kul2ctdds

COLON TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM (CTDDS)

Pengantaran Obat Terkontrol:

TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM

.

Penargetan obat adalah bentuk khusus dari DDS dimana bahan aktif farmakologis atau obat-obatan yang

selektif ditargetkan atau disampaikan hanya pada tapak

aksinya atau tapak absorpsinya dan tidak ke organ non-target atau

jaringan/sel-sel normal

DELIVERY OF THE DRUG

Pada kapiler dari tapak aktif untuk jenis tertentu dari sel atau bahkan daerah intraseluler. Ex: - sel tumor tapi tidak pada normal sel. Untuk organ/jaringan tertentu yang membentuk komplex dengan carier yang mengenal target.

OBJECTIVES

Tujuan utama dari penargetan obat untuk mencapai respon farmakologi yang diinginkan pada hanya suatu lokasi, diluar interaksi yang tidak diinginkan di tempat lain sehingga obat memiliki aksi tertentu dengan efek samping minimal dan indeks terapeutik yang lebih baik.

Tujuan utama dari sistem Pengiriman Obat ditargetkan adalah

untuk memperpanjang, lokalisir, sasaran dan memiliki perlindungan interaksi obat dengan jaringan yang

sakit.

IDEAL CHARECTERISTICS

• 1) The delivery system should be biochemical inert (non toxic), non immunogenic.

• 2) Both physically and chemically stable in vivo & invitro.

• 3) Membatasi distribusi obat ke sel target atau jaringan atau organ & harus memiliki keseragaman distribusi kapiler

4) Dapat dikontrol & diprediksi pelepasan obat.

5) Pelepasan obat tidak mempengaruhi kerja obat

IDEAL CHARACTERISTICS:

• Therapeutic amount of drug release.• Kebocoran obat minimal selama transit.• Carier yang digunakan harus

biodegradable atau mudah dihilangkan dari tubuh tanpa masalah dan tidak ada pembawa menginduksi modulasi keadaan penyakit.

• Pembuatan sistem DD harus mudah dan sederhana, dapat direproduksi & biaya yang efektif.

Sistem Pengantaran Obat Drug Delivery Systems (DDS)

7

DRUGDELIVERYSYSTEMS

ORAL DDS

Parentral DDS

Topical DDS

Pulmonary DDSNasal

DDS

Vaginal DDS

Rectal DDS

Buccal DDS

NanoTechnology

DDS

MUCOSAL

Rute Pengantaran Obat• ORAL– Gastrik, enterik, kolonik

• INJEKSI DAN IMPLANT– IV, SC, IM, intra-epidural, intra-kranial

• TRANSDERMAL– Kulit

• MUKOSAL– Oftalmik, nasal, vaginal, anal, bukal, sub-lingual

• INHALASI– pulmonari

Tujuan Pengantaran Obat Bertarget

memastikan terapi langsung

pada lokasi penyakit,

menggunakan dosis yang lebih

rendah, dan

mengurangi efek samping

Tantangan Utama pada Sediaan Oral Pelepasan Terkontrol Major Challenges to An Oral Controlled Release Medication

• Waktu pengosongan lambung yang tidak dapat diprediksi

• Variasi waktu pengosongan lambung yang tinggi yang dipengaruhi oleh faktor usia, ras, jenis kelamin, dan status penyakit

• Waktu kontak pada tapak absorpsi yang terbatas

Tantangan dalam Pengantaran Obat Oral

ORAL – 1/3 populasi mengalami masalah kesulitan menelan– Tablet terdesintegrasi di mulut : solusi – Tablet Bukal Bio-adesif: mencegah efek lintasan

pertama– Formulasi In-situ gelling untuk terapi dental


USUS: Formulasi untuk meningkatkan absorbsi obat yang sukar larut dan obat dengan BM tinggi–Kelarutan yang kurang: masalah utama

pada DD oral–Delivering protein peptides : tidak stabil

dalam GI


TEKNOLOGI:

– Salut enterik yang dimodifikasi– Biodegradable swellable polymers– pH-controlled systems– Time delayed systems

Pengantaran enzim dan obat-obat yang tidak tahan asam

Pengantaran sistemik obat-obat peptida dan protein

Pengantaran lokal ke kolon : pada penyakit tertentu di kolon

D. KOLON

COLON DDSSite specific drug delivery to colon : approaches and drug development

Rute Colon DDS

1. Oral : paling nyaman dan disukai2. Rektal : rute terpendek untuk tujuan

pengantaran ke kolon– Tantangan:• Mencapai bagian proksimal kolon melalui rute

rektal adalah cukup sulit• Tidak nyaman bagi pasien• Kepatuhan akan kurang optimal

– Bentuk sediaan : solusio, foam, supositoria

Gastrointestinal (GI) Tract Anatomy

Anatomi Kolon

» Ascending Colon

» Transverse colon

» Descending Colon

» Sigmoid Colon

Mucosa

Submucosa

Muscularis externa

Serosa

Keuntungan Kondisi Kolon untuk Colon DDS

• Relatif bebas dari enzim peptidase: untuk pengantaran obat peptida secara oral untuk diabsorpsi secara sistemik

• Kaya akan Jaringan Limfoid: untuk Effective Vaccine Deliveryuptake antigen ke sel mast pada mukosa kolon akan mempercepat produksi antibodi lokal

