Kemoterapi : akibat dan manfaat

Kemoterapi1Kanker adalah pembentukan jaringan baru yang abnormal dan bersifat ganas (maligne). Suatu kelompok sel dengan mendadak menjadi liar dan memperbanyak diri secara pesat dan terus menerus (proliferasi)Suatu penyakit dengan ciri gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis laainnya pada organisme multiseluler

CANCER CELLSNORMAL CELLSLoss of contact inhibitionIncrease in growth factor secretionIncrease in oncogene expressionLoss of tumor suppressor genesNeovascularizationOncogene expression is rareIntermittent or coordinatedgrowth factor secretionPresence of tumor suppressor genesFrequentmitosesNucleusBlood vesselAbnormalheterogeneous cellsNormalcell

FewmitosesSel Kanker Vs Sel Normal34. Cancer Biology: Cancer Cells vs Normal CellsCancer cells can be distinguished from normal cells on a number of morphological, behavioral, and genetic characteristics. Under light microscopy, cancer cells appear heterogeneous and undergo frequent mitoses. The loss of contact inhibition that can be seen in vitro is associated with increased secretion of growth factors, increased expression of oncogenes, and the loss of expression of tumor suppressor genes. In contrast, oncogene expression is rare in normal cells, which demonstrate intermittent or co-coordinated secretion of growth factors in the presence of tumor suppressor genes. Malignant cells also have a high degree of neovascularization.

Sifat Sel KankerSifat umum dari kanker ialah sbb: Tumbuh dan berkembang dg cepatbersifat invasif thd organ sekitarnyabersifat metastatikmemiliki heriditas bawaan yaitu turunan sel kanker juga dpt menimbulkan kanker

4

Patogenesis kanker secara umumPathogenesisTRANSFORMATIONANGIOGENESISMOTILITY & INVASIONCapillaries,Venules, LymnphaticsADHERENCEARREST INCAPILLARY BEDSEMBOLISM &CIRCULATIONEXTRAVASATIONINTO ORGANPARENCHYMARESPONSE TOMICROENVIRONMENTTUMOR CELLPROLIFERATION& ANGIOGENESISMETASTASESMETASTASIS OFMETASTASESTRANSPORTMulticell aggregates(Lymphocyte, platelets)57. Cancer Biology: PathogenesisA series of complex, interdependent, and interactive steps must take place before a single tumor cell evolves into cancer metastasis. Following neoplastic transformation, the proliferation of cancer cells must first be supported by the host organ. In order for the tumor mass to exceed 1 to 2 mm in diameter, angiogenesis must take place. Some tumor cells develop motility and are then able to invade the host stroma, typically gaining entry to the circulation system through capillaries and thin-walled venules (eg, lymphatic channels). While the vast majority of circulating cells die, the detachment and embolization of single tumor cells or multicell aggregates occurs, and the surviving cells arrest in the capillary cells of distant organs, where they adhere to either capillary endothelial cells or to exposed endothelial membranes. This is followed by the extravasation of tumor cells into organ parenchyma, where tumor cell receptors respond to paracine growth factors and proliferate. For metastases to progress, the tumor cells must continue to evade host defenses and angiogenesis must again take place.

TERAPI PADA KANKERTerapi lokal : 1. Operasi2. RadiasiII. Terapi sistemik.1.antineoplastik kemoterapi2.hormonal terapi3.immunoterapi.6Bagaimana pengobatan kanker ?Prinsip pengobatan kanker : ,, menghilangkan kanker !,,Modalitas pengobatan kanker :Tunggal : bedah, radiasi, kemoterapi, hormon , bioterapi dll.Kombinasi : Bedah + kemoterapi; Radiasi + kemoterapi; Bedah + radiasiSegala cara ! Asal aman & rasional. 7Apakah kemoterapi ?Kemoterapi = Pengobatan kanker dengan zat atau obat berkhasiat membunuh sel kanker.Obat disebut sitostatika=penghambat kerja sel yang sedang tumbuh.Obat diberikan secara sistemik (ke seluruh sistem tubuh)8Kemoterapi + Terapi lainKemoterapi Adjuvantdiberikan sesudah operasiKemoterapi Neo adjuvantdiberikan sebelum operasiKemoterapi Paliatifmengurangi besar tumor yang menyebabkan nyeri atau sulit bernafas

