METABOLISME DAN EKSKRESI OBAT

KULIAH INTERAKSI OBAT DAN MAKANAN

FARMAKOKINETIK DASAR

MEMPELAJARI MEKANISMEABSORBSIDISTRIBUSIMETABOLISMEEKSKRESI

MEMPELAJARI KINETIKAPROSES A.D.M..EREGIMENDOSISKONSENTRASI TEMPATDLM PLASMA KERJAEFEK FARMAKOLOGIFARMAKOKINETIK FARMAKODINAMI

JNTJARINGAN LAIN GINJALDDG USUS

LUMENPARULIVERFECAL EXRMETABOLISMERENAL EXCRETIONDARAH ARTERIDARAHVENA

EFEK FARMAKOLOGI ATAU EFEK FARMAKODINAMI TERGANTUNG PADA KADAR OBAT PADA TEMPAT KERJA OBAT

KADAR OBAT PADA TEMPAT KERJA OBAT SAMA DENGAN KADAR OBAT DALAM DARAH ATAU PLASMA

KADAR OBAT DALAM PLASMA MENENTUKAN KEBERHASILAN ATAU KEGAGALAN TERAPI DAN EFEK TOKSIK UNTUK MENCAPAI TUJUAN TERAPI AGAR OBAT PADA TEMPATKERJA OBAT HARUS DIPERTAHANKAN DALAM KONSENTRASI YANG CUKUP YAITU PADA THERAPEUTIK WINDOW .

SETIAP OBAT MEMPUNYAI THERAPEUTIK WINDOW DIMANAAPABILA KADR OBAT BERADA DILUAR TERAPEUTIK WINDOWOBAT AKAN TIDK EFFEKTIF ATAU MENYEBABKAN TOKSIK

DENGAN MENGGUNAKAN PARAMETER FARMAKOKINETIKADOSIS DITENTUKAN BERDASAR KONDISI PENDERITA, DAN KADAR OBAT DALAM PLASMA DAPAT DIPREDIKSI / DIUKUR

THERAPEUTIKWINDOWKONSENTRASI OBATDALAM PLASMA ATAU TEMPAT KERJAOBATTERAPI OPTIMALTOKSIKINEFECTIVEKONSEP THERAPEUTIK WINDOW

AUC INTRA VENA AUC ORALAREA UNDFER CURVE PEMBERIAN DOSIS TUNGGAL INTRA VENA (HITAM) ATU ORAL (MERAH)

KONSENTRSI

OBAT

PLASMAMINIMUM TOXIC CONCENTRATIONMINIMUM EFFECTIV CONCENTRATION AUC AUCAREA UNDER CURVE = AUCAREA UNDER CURVE PEMBERIAN DOSIS BERULANG

TERAPI SUKSES REGIMEN A KEGAGALAN TERAPI REGIMEN BKEGAGALAN TERAPIWAKTU PEMBERIAN OBATKONSENTRSI

OBAT

PLASMAMINIMUM TOXIC CONCENTRATIONMINIMUM EFFECTIV CONCENTRATION

WAKTUKADAR OBAT PADA TEMPAT KERJA

KADAR OBAT DLM TUBUH METABOLISME

EKSKRESI OBATPERSENT OBAT100

80

60

40

20

0

LUMEN VENA PORTA DDG USUS

LIVER METABOLITFAECES METABOLIT SIRKULASI FIRST PASS METABOLISM ADALAH METABOLISME OBAT DI DINDING USUS DAN LIVER ABSORBSI OBAT ADALAH PROSES YANG TERJADIDIMANA OBAT BERGERAKDARI TEMPAT PEMAKAIANMENUJU KE TEMPAT DIMANA DAPAT DILAKUKAN PENGUKURAN DALAMTUBUH.

METABOLISME : TERUTAMA DI HEPAR, GINJAL, DINDING USUS DAN PARU

METABOLISME DI HEPAR TERGANTUNG PADA :

KECEPATAN ALIRAN DARAHKETERSEDIAAN ENZIM PEMETABOLISMEALIRAN DARAH CELL UN BOUND BOUND

HEPATOSIT UNBOUND METABOLIT

EMPEDUENZIM

OBAT YANG SIFATNYA SANGAT LIPOFILIK TIDAK DIEKSKRESI DENGANCEPAT CENDERUNG OBAT TERSEBUT WALAUPUN DALAM TUBULUSGINJAL AKAN DISERP KEMBALI. .