• Waktu Transit– Lambung (< 3 jam); Usus halus (3-5 jam); Kolon (Usus

Besar) (20 jam)Faktor yang mempengaruhi waktu transit obat di bagian

sal cerna yg berbeda: makanan, motilitas sal cerna, aktivitas fisik pasien, kondisi puasa/makan pasien

• Aktivitas Enzim dari Mikroba Kolon– Misal:azoreductive (-N=N-) polymers dipecah oleh

azoreduktase; sakarida dipecah oleh sakaridase• Respon yang baik terhadap

– Absorption enhancers

Keuntungan Kondisi Kolon untuk Colon DDS• Kolon manusia: >400 spesies bakteri sebagai

resident flora, populasi dapat mencapai 1010 bakteri per gram isi kolon

– untuk melindungi sal.cern dari bakteri patogen dg mereduksi azo dan nitrogen dari lingkungan

• Mikroflora kolon menghasilkan banyak ENZIM HIDROLISIS DAN REDUKSI :

– enzim azoreduktase (untuk prodrug dan salut berbasis polimer azoaromatik dan matriks yg mengandung azoaromatic cross-links)

– Glikosidase: degradasi polisakarida

• Proses metabolisme di kolon: bertanggung jawab pada metabolisme kebanyakan obat Untuk colon-targeted delivery untuk makromolekul peptida seperti insulin untuk pemberian oral

Colonic Microflora

Human intestinal microflora distribution in number (Log 10 scale) per gram faeces.

Rasionalitas Pengembangan Colon DDS

• Terapi penyakit lokal di kolon• Chronotherapy (asma, hipertensi, aritmia

jantung, artritis, inflamasi)• Responsivitas thd peningkat absorpsi• Aktivitas enzimatik <<<<• Tapak bagi pengantaran obat yang sulit (protein

dan peptida)• Pengantaran vaksin oral

Tujuan Colon DDS

• Terapi Penyakit-penyakit di Kolon – ulcerative colitis, Chron’s disease, karsinoma dan

infeksi di kolon

• Absorpsi Sistemik (= memperbaiki absorpsi obat-obat “rumit”)– Obat-obat yang tidak stabil di upper GI tract

(peptida/protein: insulin, vaksin)– Obat-obat yang kurang diabsorpsi di GI tract– Obat yang ditarget

Karakteristik Colon DDS• Time Dependent System : waktu transit; time

delay

• pH dependent system: sediaan CDDS terlindungi dengan baik di lambung, tidak terjadi absorpsi sistemik yang tidak perlu

• Utilizing colonic microflora

Penyakit di Kolon• Inflammatory Bowel Disease

• Kanker Kolon

Diagram Patologi di Kolon

Penyakit-penyakit Nokturnal

Asma Artritis Hipertensi

Keuntungan Colon DDS dibandingkan dengan DDS konvensional

• Dosis yang diberikan lebih rendah• Efek samping lebih rendah• Obat tersedia secara langsung di tapak target• Memperbaiki penggunaan obat

Chronic colitis/ulcerative colitis, dan Crohn’s disease diterapi dengan GLUKOKORTIKOID, dan ANTIINFLAMASI lainnya

Pemberian Glukokortikoid (deksametason, metil prednisolon) oral dan iv efek samping sistemik (adenosupresi, immunosuppresi, cushinoid symptoms, dan resorpsi tulang)

Tapak Target , Patologi di Kolon dan Obat-obat yang digunakan dalam Colon DDS

Tapak Target , Patologi di Kolon dan Obat-obat yang digunakan dalam Colon

DDS

Tapak Target , Patologi di Kolon dan Obat-obat yang digunakan dalam Colon DDS

Kriteria Obat untuk Colon DDS

Kandidat terbaik CDDS:• absorpsi buruk di lambung: peptides

• Obat yang digunakan untuk terapi patologi di kolon (IBD, ulcerative colitis, diare, dan kanker kolon) : CDDS lokal

Kriteria Seleksi Obat untuk CDDS

Seleksi carrier untuk obat-obat CDDS

• Sifat fisikokimia obat: – Sifat kimia – stabilitas– Koefisien partisi

• Tipe peningkat absorpsi

• Gugus fungsi molekul obat– Gugus anilin atau nitro: to link to gugus benzena lain group dengan IKATAN AZO.

carriers, yang mengandung aditif seperti polimer (sbg matrix dan hdrogel atau

penyalut) BERPENGARUH PADA SISTEM PELEPASAN effksi sistem

• Jenis Penyakit

The simplest method for targeting of drugs to the colon is to obtain slower release rates or longer release periods by the application of

thicker layers of conventional enteric coatings or extremely slow releasing

matrices.

Pendekatan Formulasi Colon DDS

Pendekatan Primer CDDS

• a. pH Sensitive Polymer Coated• b. Delayed (Time Controlled Release System) Release • c. Microbially Triggered Drug Delivery to Colon

• i) Prodrug Approach for Drug Delivery to Colon • (ii) Azo-Polymeric Prodrugs • (iii) Polysaccharide Based Delivery Systems

Newly Developed Approaches for CDDS

• a. Pressure Controlled Drug-Delivery Systems• b. Novel Colon Targeted Delivery System (CODESTM) • c. Osmotic Controlled Drug Delivery (ORDS-CT)

