. Anestesi terikat pada tempat ini dapat meluas sampai bilayer jika melebihi jumlah maksimalnya, peningkatan fungsi membrane (hipotesis volume maksimal). Meskipun teori ini masih diperdebatkan, ini menjelaskan fenomena yang menarik: pemulihan anestesi oleh peningkatan tekanan. Laboratorium binatang menjelaskan bahwa peningkatan tekanan hidrostatik menyebabkan resistansi efek anestesi. Kemungkinan tekanan ini digantikan sejumlah molekul dari membrane, sehingga meningkatkan kebutuhan anestesi. Ikatan anestesi mungkin dimodifikasi oleh struktur membrane secara signifikan. Ada dua teori yang menyatakan gangguan pada pembentukan membran (teori fluidization dari anestesi dan teori pemecahan fase lateral); teori lain menyatakan penurunan konduksi membrane. Perubahan struktur membran dapat menghasilkan anestesi pada beberapa jalur. Maka, permeabilitas elektrolit dapat diubah dengan merusak ion channel. Dengan kata lain, membrane protein hidrofobik mungkin mengalami perubahan konformational. Selain itu, fungsi sinaptik juga dapat dihambat. Aksi anestesi umum dapat merubah salah satu dari beberapa system seluler termasuk pintu membrane ion channel, fungsi second messenger atau reseptor neurotransmitter. Sebagai contoh, beberapa anestesi meningkatkan inhibisi GABA pada system saraf pusat (SSP). Terlebih lagi, reseptor GABA agonis akan meningkatnya anestesi, dimana antagonis GABA akan melawan efek anestesi. Ada hubungan yang kuat antara potensi anestesi dan potensiasi dari aktivitas reseptor GABA. Maka, kerja anestesi dapat berkaitan dengan ikatan hirofobik dengan protein channel (reseptor GABA). Modulasi fungsi GABA dapat membuktikan adanya mekanisme penting dari kerja beberapa obat anestesi. Reseptor glisin subunit, dimana fungsi ini ditingkatkan oleh anestesi inhalasi, sedangkan reseptor yang lain harus diteliti lebih lanjut. Asam amino di dalam ikatan anestesi dapat dimodifikasi dengan agen inhalasi untuk mengkonformasi perubahan dari reseptor itu sendiri, atau tranduksi efek pada tempat yang jauh. Pintu membrane channel lain yang dimodulasi dapat berperan dalam kerja anestesi termasuk reseptor nikotinik asetilkolin (lihat bab 10) dan reseptor N-methyl-D-aspartate konsentrasi alveolar minimum (mac) Konsentrasi Minimum Alveolar (MAC) dari anestesi yang diinhalasi adalah konsentrasi alveolar yang mencegah perpindahan pada 50% pasien yang merespon rangsangan standar (seperti operasi insisi). MAC adalah ukuran yang penting karena merupakan gambaran tekanan partial otak, yang membandingkan potensi antara agen, dan memberikan standar untuk evaluasi eksperimental (table 7-3). Akan tetapi, MAC dapat dijadikan rerata statistik dengan jumlah yang minimal dalam mengelola pasien secara individual, terutama selama waktu perubahan konsentrasi yang cepat (seperti induksi). Tabel 73. Sediaan Anestesi Inhalasi Modern. Agen Struktur MAC%1 Tekanan Uap (mm Hg at 20C) Nitro oksida 1052 Halothane (Fluothane) 0.75 243 Isoflurane (Forane) 1.2 240 Desflurane (Suprane) 6.0 681 Sevoflurane (Ultane) 2.0 160 1Nilai minimum alveolar concentration (MAC) pada usia 30 sampai 55 tahun dengan subyek manusia dan digambarkan pada persentase 1 atm. Pada ketinggian yang lebih tinggi membutuhkan konsentrasi inspirasidari anestesi untuk mendapatkan tekanan partial yang sama. 2konsentrasi yang lebih dari 100% berartikondisi hiperbarik yang membutuhkan konsentrasi sebesar 1,0 MAC. Nilai MAC untuk anestesi yang berbeda merupakan penjumlahan kasarnya. Sebagai contoh, campuran dari nitrooksida 0,5 MAC (53%) dan halothan (0,37%) kurang lebih menyebabkan depresi nervus sentral sesuai 1,0 MAC isoflurane (1,7%). Sebaliknya pada depresi susunan saraf pusat, derajat depresi miokardium mungkin tidak ekuivalen dengan MAC yang sama: halotan 0,5 MAC menyebabkan depresi miokardium lebih besar daripada nitrooksida 0,5 MAC. MAC hanya menggambarkan satu poin dosis-kurva respon-yang ekuivalen dengan dosis efektif median (ED50). Multiple MAC secara klinik berguna jika kurva respon dosis anestesi yang dibandingkan adalah parallel, lurus dan kontinyusehingga efeknya dapat diprediksikan. Secara kasar MAC 1,3 dari anestesi volatile (seperti halothan: 1,3 x 0,74%= 0,96%) telah ditemukan untuk mencegah perpindahannya pada 95% pasien (perkiraan dari ED95); 0,3-0,4 MAC berkaitan dengan kesadaran dari anestesi (MAC sadar). MAC dapat ditingkatkan oleh beberapa kondisi fisiologi dan farmakologi (table 7-4). Salah satunya adalah penurunan drastis 6% MAC pada tiap 10 tahun umur pasien, meskipun dengan anestesi volatile. MAC relatif tidak dipengaruhi oleh spesies, sex, atau durasi anestesi. Secara mengejutkan, MAC tidak berubah setelah hipotermi pada transeksi medulla spinalis tikus, mendukung hipotesis bahwa tempat inhibisi anestesi pada respon motorik terletak pada medulla spinalis.