Karena keterbatasan manfaat kemoterapi dikombinasi dengan pengobatan lain untuk mengambil manfaat maasing-masing :9

Siklus sel

10PILAHAN OBAT ANTIKANKER

PILAHAN OBAT ANTIKANKER

Contoh Sitostatika Fase spesifik 13

TARGETED THERAPY(Biologik-Terapi)Transtuzumab (Herceptin)Rituximab (Mabthera)Imatinib (Gleevec)

Bevacizumab (Avastin)Cetuximab (Erbitux)

Gemtuzumab (Mylotarg)Erlotinib (Tarseva)

Nexafar (Sorafenib)Kanker PayudaraLimfoma NonhodgkinLekemia Granulositik Kronik,Gatrointestinal Stomal (GIST)Kanker KolonrektumKolon metastasis,Kanker Kepala Leher ( KNF)AML (CD33)Kanker Paru,Kanker Kapala&Leher (KNF)

HCC, RCC

17

Jadwal jumlah siklus- dosis dan Hasil Kemoterapi.18Penggunaan obat-obat kemoterapi :Kumpulan obat-obat sitostatika disebut regimen kemoterapi.Regimen tunggal :Digunakan zaman dulu (sampai sekarang)Khasiat kurang dibanding kombinasiEfek samping ringanRegimen kombinasi : Untuk meningkatkan khasiatMengurangi efek samping19Kombinasi KemoterapiSeleksi Obat pada regimen kombinasiMasing-masing obat mempunyai aktivitas sebagai anti tumor pada single agent.Masing-masing obat mempunyai mekanisme yang berbeda untuk mendapatkan efek additive atau synergistic pada tumor.Mempunyai dosis toksisitas yang berbeda untuk mendapatkan efek terapeutik yang maksimalMasing-masing obat harus digunakan pada dosis maksimal dan schedule yang tepatHarus diberikan pada interval yang konsisten, untuk memberi waktu sel recoveryMasing-masing obat mempunyai pola resistensi yang berbeda untuk meminimalkan cross resistance

20

ONCOLOGYPrinciples of chemotherapyINCREASED EFFICACY Different mechanisms of action Compatible side effects Different mechanisms of resistanceACTIVITYSAFETYAim of combination therapy219. Principles of Chemotherapy: Aim of Combination Therapy The aim of combination therapy is to increase efficacy while keeping an acceptable safety profile. For example, two drugs in a combination therapy may have different mechanisms of action, and/or limiting drug resistance.

RegimenRegimen kemoterapi biasanya dibuat dengan singkatan berdasarkan nama obat, kadang-kadang berdasarkan nama penemunya.Regimen memuat jenis obat beserta dosis, waktu pemberian, jumlah siklus, jarak antar siklus

22Contoh regimen kemoterapi:CHOP : digunakan pada limfoma non HodgkinMACOP-B : untuk limfoma non HodgkinFAC : pada kanker payudaraFUFA : pada kanker usus.Chlorambucil : pada kronik limfositik leukemia

23Contoh Regimen KemoterapiCAP(Cyclophosphamide,Doxorubicin , Cisplatin)Indikasi : Ca. OvariumDosis : Doxorubicin 50 mg/m2 IV pada hari 1Cisplatin 50 mg/m2 IV pada hari 1Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV pada hari 1Siklus setiap 21 hari selama 6 kali24DosisSebagian besar berdasarkan luas permukaan tubuh (Body Surface Area)Beberapa berdasarkan dosis tetap, BB, AUC, umur.BSA : TB(cm)xBB(kg)3600Dosis berdasarkan AUC =Target AUC x ( GFR + 25 )25Pemilihan regimen .Perlu dipilih regimen paling tepat untuk memusnahkan kanker yang specifik.Disebut regimen lini pertama/FIRST LINE KEMOTERAPIKadangkala disebut DRUG of CHOICE/obat terpilih.Proses ini memerlukan penelitian uji klinik yang cermat dan diperlukan sampel yang banyak.