OBAT YANG LIPOPILIK HARUS DIMETABLISME ATAU DILAKUKAN BIOTRANSFORMASI DAHULU MENJADI LEBIH HIDROFILIK UNTUK LEBIH MUDAH DI EKRESI OLEH GINJAL.

GINJAL MENG EKSKRESI OBAT YANG HIDROFILIK DAN LARUT AIR DAN SIFATNYA LEBIH POLAR DAN JUGA METABOLIT OBAT

CARA BIOTRANSFORRMASI / METABOLISME1. PHASE 1 : ADALAH NON SINTETIK MENGHASILKAN OBAT YANG LEBIH HIDROFILIK DARI OBAT ASAL SEHNGGA LEBIH MUDAH DI EKRESI GINJALPROSES BIOTRANSFORMASI TIPE 1 INI ADALAH:REAKSI REDUKSI, OKSIDASI, HIDROLISAHIDROKSILASI DAN DEALKILASI SEMUANYADI MEDIASI OLEH MIXED FUNTION MONOOXYGENASE SYSTEM ATAU SISTEM CYTOCHROM P 450 YANG ADA DIDALAMMIKROSOM HEPAR ENZIM ENZIM HEPAR DIATAS DAPAT DI INDUKSI OLEH BEBAGAI KONDISI SEPERTI;MEROKOK, PENGGUNAAN OBAT PHENOBARBITALPHENITOIN, RIFAMPIN DAPAT PULA DIHAMBAT ATAU DIKURANGI JUMLAHNYA OLEH PENYAKIT HATI SEPERTI HEPATITIS DAN CISRHOSISATAU OLEH OBAT SEPERTI CIMETIDINE

ADA PERBEDAAN FARMAKOGENETIK ANTAR INDIVIDU

PHASE II

DISEBUT SEBAGAI PHASE SINTESA OLEH KARENA OBATMENGALAMI PENAMBAHAN BAHAN KIMIA MELALUIREAKSI KONYUGASI YANG DIMEDIASI OLEH ENZIMMEMERLUKAN DONOR DAN MEMBUTUHKAN ENERSI

ENZIM TRANSFRASE DAN CONJUGASE DIBUTUHKAN UNTUK PROSES INI DAN MEMERLUKA DONORGLUKORONIC ACID GLYCINESULFATEACETHYLGLUTHATION

PADA PHASE II INI METABOLITNYA ADALAH INACTIV

NAMUN PHASE I DAN II MENGHASILKAN OBAT YANG LEBIH MUDAH DIEKRESIKAN OLEH GINJAL

CONTOH OBAT YANG MENGALAMI PHASE I DAN PHASE II

DIAZEPAM LORAZEPAM

PHASE I N-EMETHILATION

DESMETHYLDIAZEPAM

PHASE I HYDROXYLATION

OXAZEPAM PHASE II CONYUGATION

PHASE II CONYUGATION

OXAZEPAM GLUCORONIDE LORAZEPAM GLUCORONID

URINARY EXRETION URINARY EXRETION

ELIMINASI PROSES METABOLISME DAN EKSKRESI OBAT

TERUTAMA OLEH GINJAL DAN HEPAR

CLEARANCE : BERAPA VOLUME PLASMA YANG DIBERSIHKAN DARI OBAT PERSATUAN WAKTU.

CLEARANCE (HEPAR DAN GINJAL TERUTAMA GINJAL)

KECEPATAN ELIMINASI OBAT = KONSENTRASI OBAT X CLEARANCE

Cl = KECEPATAN ELIMINASI OBAT / KONSENTRASI OBAT

ATAU APABILA OAT YANG MASUK SAMA DENGA OBAT YANG DIEKSKRSI:

CL = KECEPATAN MASUKNYA OBAT / KONSENRASI STEADY STATEKONSENTRASI OBAT DRAIN SIZE WATER HEIGHTFLOW RATE OUT:

WATER HEIGHT----------------------DRAIN SIZE

KONSEP CLEARANCE

KEMAMPUAN TUBUH UNTUK MEMERSIHKAN DARI BAHAN RACUN, XENOBIOTIK AAU OBAT

BERAPA VOLUME DARAH YANG DIBERSIHKAN DARI SUATU BAHAN PER SATUAN WAKTU = ML/MENIT

CLEARANCE DILAKUKAN OLEH HEPAR DAN GINJAL (TOTAL CLEARANCE) NAMUN YANG UTAMA ADALAH GINJAL.