Pendekatan Farmasetika untuk Colon DDS

1. Ikatan kovalen obat-carrier1. Konyugat azo Obat dikonyugasi dengan ikatan azo2. Konyugat siklodekstrin Obat dikonyugasi dengan siklodekstrin3. Konyugat Glikosida Obat dikonyugasi dengan glikosida 4. Konyugat Glukuronat Obat dikonyugasi dengan glukoronat5. Konyugat Dextran Obat dikonyugasi dengan dekstran 6. Konyugat Polipeptida Obat dikonyugasi dengan asam

poliaspartat7. Prodrug polimerik Obat dikonyugasi dengan polimer

2. Pendekatan untuk pengantaran molekul yang melekat di kolon (the intact molekul to colon)

Pendekatan Fitur Dasar

2. Pendekatan untuk pengantaran molekul yang melekat di kolon (the intact molecule to colon)

1.Penyalutan dengan Polimer1.Penyalutan dengan polimer yang sensitif pH salut polimer enterik yg melepaskan

obat saat pH alkali2.Penyalutan dengan polimer biodegradable obat dilepaskan setelah degradasi

polimer oleh bakteri kolon

2.Embedding dalam matriks


1.Embedding dalam matriks /hidrogel yg biodegradable

obat dilepaskan setelah polisakarida mengembang dan dibiodegradasi

2. Embedding dalam matriks yang sensitif pH

degradasi polimer yg sensitif pH akan melepaskan obat

The drug molecules are embedded in the polymermatrix. The polymers used for this techniqueshould exhibit degradability in the colon forliberation of entrapped drug.

3.Time-release System

4. Redox-sensitive Polymer

5. Bioadhesive System

6. Penyalutan dengan mikropartikel

7.Osmotic-controlled drug delivery


setelah formulasi multisalut melewati lambung, obat dilepaskan

setelah lag time 3-5 jam yang ekivalen dengan waktu transit di

usushalusObat diformulasi dg polimer azo

dan disulfida yang secara selektif merespon potensial redoks kolon

obat disalut dg polimer bioadesif yg secara selektif menyediakan

daya adesi pada mukosa kolon yg dapat melepaskan obat di kolon

obat diikat dengan mikropartikel

obat dilepaskan melalui membran semipemeabel akibat tekanan osmosis

Pendekatan Farmasetika untuk Colon DDS

IKATAN KOVALEN OBAT-CARRIERKonsep Prodrug

Obat Carrier Molecule

Stimulus enzimatis dalam GI tract memecah ikatan obat-carrier

Þ Mengatasi masalah STABILITAS obat pada upper GI tract , karena obat induk baru dilepaskan saat di kolon

Þ Memanfaatkan sifat khas kolon: pH yang meningkat ataupun aktivitas enzim yg lebih tinggidaripada di tapak non-target

Enzymes in Colon

Reducing enzymes» Nitroreductase» Azoreductase» N-oxide reductase» Sulphoxide reductase» Hydrogenase

Hydrolytic enzymes» Esterases» Amidases» Glycosidases» Glucuronidase» Sulfatase

» Azoreductases, which reduces azo-bonds selectively and» Polysaccharidases which degrades the polysaccharides.

Konyugat Ikatan AZO

Hidrolisis sulfasalazine (i) asam 5aminosalisilat(ii) dan sulfapiridin (iii)

Konyugat Ikatan AZO

• Sulfasalazin : terapi artritis rematoid dan antiinflammasi .

• Sulfasalazin = salisilazosulfapiridin (SASP):– Sulfapiridin berikatan dengan radikal salisilat melalui

ikatan azo• Oral: sedikit dosis yang diabsorpsi di usus halus

bulk sulfasalazin mencapai kolon • Sulfapiridin : gugus yg bertanggung jawab pada

efek samping sulfasalazin terapi IBD mencari molekul carrier yg lebih aman

Konyugat Ikatan AZO

Struktur kimia SASP, balsalazide, ipsalazide dan OSZ yang menunujukkan tempat pemutusan ikatan azo oleh bakteri yang melepaskan zat aktif 5-ASA

Konyugat Ikatan AZO: Prodrug Polimerik

POLI ASA: based on the SASP carrier concept: SP unit berikatan dengan inert polymer backboneCarrier –nya adalah polisulfonamidoetilen yang berikatan azo dengan 5-ASA

Konyugat GLIKOSIDA

Deksametason-21-ß-D-glukosida(Tanda panah: tapak kerja glikosidase)

Konyugat GLIKOSIDA

• Glikosidase utama yang ditemukan dalam feses manusia: ßD-galaktosidase, ß-D-glukosidase, -L-arabinofuranosidase, ß-D-xylopiranosidase

• Lokasi enzim2 tsb : brush border mudah mencapai substrat

Konyugat Glukuronat

Deksametason-ß-D-glukuronida

Konyugat Asam Amino

Konyugat glisin dan asam glutamat dari asam salisilat: (a) Konyugat Asam

Salicilurat(b) Konyugat Asam Salisil

glutamat

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Coating with Polymers

1. Coating with pH-sensitive polymers

Threshold pH of commonly used polymers.

