Kondisi klinis yang memerlukan pemeriksaan kearah penyakit autoimmune

Rachmat Gunadi Wachjudi

Departemen/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNPAD/RS Dr Hasan Sadikin Bandung

Abstract Our knowledge of the clinical presentation, etiology, pathogenesis, and treatment of autoimmune disesase grows exponentially  every few year. Autoimmunity refers to the misdirected attacks made by the body immune system against itself as a result of a failure in recognizing self antigens correctly. This phenomenon is usually a harmless process, but the potential to lead to a broad spectrum of multiple, complex autoimmune disease.  There are a number of pathological conditions in which tissue damage occurs in association with immune activation directed against components of normal tissue. The initial damaging events usually involve cells of the immune system, the T-cells, but the cell damage releases antigens that become targets for an antibody response.

Patients with generalized pain disorders present some of the most diagnostic and management challenges in internal medicine. A thorough assessment at the initial patient encounter is important as although patients may may initially present with localized pain, further investigation may reveal more extensive medical problems. The detection and quantification of autoantibodies has become an important component in the diagnosis and management of autoimmune rheumatic diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, the systemic vasculitides and systemic sclerosis.

Each of these diseases is associated with a particular autoantibody or group of autoantibodies. They are usually detected by their reaction against tissue components using subjective methods such as indirect immunofluorescence. Any positive samples are further analysed using more specific and quantitative methods for the ‘quantification’ of the specific autoantibody concentration.

A number of new clinical trialsperformed over the last decade provide promise that innovative therapies may soon be accepted for these complex diseases. Some of these agent have multiple immunomodulatory effects, whreas others have been designed to interfere with a specific immunologic process in the pathogenetic pathway of the disease activity. Particular attention has been paid not only to the efficacy of these agents, but also to their toxicity and patient tolerability

Keywords:  kondisi klinis penyakit autoimmune diagnosis pemeriksaan laboratorium

Perubahan  pola  penyakit   telah  berlangsung   secara   evolusioner  di   berbagai   belahan dunia, sesuai dengan migrasi penduduk, industrialisasi dengan berbagai polusi multiefek yang ditimbulkannya, jenis pekerjaan, keberhasilan penanggulangan infeksi, perbaikan taraf hidup, perubahan gaya hidup dan  berbagai faktor lainnya. Penyakit-penyakit infeksi, kekurangan gizi 

yang  dulu  mendominasi  permasalahan  kesehatan,   saat   ini   sudah  bukan  masalah  di  negara maju. Di Indonesia, dimana penyakit infeksi dan gangguan gizi belum sepenuhnya terantisipasi, kini mendapatkan tanntangan baru dengan meningkatnya penyakit metaboloik, degenerative dan berbagai penyakit autoimmune. 

Penyakit-penyakit   autoimmune  meliputi   lebih  dari  100  penyakit   yang   terjadi   karena gangguan   sistim   imun   yang  menyerang   organ,   jaringan   dan   sel   dirinya   sendiri.  Walaupun beberapa   diantara   penyakit   ini   jarang   ditemukan,   namun   secara   keseluruhan   kelompok penyakit ini diderita oleh 14,7 – 23,5 juta orang di Amerika atau merupakan 8% penduduk dari jumlah penduduk total, prevalensinya pun terus meningkat. Data-data di Indonesia belum ada yang diperoleh secara komprehensif. Sebagai ilustrasi di Klinik Reumatologi sejak tahun 1999-2010 terdapat 568 penderita Lupus. Jumlah ini merupakan 10 persen dari keseluruhan pasien yang berkunjung  ke  Klinik  Reumatologi  RS  Dr.  Hasan Sadikin  Bandung.  Sebagian besar  dari penyakit   autoimmune   tak   dapat   disembuhkan   secara   tuntas,   sehingga   penderitanya   akan menderita penyakitnya seumur hidup beserta seluruh konsekwensi pengobatannya. Disamping itu, karena sebagian besar penyakit ini mengenai wanita, dan merupakan penyebab terbanyak kematian pada usia  muda dan pertengahan,  hal   ini  menimbulkan permasalahan besar  bagi penderita maupun keluarganya.

