Kolestasis_neonatal

8/7/2019 Kolestasis_neonatal

1/13


2/13

PENDAHULUAN

Salah satu fungsi utama dari hati adalah memproduksi dan mensekresi empedu.

Kolestasis terjadi bila terjadi hambatan aliran empedu dan bahan-bahan yang harus diekskresi

hati. Tiga penyebab utama kolestasis adalah sindroma hepatitis neonatal, obstruksi mekanik

dan sindroma paucity saluran empedu intrahepatal.1Diagnosis dini kolestasis sangat penting

karena terapi dan prognosa dari masing-masing penyebab sangat berbeda.2

Pada atresia bilier,

bila pembedahan dilakukan pada usia lebih dari 8 minggu mempunyai prognosa buruk.3

Salah

satu tujuan diagnostik yang paling penting pada kasus kolestasis adalah menetapkan apakah

gangguan aliran empedu intrahepatik atau ekstrahepatik.1,2

DEFINISI

Kolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk duodenum dalam jumlah

normal. Gangguan dapat terjadi mulai dari membrana-basolateral dari hepatosit sampai

tempat masuk saluran empedu ke dalam duodenum.4

Dari segi klinis didefinisikan sebagai

akumulasi zat-zat yang diekskresi kedalam empedu seperti bilirubin, asam empedu, dan

kolesterol didalam darah dan jaringan tubuh. Secara patologi-anatomi kolestasis adalah

terdapatnya timbunan trombus empedu pada sel hati dan sistem bilier.1,2,4

EPIDEMIOLOGI

Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insiden hepatitisneonatal 1:5000 kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000, defisiensi -1 antitripsin

1:20000. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki adalah 2:1, sedang pada

hepatitis neonatal, rasionya terbalik5,6,7

.

Di Kings College Hospital England antara tahun 1970-1990, atresia bilier 377

(34,7%), hepatitis neonatal 331 (30,5%), -1 antitripsin defisiensi 189 (17,4%), hepatitis lain

94 (8,7%), sindroma Alagille 61 (5,6%), kista duktus koledokus 34 (3,1%).3,5

Di Instalasi Rawat Inap Anak RSU Dr. Sutomo Surabaya antara tahun 1999-2004 dari

19270 penderita rawat inap, didapat 96 penderita dengan neonatal kolestasis. Neonatal

hepatitis 68 (70,8%), atresia bilier 9 (9,4%), kista duktus koledukus 5 (5,2%), kista hati 1

(1,04%), dan sindroma inspissated-bile 1 (1,04%).8

KLASIFIKASI

Secara garis besar kolestasis dapat diklasifikasikan menjadi:

1.Kolestasis ekstrahepatik, obstruksi mekanis saluran empedu ekstrahepatikSecara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat. Merupakan

kelainan nekroinflamatori yang menyebabkan kerusakan dan akhirnya pembuntuan

2


3/13

saluran empedu ekstrahepatik, diikuti kerusakan saluran empedu intrahepatik1,2,4

.

Penyebab utama yang pernah dilaporkan adalah proses imunologis,9

infeksi virus

terutama CMV10

dan Reo virus tipe 3, asam empedu yang toksik, iskemia dan kelainan

genetik11

. Biasanya penderita terkesan sehat saat lahir dengan berat badan lahir, aktifitas

dan minum normal. Ikterus baru terlihat setelah berumur lebih dari 1 minggu. 10-20%

penderita disertai kelainan kongenital yang lain seperti asplenia, malrotasi dan gangguan

kardiovaskuler.4,9

Deteksi dini dari kemungkinan adanya atresia bilier sangat penting

sebab efikasi pembedahan hepatik-portoenterostomi (Kasai) akan menurun apabila

dilakukan setelah umur 2 bulan.12

Pada pemeriksaan ultrasound terlihat kandung empedu

kecil dan atretik disebabkan adanya proses obliterasi, tidak jelas adanya pelebaran saluran