Sr. No. Polymer Threshold pH

1 Eudragit® L 100 6.0

2 Eudragit® S 100 7.0

3 Eudragit® L –30D 5.6

4 Eudragit® FS 30D 6.8

5 Eudragit® FS 30D 5.5

6 Polyvinyl acetate phthalate 5.0

7 Hydroxy propyl methyl cellulose phthalate

4.5-4.8

8 Cellulose acetate trimelliate 4.8

9 Cellulose acetate phthalate 5.0

Polymer of methacrylic acid are

mostly used

Drug Trade Name Coating Polymer / Formulation

Budesonide Entrocort®Budenofalk®Targit®

Eudragit® L 100-55, ethylcelluloseEudragit® S (Dissolution pH-7)Coated Starch Capsule

Mesalazine Claversal®Asacolitin®Salofalk®Pentasa®Mesazal®Calitofalk®Asacol ®

Eudragit® L100 (Dissolution pH-6)Eudragit® S (Dissolution pH-7)Eudragit® S (Dissolution pH-6)Ethyl cellulose coated pelletsEudragit® L100 (Dissolution pH-6)Eudragit® L100 (Dissolution pH-6)Eudragit® S (Dissolution pH-7)

Sulfasalazine Azulfidine®Colo-Pleon®

Cellulose acetate phthalate (Dissolution pH-6.2-6.5)Eudragit ® L100-55 (Dissolution pH-5.5)

GI Tract: pH sensitive systems

GI tract segment PH

STOMACH 1-3SMALL

INTESTINE (proximal to

distal)5 - 7.5

LARGE INTESTINE 6.8-7.8

RECTUM 7.8-8(pH= 6,4)

(pH= 5,7)

(pH= 6,6)

(pH= 7,0)

pH sensitive systems

GI TRACT SEGMENT PH

STOMACH 1-3

SMALL INTESTINE (proximal to distal) 5 - 7.5

LARGE INTESTINE 6.8-7.8

RECTUM 7.8-8

pH sensitive polymer + drug core

DRUG CORE Colonic pH

Release of drug in Colon

Mekanisme kerja sistem pH dependent untuk pengantaran obat di kolon

Polimer bergantung pH: tidak larut pada tingkat pH rendah tetapi menjadi semakin larut karena pH naik Meskipun polimer tergantung pH dapat melindungi formulasi di lambung, dan usus halus proksimal, mungkin mulai larut dalam usus kecil yang lebih rendah, dan situs-spesifisitas formulasi bisa menjadi rendahPenurunan pH dari akhir dari usus kecil ke kolon juga dapat menyebabkan masalah, panjang nya lag time di persimpangan ileo-cecal atau rapid transit melalui kolon asendens yang juga dapat menyebabkan miskin situs-kekhususan formulasi unit tunggal salut enterik


1. COATING WITH pH-SENSITIVE POLYMERS

Struktur kimia berbagai formulasi Eudragit®


2. COATING WITH BIODEGRADABLE POLYMERSTabel Azopolymer untuk Colon DDS

Behavior of Enteric-coated Polysaccharide Matrix

Enteric coated matrix tablet

Enteric coated matrix tablet in

upper GI

Solublization of enteric coat and swelling of inner

matrix followed by degradation by colonic bacteria

Degradation of swelled matrix tablet and drug

release

Colonic bacteria

The Effect of Rat Cecal Content on Drug Release : of Boswellia gum based enteric coated

Compression Coated Tablets

Intact compression coated tablet

Swelling of coat in upper GI

Environment

Swelled coat Degraded by

colonic bacterial enzymes

Degradation of coat and drug

release

Colonic bacteria

Mixed Film Coated Tablets

Mixed film coated tablet

Intact tablet in upper GI tract

Swelled coat Degraded by

colonic bacterial enzymes

Degradation of coat and drug

release

Colonic bacteria

Polisakarida Alam untuk CDDS

• Chitosan

• Pectin

• Guar gum

• Kondroitin sulfat

• Dekstran

• Almond gum

• Locust bean gum

• Siklodekstrin

• Inulin

• Boswellia gum

• Khaya gum

Chitosan-Coating Technology for Colon-Specific DDS (Aicello Chemical Company Ltd and Freund Corporation)

untuk meningkatkan efektivitas obat untuk aplikasi yang menargetkan penyakit usus besar, suplemen untuk meningkatkan flora usus dan obat-obatan usus lainnya.karakteristik:•Solusi dan metode lapisan film yang menggunakan Chitosan sebagai bahan utama.•Membran kitosan dapat terbentuk pada permukaan obyek dengan s standar coater.•Membran kitosan larut dalam asam, adalah biodegradable tapi kedap air.•DDS Colon khusus dapat dicapai dengan coating dengan lapisan enterik atas membran chitosan.•Dapat diterapkan untuk berbagai bentuk dan ukuran, seperti pil, kapsul, granul, dll

Behavior of colon specific delivery system using Chitosan in Alimentary Canal

Tabel Karakteristik Polisakarida yang biodegradable untuk Colon DDS

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Embedding in Matrices

1. Embedding in Biodegradable Matrices and HydrogelsTabel Karakteristik Polisakarida yang biodegradable untuk Colon DDS

Tabel Jenis Hidrogel untuk Colon DDS

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Embedding in Matrices

2. Embedding in pH-sensitive Matrices

- The drug molecules are embedded in the polymermatrix. - The polymers used for this techniqueshould exhibit degradability in the colon forliberation of entrapped drug.

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Timed Release System

• Releases the drug after a predetermined lag time• The lag time usually starts after gastric emptying

because most of the time-controlled formulations are enteric coated.