Dengan   pertimbangan   tersebut   diatas,   penelitian-penelitian   mengenai   penyakit-penyakit autoimmune, harus ditujukan untuk mengurangi dampak penyakitnya. Aspek penting yang menjadi kajian utama adalah data profil epidemiologik yang lebih akurat, penelitian yang membawa kepada pemahaman yang lebih baik mengenai prinsip-prinsip biologi fundamental yang melatarbelakangi  munculnya   dan progresivitas penyakit,  penyempurnaan pemeriksaan diagnostik yang memungkinkan dokter mendiagnosis secara preklinis atau pada saat sebelum timbulnya   simptom,   ditemukannya   intervensi   yang   lebih   efektif  dan   terlaksananya   edukasi masyarakat dan profesi serta program pelatihan.

Kemajuan di bidang diagnostik laboratorik, ditemukannya biomarker dapat membantu diagnosis   lebih  dini,   serta  memungkinkan dokter  menentukan pengobatan yang tepat  serta monitoring terapi.

Patogenesis   autoimunitas   dan   penyakit   autoimmune   sangat   penting  dipahami  agar dapat menentukan terapi yang paling efektif. Sebagai ilustrasi pathogenesis pada makalah ini akan diwakili oleh salah satu penyakit autoimmune yakni Lupus Eritematosus Sistemik. Lupus merupakan penyakit autoimmune sistemik yang paling banyak dikenal orang. 

Lupus ditandai dengan adanya produksi autoantibodi, terbentuknya kompleks imun, dan episode aktivasi komplemen yang tidak terkendali. 

Lupus disebabkan terjadinya interaksi antara gen yang dicurigai berperan pada LES dan faktor   lingkungan   yang  menghasilkan   respon   imun   abnormal.   Respon   tersebut   terdiri   dari hiperaktivitas   sel   T   helper   sehingga   terjadi   hiperaktivitas   sel  imfosit  B.   Terjadi   gangguan 

mekanisme  downregulating yang  menimbulkan  respon   imun abnormal  antara   lain  produksi autoantibodi yang beberapa diantaranya membentuk kompleks imun, dan deposit di  jaringan menimbulkan kerusakan organ target.

Patogenesis Penyakit Autoimmune

Diagnosis penyakit autoimmune didasarkan pada pemeriksaan klinis dan pemeriksaan penunjang

Komposisi gejala, tanda serta pemeriksaan penunjang baik laboratories maupun imaging disusun oleh para akhli dalam bentuk criteria klasifikasi untuk berbagai penyakit autoimmune.

Pada makalah ini yang akan dikemukakan adalah beberapa pemeriksaan penunjang yang biasa diperlukan untuk pembuatan diagnosis penyakit autoimmune.

Antinuclear antibodies (ANA)

ANA  merupakan   antibodi  terhadap  berbagai  antigen  inti   sel   yang  terdeteksi  dalam  serum pasien dengan penyakit rematik dan pada orang sehat.  Berbagai teknik imunokimia digunakan untuk  mendeteksi  antibodi  ini,  termasuk  mikroskop  immunofluorescence,  hemaglutinasi, imunodifusi,  fiksasi   komplemen,  dan   enzim-linked   immunosorbent   assay  (ELISA).  Sel   yang digunakan adalah human epithelial-2 (Hep-2)

Gambar 1. Pola ANA

Aplikasi Klinis Tes ANA

Tes ANA sangat berguna dalam membuat diagnosis lupus eritematosus sistemik (SLE). Hampir semua pasien dengan SLE memiliki tes ANA positif, dengan sensitivitas 93% sampai 95% dan spesifisitas  57%.  Namun,  orang  sehat  dapat  memiliki   tes  ANA positif  pada  titer  yang   lebih rendah. Sekitar 25% sampai 30% dari orang sehat memiliki tes positif dengan titer 1: 40, 10% sampai 15% pada titer 1: 80,  dan 5% pada titer 1: 160 atau  lebih. Frekuensinya meningkat dengan bertambahnya usia, terutama pada wanita. 

Tes  ANA  dengan  titer  tinggi   (>   1:   640)  dapat  meningkatkan  kecurigaan  terhadap  penyakit autoimun,  meskipun  tidak  didiagnosis  penyakit  autoimun,  tetapi  pasien  dengan  titer  tinggi harus diikuti perkembangannya. ANA titer tidak secara rutin digunakan untuk menilai aktivitas penyakit pada lupus, dan serial tes ANA tidak berguna.