empedu intrahepatik. Gambaran ini tidak spesifik, kandung empedu yang normal

mungkin dijumpai pada penderita obstruksi saluran empedu ekstrahepatal sehingga tidak

menyingkirkan kemungkinan adanya atresi bilier.1,4

Gambaran histopatologis ditemukan adanya portal tractyang edematus dengan

proliferasi saluran empedu, kerusakan saluran dan adanya trombus empedu didalam

duktuli. Pemeriksaan kolangiogram intraoperatif dilakukan dengan visualisasi langsung

untuk mengetahui patensi saluran bilier sebelum dilakukan operasi Kasai.1,2,4,5

2.Kolestasis intrahepatika. Saluran Empedu

Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b)

Disgenesis saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik

(hepatoblas) berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka kelainan

saluran empedu dapat mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya saluran

ekstrahepatik saja.4

Beberapa kelainan intrahepatik seperti ekstasia bilier dan hepatik

fibrosis kongenital, tidak mengenai saluran ekstrahepatik.13

Kelainan yang disebabkan

oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolangitis, Carolis disease mengenai kedua bagian

saluran intra dan ekstra-hepatik.4,9,10

Karena primer tidak menyerang sel hati maka secaraumum tidak disertai dengan gangguan fungsi hepatoseluler. Serum transaminase,

albumin, faal koagulasi masih dalam batas normal. Serum alkali fosfatase dan GGT akan

meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan mengenai saluran empedu yang besar dapat

timbul ikterus, hepatomegali, hepatosplenomegali, dan tanda-tanda hipertensi portal.14,15

Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal

dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan paucity

apabila didapatkan < 0,5 saluran empedu per portal tract.4

Contoh dari sindromik adalah

sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan haploinsufisiensi pada

gene JAGGED 1.16

Sindroma ini ditemukan pada tahun 1975 merupakan penyakit multi

3


4/13

organ pada mata (posterior embryotoxin), tulang belakang (butterfly vertebrae),

kardiovaskuler (stenosis katup pulmonal), dan muka yang spesifik (triangular facial yaitu

frontal yang dominan, mata yang dalam, dan dagu yang sempit).17,18

Nonsindromik adalah

paucity saluran empedu tanpa disertai gejala organ lain. Kelainan saluran empedu

intrahepatik lainnya adalah sklerosing kolangitis neonatal, sindroma hiper IgM, sindroma

imunodefisiensi yang menyebabkan kerusakan pada saluran empedu.4,19

b. Kelainan hepatosit

Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan dan

aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang sedikit,

fungsi transport masih prematur, dan kemampuan sintesa asam empedu yang rendah

sehingga mudah terjadi kolestasis.1,2,4

Infeksi merupakan penyebab utama yakni virus,

bakteri, dan parasit. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat dari respon

hepatosit terhadap sitokin yang dihasilkan pada sepsis.20

Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari neonatal

hepatopati, suatu inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh kelainan genetik, endokrin,

metabolik, dan infeksi intra-uterin. Mempunyai gambaran histologis yang serupa yaitu

adanya pembentukan multinucleated giant cell dengan gangguan lobuler dan serbukan sel

radang, disertai timbunan trombus empedu pada hepatosit dan kanalikuli. Diagnosa

hepatitis neonatal sebaiknya tidak dipakai sebagai diagnosa akhir, hanya dipakai apabila

penyebab virus, bakteri, parasit, gangguan metabolik tidak dapat ditemukan.1,2,4,5

4


5/13

Tabel 1. Kolestasis pada neonatus

A. Saluran empedu ekstrahepatik

Biliary atresia

Choledochal cyst dan choledochocele

Biliary hipoplasiaCholedocholithiasis

Bile duct perforation

Neonatal sclerosing cholangitis

B. Saluran empedu intrahepatik

Syndromic paucity (sindrom Alagille, mutasi pada JAGGED1)