• Drug release from these systems is not pH dependent

Desain Enteric-coated Timed-release Press –coated Tablet (ETP Tablet)

the press coated swellable hydrophobic polymer layer

PULSINCAPThe first formulation introduced

• bagian utama: tidak larut air (mengekspos tubuh thdp uap

formaldehida yang dapat dihasilkan dengan penambahan tablet trioxymethylene atau kalium

permanganat untuk formalin atau cara lain)

Isi: terkandung dalam tubuh oleh plug hidrogel, yang ditutupi oleh topi larut

dalam air• Seluruh unit dilapisi dengan polimer

enterik untuk menghindari masalah variabel pengosongan lambung.

• Ketika kapsul memasuki usus kecil lapisan enterik larut dan plug hidrogel mulai membengkak, jumlah hidrogel adalah sedemikian rupa disesuaikan

bahwa itu muncul hanya setelah periode waktu yang ditetapkan untuk

pelepasan isinya.


Lag Phase of 5 hrs.

obeserved


• Time Controlled Release System : sustained and delayed release dosage form

• Fakta:– Variasi waktu pengosongan lambung >>> waktu sediaan tiba di

kolon tidak dapat diprediksi ketersediaan obat di kolon rendah

• Perpanjang lag time (no drug release period/waktu transit yang dibutuhkan dari mulut sampai ke kolon) sampai 5 – 6 jam

• Durasi lag time tergantung pada bobot dan komposisi lapisan HPC


Kerugian Timed Release System:1. Waktu pengosongan lambung bervariasi di antara individu atau

tergantung pada jumlah dan jenis makanan yang dikonsumsi2. Gerakan saluran cerna, terutama peristaltik dan kontraksi

lambung, dapatmengubah waktu transit obat di saluran cerna3. Waktu transit obat di sepanjang saluran cerna akan meningkat

pada pasien IBD, sindrom karsinoid, diare dan ulcerative colitis

Timed Released System TIDAK DAPAT diterapkan untuk sediaan terapi lokal di Kolon

Integrasi sistem pH-dependent dengan time controlled system


Teknologi Timed release lainnya:• Sediaan multisalut yang terdiri dari inti yang disalut oleh tiga jenis

polimer– Sistem dirancang untuk mengantisipasi waktu transit di usus

halus yang relatif singkat:• Lapisan terluar larut pada pH > 5, lapisan tengah berupa lapisan

yang mengembang terbuat dari bahan enterik.• Sediaan Pellet dengan penyalutan serbuk 5ASA pada nonpareil :

drug layered pellet disalut dengan lapisan dalam berupa kombinasi 2 polimer yang tidak tergantung pH (Eudragit RL dan RS) dan lapisan luar berupa polimer yang tergantung pH (Eudragit FS).

• TimeClock®

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Redox-sensitive polymers

• Potensial redoks rata-rata di usus halus proksimal : -67 ± 90 mV, distal : -196 ± 97 mV, di kolon : -145 ± 72 mV

• Perubahan potensial redoks yang diinduksi oleh mikroflora sebagai highly selective mechanism for targeting to the colon

• Noncrosslinked redox-sensitive polymers yang mengandung ikatan azo dan/atau disulfida

• Analog dengan pemutusan ikatan azo oleh enzim di usus, polimer baru yang dihidrolisis secara nonenzimatik oleh flavin yang dihasilkan secara enzimatik sedang dikembangkan untuk CDDS

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Bioadhesive System

• Pemberian oral : membutuhkan konsentrasi obat yang tinggi di kolon untuk efek terapi yang optimal.

• Bioadesi : suatu proses yang mana suatu sediaan tetap kontak pada organ tertentu untuk jangka waktu yang yang lebih lama memperbaiki performa dan memperpanjang waktu tinggal obat dalam CDDS

• Material untuk sistem bioadesif : polycarbophils, polyurethanes and polyethylene oxide-polypropyline oxide copolymers (sudah diteliti)

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Bioadhesive System

Mucoadhesive azo crosslinked acrylic acid and predicted colonic degradation behaviour.

• Pada lingkungan kolon, jaringan azo terdegradasi menghaslkan suatu struktur yang dapat membangun interaksi mukoadesif dengan mukosa kolon

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Coating with microparticles

Mirelman et al. membuat dan mengevaluasi formulasi: terdiri dari partikel halus silika (5-10µM diameter) berikatan kovalen dengan obat kuat antiamoebic, 2 - (4-aminophenoxymethyl)-5-nitro-1-methylimidazole.Partikel obat-silika yang disuntikkan ke tikus, hamster dan marmut: ditemukan bahwa trofozoit phagocytosed partikel in vivo dan in vitro, diikuti oleh kematian sel yang cepat karena obat dilepaskan.Analisis serum tikus menyatakankan bahwa ada obat yang diserap dari intestin setelah penempatan partikel yang mengandung obat dalam intestin.Kegiatan antiamoebic partikel pulih dari usus hampir sepenuhnya dipertahankan. berguna untuk terapi luminal untuk amebiasis asimtomatik dan dapat meminimalkan efek samping dan frekuensi pemberian.