Selain   lupus,  tes  ANA   sangat   membantu   dalam   mendiagnosis   penyakit   rematik   lainnya. Sensitivitas ANA dalam mendiagnosis sclerosis sistemik adalah 85% dan spesifisitas adalah 54%. Meskipun ANA tidak  termasuk  kriteria  klasifikasi  untuk  sindrom Sjögren tahun 2002,  tetapi ditemukan pada 80% pasien dengan titer tinggi ( > 1: 320).  Pasien dengan fenomena Raynaud juga harus dilakukan tes  ANA karena tes ANA positif menunjukkan peningkatan risiko penyakit rematik   terkait   sistemik  dari   19%  menjadi  30%,   sedangkan  tes  negatif  menunjukkan   risiko hanya  7%.  Selain itu,  tes ANA membantu untuk stratifikasi risiko pada pasien dengan uveitis juvenile idiopathic arthritis.

Tabel 1. Sensitiivitas dan Spesifisitas Tes ANA pada Berbagai Pennyakit Autoimun

DiseaseSystemic lupus erythematosusSclerodermaPolymyositis, dermatomyositisRheumatoid arthritisSjögren's syndromeRaynaud's phenomenonJuvenile chronic arthritisJuvenile chronic arthritis with uveitis

Sensitivity (%)93-9585614148645780

Specificity (%)5754635652413953

Tes ANA pada penyakit autoimun lain

Tes ANA juga dapat menjadi positif pada penyakit autoimun yang tidak terkait dengan penyakit jaringan ikat, seperti hepatitis autoimun, cholangitis autoimun primer, primary biliary cirrhosis, dan penyakit  Crohn.  Gangguan  lain  yang  terkait  dengan  titer  ANA  yang positif  diantaranya penyakit infeksi kronis seperti mononukleosis, endokarditis bakteri subakut, TBC, dan penyakit limfoproliferatif. Oleh karena itu, untuk perlu diseleksi pasien apa saja yang perlu diperiksa tes ANA ini. 

Pola ANA dan Diagnosis Penyakit

Tes   ANA   dengan  mikroskop   imunofloresens   dapat  memperlihatkan   pola   ANA   yang   dapat dihubungkan   dengan   diagnosis   penyakit   autoimun   tertentu.  Pola   ANA   tertentu   hanya didapatkan   pada   penyakit   autoimun   tertentu,   sehingga   tes   ANA   dengan   polanya   dapat memperkirakan penyakit apa sebenarnya yang diderita pasien. Akan tetapi apabila didapatkan pola yang tidak khas perlu diperiksa selanjutnya dengan pemeriksaan yang lebih spesifik yaitu panel ANA. Pemeriksaan panel ANA ini dapat lebih spesifik mengarah ke penyakit autoimun tertentu. Pemeriksaan panel  ANA memperlihatkan antibodi spesifik yang positif hanya pada satu   penyakit   autoimun.  Anti   dsDNA   sangat   berguna   untuk  mendukung   diagnosis   pasien dengan Lupus nefritis dan menentukan prognosisnya.

Tabel 2. Pola ANA dan hubungannya dengan jenis penyakit autoimun

Antigen

Homogenous and DiffuseDNA-histone complex (nucleosome)

Peripheral RimdsDNA

SpeckledRNA polymerase types II and IIIRNPScl-70SmSS-A

SS-B

NucleolarNucleolar RNA, RNA polymerase 1Pm-scl

CentromereCENP

Penyakit

SLE (60%)Drug-induced lupus (95%)

SLE

Systemic sclerosisMCTD (100%)Systemic sclerosis (15%-70%)SLE (25%-30%)Sjögren's syndrome (8%-70%)SLE (35%-40%)Sjögren's syndrome (14%-60%)SLE (15%)

Systemic sclerosisPolymyositis

Limited scleroderma

Rheumatoid Factor (RF)

RF  terdeteksi  pada  berbagai  penyakit  rematik  dan non rematik. Tes  ini umumnya  digunakan dalam mendiagnosis  penyakit  rheumatoid  arthritis  (RA).  Sensitivitas  RF  untuk  mendiagnosis rheumatoid arthritis adalah sekitar 50% sampai 80%, dan spesifisitas sekitar  85% sampai 90%, seperti yang dilaporkan  oleh beberapa  penelitian.    RF mungkin negatif  pada tahap awal  dari penyakit rheumatoid arthritis, dan positif dari waktu ke waktu.