Nonsyndromic paucity

Hypothyroidism

Bile duct dysgenesis

Congenital hepatic fibrosis

Ductal plate malformation

Polycystic kidney disease

Carolis disease

Hepatic cyst

Cystic fibrosis

Langerhans cell histiocytiosis

Hyper-IgM syndrome

C. Hepatocytes

Sepsis-associated cholestasis

Neonatal hepatitis

Viral infections

Hepatitis B

Cytomegalovirus (juga menginfeksi cholangiocytes)

Herpes viruses (simplex and HHV-6 and 8)

Adenovirus

Enterovirus

Parovirus B19

Toxoplasmosis

Syphilis

Progressive familial intrahepatic cholestasis syndromes

PFIC-1: mutation in FIC1, ? aminophospholipid transporter

PFIC-1: mutation in BESP, the canalicular bile salt export pump

PFIC-1: mutation in MDR3, canalicular phospholipid flippase

Bile acid synthetic defects

Urea cycle defects

Ormithine transcarbamylase deficiency

Carbomoyl phosphate synthetase deficiency

Tyrosinemia

Fatty acid oxidation disorders

5


6/13

Mithocondrial enzymopathies

Peroxisomal disorders(zellweger syndrome)

Carbohydrate disorders

Galactosemia

Hereditary fructose intolerance

Glycogen storage disease

Lipid storage disorders

Niemann-Pick cell disease

Gauchers disease

Wolmans disease

1-Antitrypsin deficiency

Neonatal hemochromatosis

Total parenteral nutrition-associated cholestasis

(Dikutip dari Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol.

2002;29:159-80)

PATOFISIOLOGI

Empedu adalah cairan yang disekresi hati berwarna hijau kekuningan merupakan

kombinasi produksi dari hepatosit dan kolangiosit. Empedu mengandung asam empedu,

kolesterol, phospholipid, toksin yang terdetoksifikasi, elektrolit, protein, dan bilirubin

terkonyugasi. Kolesterol dan asam empedu merupakan bagian terbesar dari empedu sedang

bilirubin terkonyugasi merupakan bagian kecil. Bagian utama dari aliran empedu adalah

sirkulasi enterohepatik dari asam empedu. Hepatosit adalah sel epetelial dimana permukaan

basolateralnya berhubungan dengan darah portal sedang permukaan apikal (kanalikuler)

berbatasan dengan empedu. Hepatosit adalah epitel terpolarisasi berfungsi sebagai filter dan

pompa bioaktif memisahkan racun dari darah dengan cara metabolisme dan detoksifikasi

intraseluler, mengeluarkan hasil proses tersebut kedalam empedu.1,2,4,5

Salah satu contoh

adalah penanganan dan detoksifikasi dari bilirubin tidak terkonyugasi (bilirubin indirek).

Bilirubin tidak terkonyugasi yang larut dalam lemak diambil dari darah oleh transporter pada

membran basolateral, dikonyugasi intraseluler oleh enzim UDPGTa yang mengandung P450

menjadi bilirubin terkonyugasi yang larut air dan dikeluarkan kedalam empedu oleh

transporter mrp2. mrp2 merupakan bagian yang bertanggungjawab terhadap aliran bebas

asam empedu. Walaupun asam empedu dikeluarkan dari hepatosit kedalam empedu oleh

transporter lain, yaitu pompa aktif asam empedu. Pada keadaan dimana aliran asam empedu

menurun, sekresi dari bilirubin terkonyugasi juga terganggu menyebabkan hiperbilirubinemia

terkonyugasi. Proses yang terjadi di hati seperti inflamasi, obstruksi, gangguan metabolik, dan

iskemia menimbulkan gangguan pada transporter hepatobilier menyebabkan penurunan aliran

empedu dan hiperbilirubinemi terkonyugasi.

