KLORAMFENIKOLKloramfenikol adalah antibiotik berspektrum luas yang mempunyai aktifitas

bakteriostatik, dan pada dosis tinggi bersifat bakterisid. Kloramfenikol memiliki nama kimia 1-(pnitrofenil)-2-dikloroasetamido-1,3-propandiol, rumus molekul C11H12Cl2N2O5 dan memiliki struktur:

Hubungan Struktur dengan Aktivitas

Kloramfenikol merupakan senyawa fenil propan tersubstitusi yang mempunyai dua unsur struktur tidak lazim untuk bahan alam yaitu suatu gugus nitro aromatik dan residu diklor asetil.

Gugus R pada turunan kloramfenikol berpengaruh pada aktivitasnya sebagai anti bakteri Staphylococcus aureus. Kloramfenikol (R=NO2) mempunyai aktivitas antibakteri terhadap Staphyllococcus aureus yang optimal.

Untuk mendapatkan senyawa turunan kloramfenikol baru dengan aktivitas optimal, harus diperhatikan agar gugus R bersifat penarik elektron kuat dan mempunya sifat lipofilik lemah. Turunan kloramfenikol yang mempunyai gugus trifluoro lebih aktif daripada kloramfenikol terhadap E. coli. Turunan yang gugus hidroksilnya pada C3 terdapat sebagai ester juga digunakan dalam terapi

Mekanisme AksiBacteriostatis terhadap hampir semua kuman Gram positif fan sejumlah kuman Gram

negatif. Langkah-langkah mekanisme aksinya dalam menghambat sintesis protein:1. Kloramfenikol berikatan pada sub unit 50s ribosom RNA 70s.2. Kloramfenikol meningkatkan ikatan persenyawaan aminoasil molekul tRNA bermuatan

ke aseptor mRNA ribosom tapi ikatan kodon tRNA tidak terpengaruh.3. Aminoasil yang tidak menyatu sempurna pada aseptor menghambat reaksi transpeptidase

yang dikatalisis enzim peptidil transferase sehingga ikatan peptida tidak terbentuk pada proses sintesis protein kuman karena peptida pada donor kompleks ribosom tidak ditransfer ke asam amino reseptornya (Katzug, 2000).

MetabolismeKloramfenikol dimetabolisme di hepar, terutama berkonjugasi dengan asam glukoronat,

sehingga waktu paruh memanjang pada pasien dengan gangguan faal hati. Sebagian di reduksi menjadi senyawa arilamin yang tidak aktif lagi. Dalam waktu 24 jam, 80-90% kloramfenikol yang diberikan oral diekskresikan melalui ginjal tetapi hanya sekitar 5-15% dari dosis oral yang diekskresikan dalam bentuk aktif melalui urin. Sisanya terdapat dalam bentuk glukoronat atau hidrolisat lain yang tidak aktif. Bentuk aktif kloramfenikol diekskresi terutama melalui filtrat glomerulus sedangkan metabolitnya dengan sekresi tubulus. Reaksi biotransformasi lain adalah reduksi gugus nitro menjadi amino dan hidrolisis ikatan amida.

Waktu paruh kloramfenikol adalah sekitar 1,5-4 jam pada orang dewasa dengan fungsi hati dan ginjal yang normal. Waktu paruh kloramfenikol dalam plasma darah akan meningkat pada pasien dengan fungsi hati yang kurang baik. Dalam hal ini kloramfenikol perlu pengurangan dosis. Pada pemberian kloramfenikol secara intra vena, pasien dengan gagal ginjal akan memiliki konsentrasi kloramfenikol yang lebih tinggi karena ekskresi ester suksinat melalui ginjal berkurang. Konsentrasi kloramfenikol dalam darah tidak dipengaruhi peritoneal dialysis dan hanya sejumlah kecil obat yang hilang oleh hemodialisis.

Kloramfenikol termasuk dalam obat yang mengalami metabolisme fase I (reaksi fungsionalisasi). Pada reaksi ini, kloramfenikol termasuk dalam reaksi oksidasi dimana terjadi penambahan gugus OH. Pada metabolisme fase I terjadi penambahan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH2, dan SH ke struktur molekul senyawa. Metabolisme fase I mengubah obat yang bersifat lipofil menjadi obat yang bersifat hidrofil dengan menambahkan produk polar. Sedangkan metabolisme fase II mengubah obat yang bersifat hidrofil menjadi obat yang bersifat sangat hidrofil, akibatnya obat akan dikeluarkan melalui ginjal dalam bentuk urin (Siswandono dan Bambang, 2000). Kloramfenikol termasuk ke dalam obat yang mengalami bioaktivasi pada metabolisme fase I dan mengalami bioinaktivasi pada metabolisme fase II. a. Bioaktivasi

