Large Volume ParenteralsFormulasi dan Teknologi Sediaan Steril

Teguh WidodoLucia Hendriati

**Definisi LVPsProduk obat berbasis air yang disterilisasi dalam wadah dosis tunggal dengan kapasitas 100 ml atau lebih dan ditujukan untuk penggunaan pada manusia. Termasuk di dalamnya infusi intravena, larutan irigasi, dialisis peritoneal, dan blood collecting unit dengan antikoagulan

**Contoh LVPNaCl 0,9%Dextrose 5%Dextrose 10%Ringer laktatRinger Laktat + Dekstrose 5%Larutan irigasi

**Tujuan formulasi LVPsSuplai air, elektrolit, dan karbohidrat sederhana yang diperlukan oleh tubuhPembawa bahan obat untuk infusi intravenaSuplai nutrisiMenyediakan larutan untuk mengoreksi keseimbangan asam basa dalam tubuhMeningkatkan diuresis bila dalam tubuh terjadi penimbunan cairanBertindak sebagai bahan kontras X-ray

**

**

**

SYARATKarena disuntikkan langsung ke dalam aliran darah (infus intravena), dituangkan ke dalam rongga tubuh terbuka dan area bedah (larutan irigasi), memiliki kontak langsung dengan darah (hemofiltration), atau dimasukkan ke dalam rongga tubuh (dialisis peritoneal) maka sediaan tersebut harus sterilbebas pirogenpartikel asing.

**Parameter fisiologiPerubahan dalam jumlah dan komposisi cairan dalam jaringan menyebabkan perubahan signifikan disebabkan pembedahan, luka, sakitCairan tubuh : intravaskuler (dalam pembuluh darah), intraseluler (dalam sel), dan interstitial (antar sel). Cairan ekstraseluler (interstitial dan intraseluler) dikarakterisasi dengan ion Na dan CL. Intravaskuler mengandung protein jumlah besar dibandingkan cairan interstitial karena protein tidak dapat berdifusi

**Parameter formulasiFisiologiOsmosis : terjadi pertukaran air dan elektrolit antara sel dan kompartemen ekstraselulerTahanan untuk tidak membatasi pergerakan antar kompartemen didefinisikan sebagai tekanan osmotik

OsmolarityTonicity>350329 350270 328250 2690 - 249HipertonikSedikit hipertonikIsotonikSedikit hipotonikHipotonik

**Faktor fisikokimiaKelarutanUmumnya semua komponen LVP mudah larut2. pHPengaturan pH tergantung pada pengaruh terhadap tubuh, pengaruh terhadap stabilitas produk, pengaruh wadah, kemungkinan degradasi obat. pH cairan tubuh sekitar 7,35 - 7,45

**3. Pembawa : Water for Injection USP4. Parameter fisik : stabilitas terhadap cahaya

STERILISASI Sterilisasi bahan aktif tergantung dari sifat fisika-kimia masing-masing bahan. Pengisian sediaan dilakukan secara filtrasi dan aseptis.Alat-alat disterilisasi terlebih dahulu sebelum digunakan dengan autoclave dan kemudian dikeringkan. Bagian seperti wadah kaca dapat dicuci, dikeringkan, dan disterilisasi dengan panas kering pada suhu tinggi selama tidak kurang dari 2 jam.

Kemasan plastik disterilisasi dengan Softbag : berbahan campuran (polietilena, polipropilena, poliester) yang tahan panas sebagai pengemas produk infusnya. Plastik (plabottle) berbahan polietilena yang akan meleleh pada suhu tinggi sehingga harus menggunakan sterilisasi dengan suhu yang lebih rendah, 1020 C selama 45 menit. Karena suhu sterilisasi lebih rendah maka dilakukan pengendalian jumlah mikroba sejak tahap awal.