26Cara pemberian kemoterapi.Rute :Umumnya diberikan melalui pembuluh darah vena. Lain2 , oral , dibawah kulit (subcutan), dan intratekal. Waktu :Siklus 1minggu, 2minggu,3 minggu dan 4mingguJumlah siklus 4-6 siklus.Dimana One day care /rawat singkatRumah sakit /rawat inap.Hospice27Pelaksanaan kemoterapi.Pertama kali kemoterapi harus diawasi, sampai semua obat selesai tanpa ada efek samping cepat.Lihat protokol, pakai alat pengaman, wanita hamil dilarang, siapkan alat yang diperlukan termasuk emergensi bag. Awasi extravasasi dan atasi bila adaAwasi reaksi anfilaksis, allergi

28Kenapa siklus ? tidak sekaligus ?Siklus 1 2 3 4 5 6 7 Tumor mengecilSel normalSiklus panjang, Tumor membesarSiklus kemoterapi29Akibat kemoterapi :Ringan - berat , tergantung dosis dan regimenKarena diberikan sistemik, semua sel sedang tumbuh terkena .Sel kanker lebih banyak terkena akibatnyaSel sistem tubuh terkena (seperti dalam gambar):

30ONCOLOGYPrinciples of chemotherapyMucositis

Nausea/vomitingDiarrheaCystitisSterilityMyalgiaNeuropathyAlopecia

Pulmonary fibrosis

Cardiotoxicity

Local reaction

Renal failure

Myelosuppression

Phlebitis

Side effects of chemotherapy3110. Principles of Chemotherapy: Side Effects of Chemotherapy There are multiple side effects of chemotherapy. Some are common, such as alopecia, neutropenia. Some are rare such as cardiotoxicity. The side effects are generally the consequence of the cytotoxic effect of chemotherapy on normal cells, however they can also be related to the direct toxicity of the drug.

Efek samping kemoterapi.Cepat (acut)Segera (subacut)Lambat(chronic)Sangat Lambat(late effect)

32

Onset dari efek samping kemoterapi bervariasi :Immediate : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa jam sampai beberapa hari setelah kemoterapi.Contoh : Nausea/Vomiting, local tissue necrosis, Phlebitis, Hyperuricemia, Skin rash, anaphylaxis, demam&menggigil (bleomycin), hypotension (etoposide), hypertension (Procarbazine).Early : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa hari sampai beberapa minggu setelah kemoterapi.Contoh : Leukopenia, Thrombocytopenia, Alopecia, Stomatitis, Diarrhea, Hypercalcemia (esterogen), Hypomagnesemia (cisplatin), DIC (asparaginase), Hyperglycemia (corticosterid), ototoxicity (cisplatin), Conjungtivitis (Methotrexate, Ara-C)

33Delayed : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa minggu sampai beberapa bulan setelah kemoterapi.Contoh : Anemia, Aspermia, Hepatocellular damage, Hyperpigmentation, pulmonary fibrosis.Peripheral neuropathy (vincristine), Cardiac necrosis (cyclophosphamide), Cholestatic jaundice (6-MP)Late : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa bulan sampai beberapa tahun setelah kemoterapi.Contoh :Sterility, Premature menopause, Acute leukemia, Lymphoma, solid tumor.Hepatic cirrhosis (Mtx.), Osteoporosis (Corticosteroid), Cataracts(busulfan)