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Osmotic Controled Drug Delivery

• Tergantung pada tekanan osmotik yang diberikan oleh osmogen pada kompartemen obat dengan obat yang bisa dilepaskan perlahan-lahan melalui lubang

OROS-CT (Alza Corporation)

Irisan melintang sistem OROS CT

untuk menargetkan obat secara lokal atau untuk mencapai penyerapan sistemikdapat menjadi unit osmotik tunggal atau dapat menggabungkan sebanyak 5-6 unit push-pull, masing-masing 4 mm, dikemas dalam kapsul gelatin keras

Setiap bilayer push pull unit mengandung lapisan dorongan osmotik dan lapisan obat, keduanya dikelilingi oleh membran semipermeabel lubang yang dibor melalui membran sebelah lapisan obat .Segera setelah Oros-CT ditelan, kapsul gelatin mengandung unit push-pull larut. Karena obat-kedap salut enterik, masing-masing push-pull unit dicegah menyerap air di lingkungan asam encer lambung, dan karenanya tidak ada obat yang disampaikan . Saat unit memasuki usus halus, penyalut larut dalam lingkungan pH yang lebih tinggi (pH> 7), air masuk ke unit, menyebabkan osmotik push kompartemen membengkak, dan secara bersamaan membuat gel mengalir di kompartemen obat. Pembengkakan osmotic push kompartemen memaksa gel obat keluar dari lubang itu pada tingkat yang justru dikendalikan oleh laju transportasi air melalui membran semipermeabel.

OROS-CT (Alza Corporation)

Untuk mengobati radang borok usus besar, masing-masing unit push pull dirancang dengan penundaan 3-4 jam di lambung untuk mencegah penyampaian obat di usus kecil. Pelepasan obat dimulai ketika unit mencapai usus besar.

• Unit Oros-CT dapat mempertahankan laju pelepasan konstan sampai lebih dari 24 jam dalam usus besar atau dapat menyampaikan obat selama periode sesingkat empat jam.

•Berbagai teknik evaluasi in vitro / in vivo telah dikembangkan dan diusulkan untuk menguji kinerja dan stabilitas CDDS.

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Pressure Dependent Release SystemBergantung pada gelombang peristaltik yang relatif kuat dalam usus besar shg tekanan luminal jugameningkat .Saat tekanan di usus besar meningkat , bentuk sediaan pecah dan melepaskan obat di lokasi yang diinginkan

Takaya et al . mengembangkan pressure control colon-delivery capsules dibuat dengan menggunakan etilselulosa , yang tidak larut dalam air .

Pelepasan obat terjadi setelah disintegrasi kapsul polymer tak larut air karena adanya tekanan dalam lumen colon Ketebalan membran etilselulosa adalah faktor yang paling penting bagi disintegrasi formulasi

Sistem ini juga tampaknya tergantung pada ukuran kapsul dan densitas. Karena reabsorpsi air dari usus besar , viskositas konten luminal lebih tinggi di usus besar daripada di usus kecil• Oleh karena itu disimpulkan bahwa kelarutan obat di usus besar bisa menimbulkan masalah dalam kaitannya dengan sistem pengiriman obat oral usus - spesifik .

• Pada tekanan dikontrol, obat kapsul unit tunggal etilselulosa ini dalam btk cairan .• saat diberikan kepada manusia diperoleh lag time 3 - 5 jam

APPROACHES TO DELIVER THE INTACT MOLECULE TO THE COLON: Pressure Dependent Release System

Platform Technologies for CTDDS

» PULSINCAP» OROS-CT» CODESTM» PORT® SYSTEM» TIME CLOCK® SYSTEM» CHRONOTROPIC® SYSTEM» COLAL-PRED™» TARGIT™ TECHNOLOGY» ENTERIONTM CAPSULE» TICKING CAPSULE

CODESTM

designed to avoid the inherent problems associated with pH or time dependent systems

CODESTM

designed to avoid the inherent problems associated with pH or time dependent systems CODESTM adalah gabungan dr pendekatan pH

dependent and microbially triggered CDDS memanfaatkan mekanisme yang unik yang melibatkan laktulosa, yang bertindak sebagai pemicu untuk situs pelepasan obat tertentu dalam usus besar,Sistem ini terdiri dari inti tablet tradisional yg mengandung laktulosa, yang atas dilapisi dengan bahan yg larut asam, Eudragit E, dan kemudian kemudian overcoated dengan bahan enterik, Eudragit L. Pemikiran dari teknologi ini adalah bahwa lapisan enterik melindungi tablet sementara obat berada di lambung dan kemudian melarutkan pengosongan lambung dgn cepat

Bahan penyalut larut asam kemudian melindungi pembuatan saat melewati pH basa dari usus kecilSetelah tablet tiba di usus besar, bakteri enzymetically menurunkan polisakarida (laktulosa) menjadi asam organik.Hal ini akan menurunkan pH sekitar sistem yang cukup untuk mempengaruhi kelarutan penyalut larut asam dan pelepasan obat berikutnya

CODESTM

PORT®SYSTEM

TIME CLOCK®SYSTEM

• Sediaan solid disalut dengan barrier lipida yang mengandung carnauba wax dan bees wax dengan surfaktan

• Pada lapisan luar berikutnya, sediaan disalut dengan salut polimer untuk mencegah pelepasan obat yang prematur

• Pelepasan obat tergantung pada pH atau kondisi digestif saluran cerna

Drug core

Salut Enterik

Salut wax dengan surfaktan

CHRONOTROPIC® SYSTEM

Drug core

Salut Enterik

Salut HPMC

COLAL-PREDTM

• Sediaan pellet yang mengandung obat prednisolon metasulfobenzoat yang disalut dengan etilselulosa dan amilose khusus

• Sedang masuk uji klinik fase III untuk memelihara remisi ulcerative colitis.