CLEARANCE SUATU OBAT PADA OPASIEN DENGAN PENAKIT HEPAR MENURUN APABILA OBAT TERSEBUT DIBERSIHKANMELALUI HATI (LIDOCAINE DAN THEOPHILIN)

BEGITU PULA CLEARANCE SUATU OBAT PADA PASIEN DENGAN PNYAKIT GINJAL AKAN MENURUN APABILA OBAT TERSEBUT DIBESIHKAN TERUTAMA MELALUI GINJAL.(GENTAMICIN DANPENICILIN).

CREATININE CLEARANCE

ADLAH KEMAMPAN GINJAL UNTUK MEMBERSIHKAN CREATININ DARI PLASMA MELALUI EKSKRESI GINJAL

CREATININ CLEARANSE ANALOG DENGAN CLEARANCE SUATU OBATDARI PLASMA

MANUSIA SEHAT BB 70 KG MENGHASIKAN CREATININ 1500 MG/HARI SAMA DENGAN 1MG/DL ATAU 10MG/LMAKA KECEPATAN PRODUKSICLEARANCE CREATININ ----------------------------- PLASMA KONSENTRASI STEADY STATE

1500/24JAM CL CEATININ ---------------------------- = 150 L/24JAM = 100 ML/MIN 10 MG/L

PROSES CEARANCE SUATU OBAT MELIBATKAN PROSES GLOMERULAR FILTRATION, TUBULAR SECRETION DAN ABSORBTIONH2OH2OH2O2Cl, Na KNaClH K Na LOOP OF HENLE COLECTING DUCTPROXIMAL CONVORTED DISTAL CONVORTED TUBULETUBULEGLOMERULUS NaHCO3 NaCl

OBAT OBAT YANG BIOAVAILABILITY RENDAH KARENA OBAT TERSEBUT MENGALAMI FIRST PASS METABOLISMATAU FIRST PASS HEPATIC ELIMINATION :

ASPIRIN MORPHINEDESIPRAMIN NITROGLICERINHIDRALAZINE PENTAZOCINEISOPROTERENAL PROPOXYPHENELIDOCAIN PROPANOLOLMETHYL PHENIDATE SALYCIL AMIDE DIBUTUHKAN DOSIS LEBIH BESARCARA PEMAKAIAN LAIN SEPERTI INTRAMUSKULERATAU DIBERIKAN SUBLINGUAL

ABSORBSI

TERJADI PADA SEMUA CARA PEMBERIAN KECUALI PEMAKAIAN SECARA LANGSUNG PADA PEMBULUH DARAH ARTERI ATAU VENA

TRANSPORT OBAT PADA ABSORBSI SEPERTI PADA TRANSPORT BAHAN MELALUI MEMBRAN SEL : DIFUSI PASIF, CARIER MJEDIATED, ENDOSITOSIS

KEMUDAHAN MELEWATI MEMBRAN TERGANTUNG PADA:SIFAT KIMIA FISIK OBATDERAJAT KEASAMAN CAIRAN LAMBUNG ATAU USUSALIRAN DARAH LOKAL USUS

KETERSEDIAAN HAYATI (BIO AVAILABILITY)FRAKSI PERSEN OBAT YANG INTAK YANG MENCAPAI SIRKULASI :OBAT A BIOAVAILABILITY 25%OBAT B BIOAVAILABILITY 95%

BIOAVAILABILITY : JUMLAH OBAT INTAK DALAM TUBUH ------------------------------------------------------- JUMLAH OBAT YANG DIBERIKAN

HIPOTESIS ABSORBSI DAN IONISASI KEBANYAKAN OBAT ADALAH BASA LEMAH ATAU ASAM LEMAHDIDALAM LARUTAN BERADA DALAM BETUK TERION ATAU UN ION HANYA BENTUK UN ION NON POLAR YANG MENEMBUS MEMBRANKEASAMAN LARUTAN MEMPENGARUHI DERAJAT IONISASI OBAT PERSAMAAN HENDERSON HASSEKBACHFRAKSI UN-ION PADA TEMPAT ABSORBSI TERGANTUNG PADA pH dan pKa DARI OBAT.