34Neurological Side-effect :Vincristine: Peripheral neuropathy, seizure, nerve paresisVinblastine: Peripheral neuropathy, seizure, nerve paresisCisplatin: Tinnitus, deafness, peripheral neuropathyAsparaginase: Lethargy, confusionCyclophosphamide : drowsiness, lethargyMethotrexate: Fits, encephalopathyTaxan

35Pulmonary Toxicity :Bleomycin Fatal toxicity 1-2 %.Risk Factor : Age > 70, concomitant radiotherapy, concurrent cyclophosphamide, previous exposure to Bleomycin.S/S : Dry cough, Dyspnea, tachypnea, fever, Cyanosis.Outcome : with minimal changes, may recover if drug discontinueDeath occurs if hypoxemia present. Mitomycin CIncidence 2.8-12%Risk Factor : Previously mitomycin therapy.S/S : Progressive dyspnea, nonproductive cough, chest painOutcome : 40% die of progressive pulmonary insufficiency. 60% recover after stopping mitomycin.

36Nephro Toxicity :Methotrexate : Monitor serum level untuk menentukan leucovorin rescue. Dosis jika Creatinine Clearance < 60 ml/minCyclophosphamide : Creatinine clearance < 25 ml/min dosis 50%Cisplatin : Creatinine clearance < 50 ml/min dosis 50%Carboplatin : CrCl 41-49 ml/min : dosis 250 mg/m2 CrCl 16-40 ml/min : dosis 200 mg /m2 CrCl < 15 ml/min : sebaiknya tidak diberikanBleomycin : CrCl < 25 ml/min dosis 50% - 75%Etoposide : CrCl < 20 ml/min diberikan 75% dari dosis standar37Hepatotoxicity :Manifestasi Hepatotoksik :Me enzym liver : asparaginase, carmustine, cytarabine, dacarbazine, mercaptopurine, methotrexate, mitomycin.Jaundice : Azathioprine, Busulfan, MercaptopurineHepatic Fibrosis : Azathioprine, CyclophosphamideNecrosis Hepar : Asparaginase, azathioprine, Cyclophosphamide, Methotrexate.Bilirubin > 5 hentikan penggunaan : 5-Fu, Cyclophosphamide, Methotrexate, daunorubicin, adriamycin, vinblastine, vincristine.SGOT >180 : Cyclophosphamide, Methotrexate 75% dosis, Daunorubicin 50% dosis, Doxorubicin 25% dosis, Vincristine dan vinblastine hentikan penggunaannya.

38Nausea dan VomitingNausea dan vomiting adalah efek samping yang banyak terjadi pada kemoterapi. Dapat diminimalkan dengan penanganan yang tepat.Selain efek samping kemoterapi N/V pada pasien kanker disebabkan oleh : Hypercalcemia, bowel obstruction, liver metastasis, hypomagnesemia, radiasi.Untuk memilih regimen antiemetik yang tepat :- Penyebab N/V- Regimen kemoterapi- Kondisi pasienAntiemetik untuk sitostatik yang potensial menyebabkan emesis harus diberikan secara profilaksis.

39Emetogenic Potential ChemotxCisplatinDacarbazineDaunorubicinDoxorubicin (moderate to high dose)Cyclophosphamide (high dose)

Mitomycin-CDoxorubicin (low dose)CyatarabineMethotrexate (high dose)CarboplatinMitoxantroneIfosfamide

High EmetogenicModerate Emetogenic40Kardiotoksisitas.Pada antracyclin paling sering, obat lain juga bisa al.cisplatin, Cyclophosphamide,dllAkut : aritmia, perubahan EKGKronik : kardiomiopatiLate : CHF41dermatotoxicityVesikan: vincristin, antracyclinHandfoot syndrome: 5 FU, XellodaRash :BCNU,Gemzar,procarbazinePhotosensitive :DTIC,mitomycinKuku berubah:cyclof, doxo,FUHiperpigmentasi: doxo,5FU,42Gastrointestinal