TARGITTM TECHNOLOGY

• TargitTM Technology(West Pharmaceutical Services): salut yang sensitif terhadap pH pada injection-moulded starch capsules

• Dari penelitian -scintigraphy: 90% Targit Capsule (n=84) melepaskan zat aktifnya di ileum terminal dan di kolon

ENTERIONTM CAPSULE

• 1 mL drug reservoir• Bentuk sediaan yang umum:– Solusio– Suspensi– API– Formulated powder /granulate– Pellet/minitablet

EnterionTM capsule tracking and evaluation

Ticking Capsule

Chronotherapeutic device : menggunakan peraltan elektrik untuk menkontrol pelepasan obat secara pulsatile digabungkan dengan pengatur waktu elektronik

Evaluation of CDDSUntuk evaluasi in vitro, tidak ada teknik evaluasi

standar yang tersedia untuk evaluasi CDDS karena idealnya model in vitro harus dimiliki kondisi in-vivo dari GIT seperti pH, volume,

pengadukan, bakteri, enzim, aktivitas enzim, dan komponen lain dari makanan. Umumnya, kondisi ini dipengaruhi oleh pola makan, stres fisik, dan faktor-faktor ini membuat sulit untuk merancang

model-vitro.

Model in vitro digunakan untuk CDDS adalah:a) Uji disolusi in vitro

b) In vitro tes enzimatikc) evaluasi vivo

Evaluation of CDDS: In vitro dissolution test

Kelarutan formulasi controlled-release yg digunakan untuk pengiriman obat usus spesifik biasanya kompleks ,

dan metode disolusi dijelaskan dalam USP tidak dapat sepenuhnya meniru dalam kondisi vivo seperti yang

berkaitan dengan pH , lingkungan bakteri dan kekuatan pencampuran .

Uji disolusi CDDS dapat dilakukan dengan menggunakan metode keranjang konvensional . Studi disolusi paralel

dalam buffer berbeda dapat dilakukan untuk mengkarakterisasi perilaku formulasi pada tingkat pH

yang berbeda .

Uji disolusi formulasi colon specific di berbagai media meniru kondisi pH dan waktu yang mungkin ditemui di berbagai lokasi di saluran pencernaan

telah diteliti.

Media yang dipilih adalah , misalnya , pH 1,2 untuk mensimulasikan cairan lambung , pH 6,8

untuk mensimulasikan wilayah jejunum dari usus kecil , dan pH 7,2 untuk mensimulasikan segmen

ileum .

Kapsul berlapis enterik untuk CDDS telah diteliti dalam studi disolusi berganti dalam tiga buffer .

Kapsul-kapsul tersebut diuji selama dua jam pada pH 1,2 , kemudian satu jam pada pH 6,8 , dan

akhirnya pada pH 7,4

Evaluation of CDDS: In vitro dissolution test

Evaluation of CDDS: In vitro enzymatic tests

Inkubasi sistem obat pembawa fermentor yang mengandung media yang cocok untuk bakteri

(strectococcus faccium dan B. Ovatus).Jumlah obat yang dilepaskan pada interval waktu yang

berbeda ditentukan

Studi pelepasan obat dilakukan dalam medium dapar yang mengandung enzim (ezypectinase, dektranase),

atau tikus atau marmut atau isi cecal kelinci.

Jumlah obat yang dilepaskan dalam waktu tertentu ditentukan, yang berbanding lurus dengan laju

degradasi pembawa polimer.

Evaluation of CDDS: In vivo evaluation

anjing, marmut, tikus, dan babi: menyerupai kondisi anatomi dan fisiologis serta mikroflora GIT manusia

Sementara memilih model untuk menguji CDDS, model yang relatif untuk penyakit kolon juga harus dipertimbangkan.Guinea pig biasanya digunakan untuk eksperimental Model IBD.

Distribusi aktivitas azoreductase dan glucouronidase di GIT tikus dan kelinci cukup sebanding dengan yang di manusia.

Evaluation of CDDS: Drug Delivery Index (DDI) and Clinical Evaluation of Colon-Specific Drug Delivery

SystemsDDI adalah hitungan parameter farmakokinetik, diikuti dosis tunggal atau beberapa dari prodrugs kolon oral.

DDI adalah rasio relatif RCE (paparan jaringan kolon dengan obat) thd RSC (jumlah relatif dari obat dalam darah yaitu obat yg terpapar di sistemik).Tinggi nilai obat DDI menunjukkan CDD yang lebih baik

Penyerapan obat dari usus besar dipantau oleh colonoscopy dan intubasi.

Saat ini, gamma skintigrafi adalah teknik yang paling disukai digunakan untuk mengevaluasi CDD

Teknologi Colon DDS METODE

PENGANTARANPRINSIP DICAPAI DENGAN CONTOH

1. PH-CONTROLLED DRUG RELEASE

Perbedaan pH pada usus halus dan kolon

Disolusi salut polimer yang pH-dependent

Mengembangnya polimer hidrogel yang pH-dependent

Pelepasan obat yang pH-dependent dari ion exchange resin complexes

Salut enterik, polimer basa

Polimer akrilat

Insulin+gelatin BOlsalazine+anion exchange resin

METODE PENGANTARA

N

PRINSIP DICAPAI DENGAN CONTOH

2. ENZYME-CONTROLLED DRUG RELEASE

Degradasi komponen sediaan oleh enzim bakteri kolon

Degradasi Prodrug

Bahan penyalut dengan ikatan yang dapat didegradasi + cangkang kapsul

Hidrogel dan matrix yang terdiri dari polimer cross-lingked dan biodegradabel

Salut sustaine release dengan domain terdegradasi (pembentuk pori)