AIRAir untuk LVP merupakan bahan yang paling mendasar.WFI (Air untuk injeksi) : Adalah air yang dimurnikan dengan menggunakan teknik Destilasi atau Reverse Osmosis dan tidak mengandung zat tambahan. Digunakan sebagai pelarut/pembawa pada sediaan parenteral.Aqua Demineralisata : dibuat dari air yang dimurnikan menggunakan penukar ion yang sesuai.Aqua Destillata : dibuat dengan menyuling air yang dapat diminum. Kedua air tersebut digunakan pada proses awal seperti pembersihan peralatan atau pencucian tangki. Namun untuk pembilasan tetap menggunakan WFI.

BAHAN BAKUKarbohidrat Monosakarida Dekstrosa, Fruktosa Disakarida Sukrosa , Maltosa Polisakarida DekstranSubstansi yang mengandung nitrogen Asam amino ProteinMinyak sayur (emulsi lemak) Minyak kedelai Minyak kelapa Bahan bahan tersebut digunakan untuk menambah nutrisi pada produk larutan LVP.

Golongan PolyolGliserol untuk larutan irigasi dan sebagai penyeimbang tonisitas pada sediaan emulsi lemak. Sorbitol untuk larutan irigasi dan memberi nutrisi pada produk.Manitol tidak dimetabolisme namun bekerja sebagai osmotik agent.Garam garam anorganikYang digunakan adalah golongan alkali (Na, K) dan alkali tanah (Ca, Mg). Dapat memenuhi kebutuhan elektrolit juga sebagai penyeimbang tonisitas larutan. Asam dan basa (HCl, NaOH)Digunakan untuk menyesuaikan pH. Stabilizer dan antioksidan (EDTA, bisulfat) digunakan hanya jika diperlukan.

**Bahan Tambahan dalam LVPBahan tambahan seperti chelating agent, buffer, bacteriostatic dan antioksidan jarang ditambahkan dalam LVPLogam seperti besi, tembaga, kalsium dalam air telah dimurnikan terlebih dahuluBahan aktif LVP umumnya telah dimurnikan terlebih dahuluAntioksidan na metabisulfit kadang ditambahkan dalam Dextrose 5% untuk menghindari pencoklatan karena oksidasi

**LVP 1 : cairan elektrolitNaCl 0,9% untuk mengkoreksi cairan ekstraseluler dan kehilangan elektrolit disebabkan muntah dan diare. Bila ginjal dan hati normal, diinjeksikan dengan kecepatan 2000ml/jamMultiple electrolite mengandung 0,526 g NaCl, 0,368 g Sod asetat, 0,502 Na glukonat, 0,037 KCl, dan 0,030 MgCl dalam WFIRinger laktat mengandung 0,6 NaCl, 0,03 g KCl, 0,02g CaCl dan 0,31 Na Laktat dalam WFI

**

LarutanNaCl 0,9%larutanElektrolit Lar. Elektrolit + 5% dekstroseRinger Lactat InjRinger Laktat Inj + Dekstrose 5%pH6,07,35,66,55,1mOsmol/L308294553273524Kalori/L001709179AntioksidanNoNoYesNoNoKapasitas daparLowLowLowHighHigh

Proteksi cahayaNoNoNoNoNo

WadahG/PG/PG/PG/PG/P

**LVP 2 : Larutan karbohidratLarutan standar yang menyediakan kalori adalah Dextrose 5%. Dekstrose dimetabolisme cepat, dan air mudah masuk ke kompartemen tubuh. Diinjeksikan dengan kecepatan 8 10 ml/menitLarutan fruktose 10% merupakan pembentuk glikogen lebih cepat dibandingkan dekstrose dan dimetabolisme lebih cepat dalam kondisi stres

**

LarutanDekstrose 10%Fruktose 10%pHmOsmol/LKalori/LAntioksidanKapasitas daparProteksi sinarWadah 4,8252170NoLowNoG/P3,8555400NoLowNoG/P

**Larutan karbohidrat yang tersedia di pasaran

2,5% dextrose dan 0,45% NaCl2,5% dekstrose dan 0,9% NaCl5% dekstrose dan 0,2%NaCl10% dekstrose dan 0,9% NaCl10% gula invert dalam 0,9% NaCl