UNTUK ASAM : pH = pKa + log (conc terion / conc. Un-ion UNTUK BASA : pH = pKa + log (conc. Un ion / conc terion

obat dengan pKa 4,8 maka pada pH 4.8 conc union = dengan conc. Terion

pada pH 5.8 menurut persaman tadi 91 % obat ter-ion dan hanya 9% un ion

sehingga pada pH tersebut hany 9% obat diabsorbsi oleh usus Persaman diatas belaku pada tempat penyerapan disusu atau ekskresi di ginjal

OBAT DENGAN SIFAT ASAM LEMAH

SEMAKIN TNGGI pH URINE KONSENTRASI OBAT YANG TERIONMENINGKAT SALISILAT ADALAH ASAM LEMAH, ALKALINASI URINE MENYE BABKAN PENINGKATAN KECEPATAN EKSRESI

OBAT DENGAN SIFAT BASA LEMAH

SEMAKIN tinggi pH URINE KONSENTRASI OBAT YA NG TIDAK TERION MENINGKAT AMPHETAMIN PADA KEADAAN URINE ALKALI HANYA DIEKSKRESI 2,7% DALAM 16 JAM APABILA URINE ASAM AMPHETAMIN DIEKSKRESI 57 % DALAM WAKTU YANG SAMA

BENTUK NON ION SUATU OBAT LEBIH MUDAH MENEMBUS MEMBRANE DIBANDINGKAN DENGAN BENTUK TERION

ASAM LEMAH BASA LEMAHEKSKRESI MENINGKAT EKSKRESI MENINGKATPADA URINE BASA PADA URINE ASAM

CHLORPROPAMIDE AMPHETAMINMETHOTREXATE EPEDRINEPHENOBARBITAL MEXILETINESALISIATE PESUDOEPEDRINESULFONAMIDE QUININETRIMETROPRIM TOCAINIDE

OBAT OBAT YANG EKSKRESINYA MELALUIGINJAL TERGANTUNG pH URINE

DISTRIBUSI OBAT KESELURUH JARINGAN TUBUH TERGANTUNG PADA :BESAR MOLEKUL LIPOPILICITYUNBOUND DRUG VOL. DISTRIBUSIDOSIS KONSENTRASIVd = DOSIS / CONCENTRASI OBAT BANYAK DISERAP OLEH SPONGEOBAT BANYAK DISISTRIBUSI KE JARI-NGAN: Vd LEBIH BESAR DARI VOLUMEYANG NYATA OBAT BANYAK ATAU TERIKAT OLEHPROTEIN PROTEIN DALAM DARAH SEHINGA Vd LEBIH KECIL DARI VOLUME YANG NYATA

GENTAMICIN : WATER SOLUBLE, MOLEKUL BESAR, UN ION Vd 0.25 L/KG SAMA DENGAN VOL CAIRAN EKTRACEL

AMINOPHILIN : WATER SOLUBLE, MOLEKUL KECIL, UN ION Vd 0.5 L/KG MENDEKATI TOTAL CAIRAN TUBUH

DIGOKSIN : MOLEKUL BESAR NAMUN TERIKAT DENGAN ENZIM YANG SECARA LUAS ADA DALAM JARINGAN YAITU Na K ATP ase Vd 7L/KG SANGAT BESAR

CLOROQUIN : KONSENTRASI DI HEPAR SANGAT TINGGI Vd BESAR

WARFARIN : TERIKAT DENGAN ALBUMIN (99 %) SEHINGGA Vd KECIL

WAKTU PARUH HALF LIFE DARI OBAT :

WAKTU YANG DIBUTUHKAN KADAR OBAT DALAM PLASMA MENJADI SEPARUHNYA :

TERGANTUNG PADA VOLUME DISTRIBUSI DAN CLEARANCE

T = 0.7 X VOLUME DISTRIBUSI / CLEARANCE HALF LIFE