Mucositis: doxorubicine,mtx, bleomycin,5 FUDiare:5-fu, Cpt 11, mtx.,ara-c. Konstipasi: kadang kala bukan diare tetapi konstipasi43Mucositis :Senyawa chemotherapy yang sering menyebabkan mucositis :Methotrexate : efek pada infus yang lama, penurunan fungsi ginjal , dan radiasi.5-Fu : efek pada dosis tinggi, frekwensi, arterial infusion.Actinomycin-D : sangat sering menyebabkan mucositis terutama jika bersamaan dengan radiasi. Doxorubicin : efek pada liver disease, dan radiasiBleomycin : mucositis hebat + ulcerative44MielosupresiHampir semua senyawa sitotoksik bersifat mielosupresif.Titik nadir hari ke 8-16.Leukopenia/Neutropenia: Risiko tinggi infeksiAnemia: Fatique, lemas, oksigen Trombisitopenia: Risiko tinggi perdarahan45Infeksi pada pasien kanker :Aggressive chemotherapy terutama pada kasus kasus hematology cancer menyebabkan neutropenia.Komponen sel darah putih (WBC) terutama Neutrophil jumlahnya berkurang.Pada Absolute Neutrophil Count (ANC ) < 0.5 x 109/L pasien berresiko tinggi terkena infeksi.Pada beberapa penelitian menunjukkan infeksi adalah penyebab kematian pada sebagian besar kasus ALL dan sebagian dari kasus Lymphoma.Empirical therapy antibiotik dapat mengurangi resiko tersebut.

46Demam (Febrile)Demam dapat disebabkan oleh obat chemotherapy, blood transfusion, Infeksi, atau sel kanker (pada leukemia).Pada umumnya yang sering terjadi dan berbahaya adalah Infeksi.

Senyawa chemotherapy yang menyebabkan demam :Doxorubicin, L-Asparaginase, Azathioprine, Bleomycin, Cyclophosphamide, Ara-C, Dacarbazine, Dactinomycin, 6-MP, Methotrexate, Vincristine, Vinblastine.

47Jika suhu tubuh >38.5oC dan jumlah neutrophil dibawah 1000, empirik AB harus dilakukan.Infeksi dapat disebabkan oleh bakteri gram positif dan gram negatif.

48Terima Kasih49GOLONGANSUB GOLONGANOBAT

I. AlkilatorMustar Nitrogen

Mekloretamin

Siklofosfamid

Melfalan

Mustar urasil

Derivat EtilenaminTrietilenmelamin (TEM)

Trietilentriofosformelamid (tio-TEPA)

Alkil SulfonatBusulfan

NitrosoureaKarmustin (BCNU)

Lomustin (CCNU)

Semujstin (metal CCNU)

II. Anti MetabolitAnalog Pirimidin5-fluorourasil

Sitarabin

6-Azauridin

Floksuridin (FUDR)

Analog Purin6-Merkaptopurin

6-Tioguanid (T6)

Antagonis FolatMetotreksat

III. Produk AlamiahAlkaloid VinkaVinblastin (VLB)

Vinkristin (VCR)

AntibiotikDaktinomisin

Mitomisin

Antrasiklin: Daunorubisin

Doksorubisin

Mitramisin

Bleomisin

EnzimL-asparaginase

GOLONGANSUB GOLONGANOBAT

IV. HormonHormon adreno-kortikosteroidPrednison

ProgestinHidroksiprogesteron kaproat

Hidroksiprogesteron asetat

Magestreol asetat

EstrogenDietilstilbestrol

Etinil estradiol

AndrogenTestosteron propionate

Fluoksimesteron

V. Isotop RadioaktifFosforNatrium fosfat (P32)

IodiumNatrium Iodida (I131)

VI. Lain-lainSubstitusi ureaHidroksi urea

Derivat metilhidrazinProkarbazin