**LVP 3 : larutan nutrisi

LarutanAsam aminoAA dan elektrolitAA dan dekstrosa 10%AA dengan 25% dekstrose dan elektrolitpH6,66,58,06,0mOsmol/L85010452801438Kalori/L--1100850AntioksidanYesYesNo YesKapasitas daparModerateModerateLowModerateProteksi cahayaYesYesYesYesWadahG/PG/PG/PG/P

Nutrisi ParenteralMikronutrien dan makronutrien

Nutrisi parenteralGraphic source: http://www.rxkinetics.com/tpntutorial/1_4.html

DefinisiKomponen dalam bentuk elemen atau pre digestProtein dalam bentuk amino acidsCHO dalam bentuk dextroseFat dalam bentuk lipid emulsionElektrolit, vitamin dan mineral

Parenteral Nutrition (PN)Dihantarkan meallui intravena, e.g melalui aliran darahCentral Parenteral Nutrition: atau disebut Total Parenteral Nutrition (TPN); dihantarkan memalu vena sentralPeripheral Parenteral Nutrition (PPN): dihantarkan melalui vena yang lebih kecil atau perifer

A.S.P.E.N. Nutrition Support Practice Manual, 2nd edition, 2005, p. 97

Kategori PNBila makanan melalui enteral beehenti total atau tidak efektif, digunakan Total Parenteral Nutrition (TPN).Bila makanan melalui enteral hanya tidak cukup, digunakan suplementasi Partial Parenteral Nutrition (PPN)

Indikasi untuk PNBila Specialized Nutrition Support (SNS) diindikasikan, EN lebih diutamakan dibandingkan PNBila SNS diindikasikan, PN harus digunakan ketika saluran cerna tidak berfungsi atau tidak dapat diakses dan pasien tidak dapat menggunakan ENRentang waktu untuk antisipasi penggunaan PN harus >7 hariASPEN Board of Directors. JPEN 26;19SA, 2002.; ASPEN Nutrition Support Practice Manual, 2005, p. 108

EN vs PN pada kasus kritisBila pasien ICU dengan fungsi GIsecara hemodinamikal stabil, EN lebih direkomendasikan dibandingkan PNPasien yang menerima EN mengalami septic morbidity yang lebih kecil dan komplikasi infeksi yang lebih rendah dibandingkan pasien penerima PNBiaya pengobatan untuk EN lebih rendah dibandingkan PN

ADA Evidence Analysis Library, accessed 8/07

Indikasi untuk PNPasien yang tidak merespon ENPankreatitis akutBowel syndrome akutGI fistulaMesenteric ischemiaParalytic ileusSmall bowel obstructionAdapted from Mirtallo in ASPEN, The Science and Practice of Nutrition Support: A Case-Based Core Curriculum. 2001.

Kontra indikasiGI tract yang fungsional dan bisa diaksesPasien dengan diet oralPrognosis tidak memerlukan PN

Makronutrien : KarbohidratSumber :Monohydrous dextroseSifat:Sumber energi3.4 Kcal/gHyperosmolarIntake yang direkomendasikan:2 5 mg/kg/min50-65% of total calories

Makronutrien : KarbohidratEfek samping potensial:Meningkatnya menit ventilasiMeningkatkan produksi CO2Meningkatkan konsumsi O2HiperglikemiaLipogenesis

Makronutrien : asam aminoSumber :asam amino kristal Katakteristik:4.0 Kcal/gEAA 4050% NEAA 50-60%Glutamine / CysteineIntake yang direkomendasikan:0.8-2.0 g/kg/day15-20% of total calories

Macronutrients: Amino AcidsEfek samping potensial:Peningkatan beban padatan dalam ginjalAzotemia (kadat senyawa nitrogen yang sangat tinggi dalam darah)