RF  saja  tidak  dapat  digunakan  untuk  membuat  diagnosis  rheumatoid  arthritis.  Sekitar  15% sampai 20% dari pasien dengan rheumatoid arthritis tidak pernah memiliki positif RF,  dan 2% sampai 10% dari orang sehat  juga dengan tes  RF positif.  Oleh karena itu,  RF positif  saja tidak mengkonfirmasi penyakit  rheumatoid arthritis dan RF negatif tidak mengecualikan  itu. Tes  RF 

harus  diperiksa  lebih  selektif  dan tes  ini  tidak dapat digunakan untuk memeantau aktiviitas penyakit.  

Tabel 3. Hasil Tes RF positif pada penyakit rematik dan non rematik

Penyakit Rematik (Sensitivitas) Penyakit Non Rematik Cryoglobulinemia (40%-100%) Polymyositis and dermatomyositis (5%-

10%) Rheumatoid arthritis (50%-90%) Sjögren's syndrome (75%-95%) Systemic lupus erythematosus (15%-35%) Systemic sclerosis (20%-30%)

Bacterial endocarditis Infections

o Hepatitiso Leprosyo Parasiteso Syphiliso Tuberculosis

Malignancy Pulmonary disease

o Interstitial pulmonary fibrosis

o Sarcodosiso Silicosis

Primary biliary cirrhosis

Rheumatoid factor  (RF) adalah marker biologis pertama yang ditemukan.7 Rheumatoid factor  yang  merupakan  antiglobulin   immunoglobulin  M   (IgM)   terhadap  bagian   Fc  dari   IgG pasien dapat dideteksi pada sekitar 70% pasien.8 Pasien-pasien dengan RF yang positif memiliki kondisi klinis dan komplikasi yang lebih berat.9 Kelemahan dari RF adalah spesifisitasnya yang rendah dan kemungkinan tidak terdeteksi pada tahun pertama penyakit.7 

Beberapa autoantibodi   lain yang spesifik terhadap AR juga sudah ditemukan, seperti antibodi terhadap peptida yang mengandung  citrulline, misalnya  antiperinuclear factor  (APF), antibodi antifillagrin,  antikeratin antibodies  (AKA),  dan  anti-cyclic citrullinated peptides  (anti-CCP).1,7 Proses citrullination protein sendiri merupakan proses yang penting dalam patogenesis AR,   dan   antibodi   terhadap   antigen  citrullinated  telah   menjadi   patokan   diagnostik.10 

Citrullination  adalah modifikasi kimiawi pasca-translasional pada suatu protein, dalam hal ini konversi   peptidilarginin   menjadi   peptidilcitrulline   yang   dikatalisasi   oleh peptidilarginindeiminase.11 Protein yang dimodifikasi (citrulline) dapat diidentifikasi sebagai zat asing,  yang kemudian merangsang respon  inflamasi  autoimun. Berbagai  protein  citrullinated telah terdeteksi dalam sendi pasien AR, salah satunya adalah antigen Sa, yang sekarang dikenal sebagai  mutated citrullinated vimentin  (MCV).6  Antibodi anti-Sa telah dikenal sebagai marker yang spesifik untuk AR, termasuk manifestasi penyakit yang awal.10 Citrullinated protein (seperti MCV)   yang   diekspresikan   dalam   sendi   reumatoid   mungkin   lebih   relevan   sebagai   target autoantibodi yang digunakan dalam diagnosis AR. Pemeriksaan antibodi terhadap MCV untuk 

mendiagnosis AR berguna pada pasien dengan hasil pemeriksaan anti-CCP yang negatif.7 Dari hasil penelitian, didapatkan sensitivitas untuk pemeriksaan anti-MCV sebesar 82% sedangkan anti-CCP sebesar 72%, dan spesifisitas untuk pemeriksaan anti-MCV sebesar 98% sedangkan anti-CCP sebesar 96%.1 Dalam diagnostik reumatologi, anti-MCV memiliki nilai diagnostik dan prognostik yang penting, dan signifikansinya lebih besar daripada RF. Saat ini terdapat point-of-care-test  (POCT)   serologis   yang   dapat   digunakan   untuk   deteksi   awal   AR.   Pemeriksaan   ini mengombinasikan deteksi RF dan anti-MCV untuk diagnosis AR dan menunjukkan sensitivitas sebesar 72% dan spesifisitas sebesar 99,7%.6