21

6


7/13


8/13

berperan dalam kerusakan hati adalah bilirubin, Cu, dan cysteinyl leukotrienes namun

peran utama dalam kerusakan hati pada kolestasis adalah asam empedu.4,26,27

2. Proses imunologis

Pada kolestasis didapat molekul HLA I yang mengalami display secara abnormal pada

permukaan hepatosit, sedang HLA I dan II diekspresi pada saluran empedu sehingga

menyebabkan respon imun terhadap sel hepatosit dan sel kolangiosit. Selanjutnya akan

terjadi sirosis bilier.29

MANIFESTASI KLINIS

Tanpa memandang etiologinya, gejala klinis utama pada kolestasis bayi adalah

ikterus, tinja akholis, dan urine yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul manifestasis

klinis lainnya, sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin.

Dibawah ini bagan yang menunjukkan konsekuensi akibat terjadinya kolestasis.

.

Gambar 1. Manifestasi klinis kolestasis

Diare, kalsium turun

A: rabun senja

D: kelainan tulang metabolik

E: degenerasi neuromuskuler

K: hipoprothrombinemia

REGURGITASI/

RETENSI EMPEDU

PENURUNAN ALIRAN

EMPEDU KE USUS

SIROSIS BILIERPROGRESIF

As. Empedu pruritus

hepatotoksik

Kolesterol xanthelasma,

hiperkolesterolemia

Bilirubin ikterus

Tembaga hepatotoksik

Konsentrasi asam empedu

intraluminal turunHipertensi

portal

malabsorbsi

Defisiensi

Vitamin

LarutLemak

Malnutrisi hambatan

pertumbuhan

KOLESTASIS

8


9/13

DIAGNOSIS

Tujuan utama evaluasi bayi dengan kolestasis adalah membedakan antara

kolestasis intrahepatik dengan ekstrahepatik sendini mungkin. Diagnosis dini

obstruksi bilier ekstrahepatik akan meningkatkan keberhasilan operasi. Kolestasis

intrahepatik seperti sepsis, galaktosemia atau endrokinopati dapat diatasi dengan

medikamentosa.1,2,4,5

Anamnesis

a.Adanya ikterus pada bayi usia lebih dari 14 hari, tinja akolis yang persisten harusdicurigai adanya penyakit hati dan saluran bilier.

1,2,4

b.Pada hepatitis neonatal sering terjadi pada anak laki-laki, lahir prematur atau beratbadan lahir rendah. Sedang pada atresia bilier sering terjadi pada anak perempuan

dengan berat badan lahir normal, dan memberi gejala ikterus dan tinja akolis lebih

awal.5-7,9

c.Sepsis diduga sebagai penyebab kuning pada bayi bila ditemukan ibu yang demamatau disertai tanda-tanda infeksi.

20

d.Adanya riwayat keluarga menderita kolestasis, maka kemungkinan besar merupakansuatu kelainan genetik/metabolik (fibro-kistik atau defisiensi 1-antitripsin).

1,2,4,5

Pemeriksaan fisik

Pada umumnya gejala ikterik pada neonatus baru akan terlihat bila kadar bilirubin

sekitar 7 mg/dl. Secara klinis mulai terlihat pada bulan pertama. Warna kehijauan bila kadar

bilirubin tinggi karena oksidasi bilirubin menjadi biliverdin. Jaringan sklera mengandung

banyak elastin yang mempunyai afinitas tinggi terhadap bilirubin, sehingga pemeriksaan

sklera lebih sensitif.4,5

Dikatakan pembesaran hati apabila tepi hati lebih dari 3,5 cm dibawah arkus kota

pada garis midklavikula kanan. Pada perabaan hati yang keras, tepi yang tajam dan

permukaan noduler diperkirakan adanya fibrosis atau sirosis. Hati yang teraba pada

epigastrium mencerminkan sirosis atau lobus Riedel (pemanjangan lobus kanan yang normal).