Macronutrients: Amino AcidsSpecialized Amino Acid SolutionsBranched chain amino acids (BCAA)Essential amino acids (EAA)Not shown to improve patient outcomeMore expensive than standard solutions

Makronutrien : LipidSumber:Safflower and/or soybean oilKarakteristik:triglycerida rantai panjang Isotonik atau hipotonikStabilized emulsions 10 Kcals/g Mencegah kekurangan asam lemak esensialIntake yang direkomendasikan: 0.5 1.5 g/kg/day (not >2 g/kg)12 24 hour infusion rate

Makronutrien : LipidEfek samping potensial:Alergi telurHipertrigliseridemiaMenurunkan imunitas cell-mediated (kurang dari

Larutan Dasar ParenteralKarbohidratTersedia pada konsentrasi 5% hingga 70%D30, D50 and D70 used for manual mixingAsam aminoTersedia dalam larutan 3, 3.5, 5, 7, 8.5, 10, 15, 20% solutions8.5% and 10% generally used for manual mixingLemak 10% emulsions = 1.1 kcal/ml20% emulsions = 2 kcal/ml30% emulsions = 3 kcal/ml (used only in mixing TNA, not for direct venous delivery)The A.S.P.E.N. Nutrition Support Practice Manual, 2nd edition, 2005, p. 97; Barber et al. In ASPEN, The Science and Practice of Nutrition Support: A Case-Based Core Curriculum. 2001.

Persyaratan LainCairan : 30 to 50 ml/kg (1.5 to 3 L/hari)Aqua steril ditambahkan pada campuran PN untuk memenuhi persyaratan yang diinginkanElektrolit Menggunakan bentuk asetat atau klorida untuk mengatasi asidosis metabolik atau alkalosisVitamins: multivitamin formulationsTrace elements

Parenteral Nutrition Vitamin Guidelines*Federal Register 66(77): April 20, 2000

VitaminFDA Guidelines*A IU3300 IUD IU200 IUE IU10 IUK mcg150 mcgC mg200Folate mcg600Niacin mg40

VitaminFDA Guidelines*B2 mg3.6B1 mg6B6 mg6B12 mg5.0Biotin mcg60B5 dexpanthenol mg15

Daily Trace Element Supplementation for Adult PNASPEN: Safe practices for parenteral nutrition formulations. JPEN 22(2) 49, 1998

TRACE ELEMENTINTAKEChromium10-15 mcgCopper0.3-0.5 mgManganese60-100 mcgZinc2.5-5.0 mg

Daily Electrolyte Requirements Adult PNASPEN: Safe practices for parenteral nutrition formulations. JPEN 22(2) 49, 1998

ElectrolytePN Equiv RDAStandard IntakeCalcium10 mEq10-15 mEqMagnesium10 mEq8-20 mEqPhosphate30 mmol20-40 mmolSodiumN/A1-2 mEq/kg + replacementPotassiumN/A1-2 mEq/kgAcetateN/AAs needed for acid-baseChlorideN/AAs needed for acid-base

Persyaratan protein1.2 to 1.5 g protein/kg berat badan untuk stres ringan atau moderat Hingga 2.5 g protein/kg berat badan untuk trauma sedang atau terbakar

PN Compounding Machines: Micromix

Metode compoundingTotal nutrient admixture (TNA) or 3-in-1Dextrose, amino acids, lipid, additives are mixed together in one containerLipid is provided as part of the PN mixture on a daily basis and becomes an important energy substrate2-in-1 solution of dextrose, amino acids, additives Typically compounded in 1-liter bagsLipid is delivered as piggyback daily or intermittently as a source of EFA

Keuntungan Nutrisi parenteralMenurunkan waktu perawatanMenurunkan resiko kontaminasi karena sentuhanMenurunkan waktu preracikanMenurunkan biaya Lebih mudah dalam penggunaan di rumahPenggunaan lemak lebih baik pada sistem continuous infusion yang lambatKeseimbangan fisiologis gol makronutrien

**************************