Anti Cyclic Citrullinated Peptide (Anti CCP)

Anti CCP adalah   antibodi  yang  langsung timbul akibat berhubungan dengan  residu  citrulline yang terbentuk pasca metabolisme arginin. Tes ini meningkat pada pasien dengan rheumatoid arthritis.  Sensitivitasnya  30%  sampai  60%  dan spesifisitasnya 95% sampai  98% untuk  pasien yang memenuhi kriteria untuk rheumatoid arthritis.

Dua dari kegunaan klinis yang paling penting dari tes ini adalah sangat spesifik untuk penyakit RA  dan   dapat   positif   pada   fase   awal   rheumatoid   arthritis.  Beberapa  penelitian   telah menunjukkan bahwa anti-CCP antibodi dapat muncul dalam sirkulasi beberapa tahun sebelum timbulnya  rheumatoid  arthritis.  Tumbulnya  anti-CCP  antibodi  pada  penyakit  RA  dini  sangat berguna untuk memprediksi perubahan radiologis yang  lebih cepat, artinya pasien RA dengan anti-CCP positif  akan  mengalami kerusakan  sendi yang signifikan dibandingkan  pasien tanpa antibodi ini. Oleh karena itu, anti-CCP antibodi harus diperiksa pada pasien rheumatoid arthritis yang didiagnosis atas dasar klinis.

Pasien  dengan  infeksi   kronis   virus  hepatitis   C  kadang-kadang  memiliki  titer  tinggi  RF  dan berbagai gejala rematik, tapi anti-CCP antibodi jarang ditemukan. 

Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA)

ANCA adalah antibodi  yang berguna untuk membuat  diagnosis  penyakit  autoimun tertentu yang bermanivestasi vaskulitis, seperti Wegener granulomatosis dan polyangiitis mikroskopis. Antibodi   ini   timbul   langsung     akibat   interaksi   dengan   beberapa   komponen   sitoplasma neutrofilik. 

Antara  70% sampai  90% dari  pasien dengan  Wegener  granulomatosis  adalah ANCA positif, tetapi   tetap diagnosis  didasari  pada gambaran  klinis.    Antara  40% sampai  80% dari  pasien dengan polyangiitis mikroskopis adalah ANCA positif. 

Complement

Sistem   komplemen   terdiri   dari   protein   plasma   dan   membran   sel   yang   berfungsi   untuk pertahanan bawaan terhadap mikroba patogen. Aktivitas komplemen biasanya dinilai dengan menentukan kadar  C3 dan C4 dan dengan mengukur  aktivitas   (total  hemolitik komplemen) CH50. CH50 adalah panduan yang berguna untuk menilai semua aktivitas sembilan komponen komplemen pada   jalur   klasik   (C1,  C2,  C3,  C4,  C5,  C6,  C7,  C8,  dan  C9).  Aktivasi   jalur   klasik ditandai dengan rendahnya kadar C3 dan C4. Aktivasi jalur alternatif ditandai oleh rendahnya kadar C3 tapi C4 normal. 

Pengukuran   komplemen  merupakan   alat   diagnostik   yang   penting   dalam   banyak   penyakit autoimun.   Hypocomplementemia   dapat   berkaitan   dengan   SLE   dan   cryoglobulinemia.   Ada hubungan   yang   signifikan   antara   kadar   komplemen   rendah  dan   lupus   nephritis.   Kegunaan komplemen yang rendah sebagai prediktor flare lupus masih kontroversial. 