Mono-, oligo, atau polimer dengan ikatan obat-carrier

Polimer azo, polimer dengan ikatan glikosida

Cross-linked guar, pektin, dekstran, inulin, polimer azo

Etilselulose atau Eudragit®RS dg galaktomanan, -siklodekstrin, amilose glassy, inulin

METODE PENGANTARAN

PRINSIP DICAPAI DENGAN

CONTOH

3. TIME-CONTROLLED DRUG RELEASE

Waktu transit di usus halus yang relatif konstan yaitu sekitar 3 jam

Pengembangan polimer yang tergantung waktu

Tekanan osmotik yang muncul perlahan dalam sediaan

Lapisan polimer yang tererosi atau terdisolusi tergantung waktu

Eter selulosa, Eudragit®sustained-release coating

COER-24 TM

Eter selulosa, Eudragit®E, chitosan (dalam kombinasi dengan asam)

METODE PENGANTARAN

PRINSIP DICAPAI DENGAN

CONTOH

4. PRESSURE-CONTROLLED DRUG RELEASE

Desintegrasi sediaan di kolon oleh adanya tekanan intraluminal yang dihasilkan dari gerakan peristaltik yang kuat

Salut tebal yang terdiri dari polimer tak larut air, polimer yang tidak mengembang

Kapsul gelatin keras denga salut etilselulosa di bagian dalam

OROS-CT TM (Oral Osmotic System for Colon Targeting)

• Setelah disolusi lapisan enterik, sswelling polimer akan mendorong cairan pada kompartemen osmotik keluar melalui micropore akibat adanya penetrasi air.

• Hal ini menyebabkan kombinasi pelepasan obat secara sustained release dan pH-controlled.

Obat + Osmotic agentMicropore

Membran semipermeabelSalut enterikSwelling agent

COER-24 TM

(Controlled Onset Extended Release)

• Selama lag phase, kompartemen osmotik mengembang menyebabkan peningkatan tekanan pada kompartemen obat

• Obat keluar secara sustained release via Micropore pada lapisan film semipermeabel di bagian luar setelah disolusi dan ekstrusilap. delay di bawahnya.

Kompartemen Obat Micropore

Polymer delay coat: berperan pada delayed drug release

Membran semipermeabelKompartemen Osmotik

Swelling-induced time controlled drug delivery system

Drug core

Salut EnterikLapisan surfaktan

hidrofobik (wax, polysorbat 80, HPMC)

TIME-CLOCKTM

Drug core

Salut Enterik (Eudragit®L)

Salut HPMC (viskositas tinggi)

Eudragit®S (opsional)

TIME-CONTROLLED EXPLOSION SYSTEM (TES)

Sucrose bead

Membran polimer tak larut air

Swelling agent layer (low substituted HPC)

Drug layer

CHRONOTROPICTM

Pengendalian lag time :• Mengendalikan kecepatan penetrasi air melalui

lapisan atau cangkang (pH induced)

• Mengendalikan kecepatan absorpsi cairan melalui lapisan polimer (swelling induced)

• Mengendalikan aktivitas osmotik dari garam atau senyawa polimer osmotik (pressure induced)

• Mengendalikan kecepatan erosi dan disolusi lapisan polimer (erosion induced)

• Mengatur ketebalan lapisansalut

KESIMPULAN

• Bagian kolon dari saluran cerna telah menjadi tapak penting bagi sistem pengantaran obat dan absorpsi obat

• CDDS menawarkan keuntungan bagi pasien baik untuk terapi lokal maupun sistemik

• Spesifisitas kolon dapat dicapai dengan sistem yang menggunakan bahan alami yang dapatdidegradasi oleh enzim bakteri kolon.

• Oleh karena kerumitan sistem CDDS dan ketidakpastian metode disolusi yang sudah ada dalam menegakkan hubungan invitro dan in vivo, maka hal ini masih menjadi tantangan bagi para ahli farmasetika untuk mengembangkan dan memvalidasi metode disolusi yang melibatkan sifat fisiologis kolonyang dapat dipakai secara rutin di industri untuk mengevaluasi sediaan CDDS

KESIMPULAN• Pengantaran Obat ke Kolon merupakan salah satu tantangan

besar• Penanganan patologi lokal di kolon membutuhkan usaha untuk

mengurangi atau menghilangkan efek samping obat • Sediaan konvensional sangat perlu untuk diperbaiki desain

sediaannya.• Pengantaran obat ke tapak spesifik seperti kolon merupakan

alternatif yang potensial bagi perbaikan dalam pengobatan • Kolon memiliki sifat-sifat khusus yang memungkinkannya

sebagai tapak absorpsi dalam merancang sistem pengantaran• Colon DDS memiliki nilai komersial yang tinggi.Tingginya

penelitian dalam bidang ini menunjukkan potensi pasar farmasinya.

References

• Philip AK, et al. 2010. Colon Targeted Drug Delivery Systems: A Review on Primary and Novel Approaches. OMJ. 25: 70-78.

• M. K. Chourasia, S. K. Jain. 2003. J Pharm Pharmaceut Sci. 6(1):33-66.

• Rajeev S. Raghuvanshi. 2007. Oral Controlled Release Drug Delivery Systems (OCRDDS): Recent Trends & Future Challenges

• Prof V. R. Sinha. Site Specific Drug Delivery to Colon: Approaches and Recent Developments

kul2ctdds

Documents

Transcript of kul2ctdds