Nyeri tekan pada palpasi hati diperkirakan adanya distensi kapsul Glisson karena edema. Bila

limpa membesar, satu dari beberapa penyebab seperti hipertensi portal, penyakit storage, atau

keganasan harus dicurigai. Hepatomegali yang besar tanpa pembesaran organ lain dengan

gangguan fungsi hati yang minimal mungkin suatu fibrosis hepar kongenital. Perlu diperiksa

adanya penyakit ginjal polikistik. Asites menandakan adanya peningkatan tekanan vena portal

dan fungsi hati yang memburuk. Pada neonatus dengan infeksi kongenital, didapatkan

bersamaan dengan mikrosefali, korioretinitis, purpura, berat badan rendah, dan gangguan

organ lain.1,2,4,5

9


10/13


11/13

Tabel 3. Pemeriksaan laboratorium pada kolestasis neonatal

Darah

Panel hati (alanine transferase, aspartate transaminase, alkaline phosphatase, GGT, Bu, Bc)

Darah tepi

Faal hemotasis

1-Antitrypsin dan phenotype

Kadar asam amino

Kadar asan empedu

Kultur bakteri

RPR

Endokrin (indek tiroid)

Amonia

GlukosaIndeks zat besi

Hepatitis B surface antigen

IgM Total

Kultur virus

Urine

Zat-zat reduksi

Asam organik

Succinylacetone

Metabolit asam empedu

Kultur bakteri

Kultur virus (CMV)

Tes keringat

Pencitraan

Ultrasound (patensi saluran empedu, tumor, kista, dan parenkim hati)

Biopsi hati

Evaluasi histologi

Mikroskop Elektron

Enzim dan analisa DNA

Kultur

(Dikutip dari Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol.

2002;29:159-80)

11


12/13

KOLESTASIS NEONATAL

Anamnesis : BBLR, riwayat penyakit keluarga, tinja kuningKlinis : tampak sakit

Gambar 2. Algoritme diagnosis kolestasis

TIDAKYA

Kolestasis intrahepatik

USG

DiagnostikNondiagnostik

Pembedahan

(Tumor, kista, Striktur)

TIDAK YA

Biopsi hati

Proliferasi

duktuli

Operasi Kasai

Kolangiografi

operatif

Reevaluasi penyebab

kolestasis intrahepatik

Skintigrafi

Ekskresi (+)

Pemeriksaan penyaring:

-TORCH- Infeksi bakteri-Metabolik

Neonatal hepatitis

Diagnostik

Kolestasis ekstrahepatik

PENUTUP

Deteksi dini dari kolestasis neonatal merupakan tantangan bagi dokter dan dokter

spesialis anak. Kunci utama adalah kesadaran adanya kolestasis pada bayi yang mengalami

ikterus pada usia diatas 2 minggu. Dengan ditemukannya peningkatan kadar bilirubin

terkonyugasi maka proses diagnosa untuk mencari penyebab harus segera dilakukan agar

mendapatkan hasil yang optimal dalam pengobatan maupun pembedahan. Kegagalan dalam

deteksi dini etiologi kolestasis menyebabkan terlambatnya tindakan sehingga mempengaruhi

prognosis.1,2,4,5

12


13/13

KEPUSTAKAAN1. Roberts EA. The jaundiced baby. In: Deirdre A Kelly. Disease of the liver and biliary system 2nd Ed.

Blackwell Publishing 2004, 35-73.

2. A-Kader HH, Balisteri WF. Neonatal cholestasis. In: Behrman, Kliegman, Jenson. Nelson Textbook ofPediatrics 17th Ed. Saunders, 2004;1314-19.

3.Mieli-Vergani G, Howard ER, Portmann B, et al. Late referral for biliary atresia-missed opportunities foreffective surgery. Lancet i. 1989:421-423.

4. Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol. 2002;29:159-80.5. Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. In: Suchy FJ Liver disease in children. St Louise: Mosby-

Yearbook. 1994:399-55.

6. Yoon PW, Bresee JS, Olney RS, et al. Epidemiology of biliary atresia: A population-based study. Pediatrics.1997;99:376.

7. Dick MC, Mowat AP. Hepatitis syndrome in infancy-an epidemiologic survey with 10 year follow up. ArchDis Child. 1985;60:512-16.