Antifosfolipid antibodi

Antibodi   antifosfolipid  termasuk  antibodi  yang   langsung   timbul   akibat   interaksi   dengan fosfolipid-protein terkait  seperti  cardiolipin,  β2-glikoprotein  1,  dan  prothrombin.  Antibodi  ini biasanya diukur pada pasien dengan SLE,  trombosis berulang,  dan kehilangan  janin berulang, apabila   positif   dapat  meningkatkan   kemungkinan  sindrom  antifosfolipid  antibodi.  Sindrom antifosfolipid  ditandai dengan  thrombolism  vena,  trombosis  arteri,  atau gangguan kehamilan seperti keguguran berulang, kematian janin atau kematian neonatus. Bersama-sama  dengan antibodi antifosfolipid juga dapat diperiksa antikoagulan lupus.

Antibodi  anticardiolipin  diukur  dengan ELISA  dan biasanya mencakup tiga  serotipe:  IgG,  IgM, dan  IgA.  Antibodi   ini  harus  positif   sekitar  12  minggu  untuk  menetapkan  diagnosis  sindrom antifosfolipid antibodi, bersama dengan beberapa kriteria klinis. 

Imaging :

X-ray :

Pemeriksaan radiologis sangat berguna untuk melihat kelainan tulang dan sendi pada beberapa penyakit rematik, seperti Reumatoid Arthritis (RA) dan Ankilosing Spondilitis (AS). 

Pada tahap awal penyakit RA mungkin tidak ada perubahan pada x-ray, tetapi pada tahap lanjut akan mulai  terlihat  beberapa kelainan yang    dapat  menunjukkan  juxta-artikular  osteopenia, pembengkakan jaringan lunak dan menghilangnya celah sendi. Progresifitas penyakit RA dapat mengakibatkan adanya erosi tulang dan subluksasi. 

Gambar 2. X ray pada RA

Pada AS tahap awal mungkin hanya memperlihatkan sacroileitis dan pada tahap lanjut akan terlihat bamboo spine.

Gambar 3. X ray pada AS

Capilaroscopy :

Kapilaroskopi digunakan untuk mendiagnosis pasien dengan sistemik sklerosis. 

Gambar 4. Capilaroscopy

Berbagai pemeriksaan tersebut diatas, dilakukan atas indikasi, sesuai dengan manifestasi klinis dan diagnosis banding dari masing-masing pasien yang diperiksa. 

Ringkasan:

Untuk   dapat  mendiagnosis   penyakit-penyakit   autoimun,   diperlukan   pemahaman   yang   baik mengenai patofisiologi  dan sifat evolving pada manifestasi  klinisnya. Selain gejala dan tanda yang   tercantum   dalam   kriteria   klasifikasi   kita   perlu   mengetahui   bahwa   banyak   variasi manifestasi lain terutama pada kulit dan organ-organ vital. Seingkali penanganan harus segera dilaksanakan pada pasien yang tidak lengkap memenuhi kriteria klasifikasi tapi mengalami life threatening condition semisal CNS lupus, krisis hemolitik, nefritis berat dan poliserositis yang tidak terbukti ada penyebab lain. Dilain fihak kitapun dituntut agar tidak overdiagnostik untuk kasus   yang   belum   jelas.   Penanganan   penyakit-penyakit   autoimun   seringkali   memerlukan kerjasama intra dan inter disiplin cabang ilmu kedokteran. Sangatlah bijak jika sebagai dokter yang menangani gangguan kesedhatan yang kompleks ini kita sertakan peer group atau support group dalam edukasi dan advokasi kepada pasien-pasien kita. 

DAFTAR PUSTAKA

1. Quismorio FP and Torralba KD : Clinical application of serologic tests, serum protein abnormalities, and other clinical laboratory tests in SLE in : Wallace DJ and Hahn BH : Dubois’ Lupus Erythematosusu and related syndromes. 8th Ed. 2013. Elsevier Saunders Philadelphia. 526-540

2. Schoenfeld Y, Tincani A, and Gershwin E (eds) Gender, Sex Hormones, pregnancy and autoimmunity.2012.  Elsevier.Amsterdam

3. Salvarani C, Cantini F, Niccoli L, et al: Acute phase reactants and the risk of relapse/recurrance in polymyalgia rheumatica. A prospective follow up study. Arthritis Rheum. 2005, 53: 33-38.

4. Solomon DH, Kavanaugh AJ, Schur PH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: Antinuclear antibody testing. Arthritis Rheum. 2002, 47: 434-444.

5. Nardi N, Brito-Zerón P, Ramos-Casals M, et al: Circulating auto-antibodies against nuclear and non-nuclear antigens in primary Sjögren's syndrome: Prevalance and clinical significance in 335 patients. Clin Rheumatol. 2006, 25: 341-346.

6. Kavanaugh AF, Solomon DH. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: Anti-DNA antibody tests. Arthritis Rheum. 2002, 47: 546-555.

7. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Immunologic Testing Guidelines. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: Anti-Sm and anti-RNP antibody tests. Arthritis Rheum. 2004, 51: 1030-1044.

8. Sheldon J. Laboratory testing in autoimmune rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004, 18: 249-269.

9. Reveille DJ, Solomon DH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: Anticentromere, Scl-70, and nucleolar antibodies. Arthritis Rheum. 2003, 49: 339-412.

10. Shmerling RH, Delbanco TL. How useful is the rheumatoid factor? An analysis of sensitivity, specificity, and predictive value. Arch Intern Med. 1992, 152: 2417-2420.

11. Shovman O, Gilburd B, Shoenfeld Y, et al: The diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, matrix metalloproteinase-3, rheumatoid factor, erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein in patients with erosive and non-erosive rheumatoid arthritis. Clin Devel Immunol. 2005, 12: (3): 197-202.

12. Wener M, Hutchinson K, Morishima C, Gretch DR. Absence of antibodies to cyclic citrullinated peptide in sera of patient with hepatitis C virus infection and cryoglobulinemia. Arthritis Rheum. 2004, 50: 2305-2308.

13. Hoffman GS, Specks U. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Arthritis Rheum. 1998, 41: 1521-1537.

14. Kerr GS, Fleisher TA, Hallahan CW, et al: Limited prognostic value of changes in antineutrophil cytoplasmic antibody titer in patients with Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 1993, 36: 365-371.

15. Ramos-Casals M, Campoamor MT, Font J, et al: Hypocomplementemia in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome: Prevalance and clinical significance in 667 patients. Lupus. 2004, 13: 777-783.

16. Belmont HM. Lupus Clinical Overview. 2007. Available at: http://www.cerebl.com/lupus/nephritis.php

17. Brent LH. Lupus Nephritis. 2007. Available at: http://www.eMedicine.com/med/tipe1957.htm

18. Kalunian KC. Definition, Classification, Activity and Damage Indices. In: Wallace DJ, Hahn BV. Dubois’ Lupus Erythematosus. 5th ed. Williams & Wilkins; 1997. p.19-30.

19. Watts RA. Autoantibodies in Autoimmune Disease. Medical progress, 2004; 31: 228-232.

20. Houssiau FA. Management of Lupus Nephritis: An Update. J Am Soc Nephrol, 2004; 15: 2694-2704.

21. Schwartz MV, D’Agati VD, Weening JJ, Seshan SV, Alpers CE,  et al. The Classification of Glomerulonephritis In Systemic LupusEythematosus Revisited. J Am Soc Nephrol, 2004; 15: 241-250.

22. Wachjudi RG, Dewi S. R Pramudyo: Diagnosis dan Terapi Penyakit Reumatik. Edisi 1 tahun 2006. Sagung Seto. Jakarta

23. Saragih P.  Gambaran Klinis  Penderita  Lupus rawat  inap di  Rumah  Sakit  dr  Hasan Sadikin In: KOPAPDI 2009. Jakarta; 2009.

24. Wachjudi   RG,   Pramudiyo  R.  Diagnosis   dan   Terapi   Lupus.  Pusat   Informasi   Ilmiah Bagian   Ilmu Penyakit  Dalam Fakultas  Kedokteran  UNPAD /  RS  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung. 2006.

25. Hahn BV. Systemic Lupus Erythematosus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci S, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill;  2005. p.19601967.

26. Wachjudi RG and Kusumagiri RSRK . Diagnosis dan penatalaksanaan Lupus Eritematosus Sistemik . Buku Makalah Lengkap Peralmuni 2013