8. Arief S. The profile of cholestasis in infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39:suppl 1 S188.9. Haber BA. Biliary atresia. Gastroenterol Clin North Am. 2003;32:891-911.10.Hart MH, Kaufmann SS, Vanderhoof JA et al. Neonatal hepatitis and extrahepatic biliary atresia associated

with cytomegalovirus infection in twins. Am J Dis Children. 1991;145:302-305.

11.Tyler KL, Sokol RJ, Oberhaus SM, et al. Detection of reovirus RNA in hepatobiliary tissues from patientswith extrahepatic biliary atresia and choledocal cyst. Hepatology. 1998;27:1475-82.

12.Charder C, Carton M, Spire-Bendelac N, et al. Is the Kasai operation still indicated in children older than 3months old diagnosed with biliary atresia? J Pediatr. 2001;138:224-28.

13.Alvarez F, Bernard O, Brunelle F, et al. Congenital hepatic fibrosis in children. J Pediatr. 1981;99:370-375.

14.Hatoff DE, Hardison WGM. Induced synthesis of alkaline phosphatase by bile acids in rat liver cell culture.Gastroenterology. 1979;77:1062-67.

15.Bulle F, Mavier P, Zafrani ES, et al. Mechanism of-glutamyltranspeptidase release in serum duringintrahepatic cholestasis in rat: A histochemical, biochemical and molecular approach. Hepatology.

1990;11:545-550.

16.Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, et al. Mutations in the JAGGED1 gene are predominantly sporadic inAlagille syndrome. Gastroenterology. 1999;116:1141-48.

17.Alagille D, Odievre M, Gautier M, et al. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies,vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr.

1975;86:63-71.

18.Alagille D, Estrada A, Hadchousel M, et al. syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndromeor arteriohepatic dysplacia): Review of 80 cases. J Pediatr. 1987;110:195-200.

19.Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr.1997;131:47-54.

20.Moseley RH. Sepsis-associated cholestasis. Gastroenterology. 1997;112:302-06.21.Arrese M, Ananthananarayanan M, Suchy FJ. Hepatobiliay transport: Mechanism of development and

cholestasis. Pediatr Res. 1998;44:141.

22.Schachter D. Fluidity and function of hepatocyte plasma membranes. Hepatology. 1984;4:146-151.23.Kawata S, Imai Y, Inada M et al. Selective reduction of hepatic cytochrome P-450 content in patient

with intrahepatic cholestasis. A mechanism for impairment of microsomal drug oxidation. Gastroenterology.

1987;92:299-303.

24.Bove KE. Liver disease caused by disorders of bile acid synthesis. Clin Liver Dis. 2000;4:831-48.25.Koopen NR, Muller M, Vonk RJ, et al. Molecular of cholestasis: Causes and consequences of impaired bile

formation. Biochim Biophys Acta. 1998;1408:1-17.

26.Janssens AR, Bosman FT, Ruiter DJ, van den Hamer CJA. Immunohistochemical demonstration of thecystoplasmic copper-associated protein in the liver in primary biliary cirrhosis: Its identification as

metallothionein. Liver. 1984;4:139-147.27.Keppler D, Hagmann W, Rapp S, et al. The relation of leukotrienes to liver injury. Hepatology. 1985;5:883-

891.

28.Spector AA, Yorek MA. Membrane lipid composition and cellular function. J Lipid Res. 1985;26:1015-35.29.Innes GK, Nagafuchi Y, Fuller BJ, et al. Increased expression of major histocompability antigens in the liver

as a result of cholestasis. Transplantation.1988;45:749-752.

30.Eisenburg J. Cholestasis guiding symptom in liver disease, pathogenesis and clinical pictures. Munich.1996:5-20.

31.Alagille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alagille D, Odievre M. Liver and biliary tract disease inchildren. Paris: Flammarion. 1992:426-38.

13

Kolestasis_neonatal

Documents

Transcript of Kolestasis_neonatal