Kloramfenikol mengalami oksidasi dengan penambahan gugus OH menjadi turunan oksamil klorida yang aktif sebagai antibiotik. Kloramfenikol yang bersifat lipofil ini mengalami perubahan menjadi obat yang bersifat hidrofil karena adanya penambahan gugus polar, yaitu gugus OH. Akibatnya, 5-10% kloramfenikol yang dalam bentuk aktif (turunan oksamil klorida) dapat diekskresi oleh ginjal melalui urin. Bentuk aktif kloramfenikol diekskresi terutama melalui filtrat glomerulus (Tim Penyusun, 2008).

b. BioinaktivasiKloramfenikol yang telah bersifat hidrofil (turunan oksamil klorida) kembali mengalami

konjugasi (metabolisme fase II) dengan asam glukuronat oleh enzim glukuronit transferase menjadi obat yang sangat hidrofil (turunan asam oksamat). Akibatnya, 80-90% kloramfenikol yang sangat hidrofil (turunan asam oksamat) diekskresi melalui ginjal dalam bentuk urin (Tim Penyusun, 2008).

Skema biotransformasi kloramfenikol:

Penggunaan

1. Kloramfenikol bekerja sebagai antibiotik. 2. Kloramfenikol dapat digunakan sebagai obat demam tifoid (demam yang disebabkan oleh

S.typhi), meningitis purulenta (penyakit yang disebabkan oleh H. influenzae, S. pneumoniae, dan N. meningitidis) alternative obat ketika tidak cocok diobati dengan cephalosporin atau penisilin, ricketsiosis (penyakit yang disebabkan oleh Rickettsia yang biasanya berhubungan dengan bakteri Pseudomonas apiseptica) alternative obat ketika tidak cocok dengan tetrasiklin .

3. Indikasi untuk infeksi salmonella (penyebab tifus dan paratifus)4. Tidak boleh digunakan untuk bayi lahir, pasien dengan gangguan hati dan pasien yang

hipersensitif terhadap kloramfenikol.5. Sebaiknya bila masih ada antibiotic yang lebih aman dan efektif, kloramfenikol dihindari.

DAFTAR PUSTAKA

Katzug, Bertram G.,2000, Farmakologi Dasar dan Klinik, Salemba Medika, Jakarta.

Siswandono, dan Bambang Soekarjo. 2000. Kimia Medisinal Edisi I. Airlangga university Press. Surabaya.

Tim Penyusun. 2008. Farmakologi dan Terapi Edisi V. Departemen Farmakologi dan Terapeutik. Universitas Indonesia. Jakarta.

Absorpsi produk obat mata yang diberikan secara topikal dipengaruhi oleh beberapa faktor, yaitu volume kapasitas mata yang terbatas untuk menahan bentuk sediaan yang diberikan, laju sekresi dan laju aliran air mata, absorpsi oleh jaringan vaskular konjungtiva, penetrasi obat-obat melintasi kornea dan sklera, laju kedipan dan refleks tangisan yang disebabkan oleh pemberian obat. Cul-de-sac terendah mempunyai kapasitas sekitar 7 µl. Mata manusia dapat menerima sampai 3 µl larutan jika tidak berkedip. Beberapa obat tetes mata di pasaran dikemas dalam botol poletilen atau polipropilen dengan lubang yang dapat meneteskan 20-60 µl. Karena kapasitas Cul-de-sac terbatas, maka sekitar 70-75% dari tetesan 50 µl akan terbuang karena luapan dan mengalir dari puncta lakrimal ke dalam saluran naso lakrimal. Jikaterjadi kedipan, dapat dihitung bahwa 90 % dari volume yang diberikan dari 2 tetesan akan terbuang karena vlume sisa ditemukan 10 µl.Kelebihan cairan memasuki puncta lakrimal superior dan inferior turun melalui kanalikuli dan kemudian masuk ke dalam lakrimal sac dan kemudian masuk ke dalam salura gastro intestinal. Efek samping sistemik yang signifikan telah dilaporkan terhadap pengobatan obat mata keras tertentu dengan mekanisme seperti ini. Hal ini juga merupakan mekanisme dimana pasien kadang-kadang dapat merasakan rasa pahit setelah pemberian obat tetes mata tertentu.Absorpsi obat yang dangkal ke dalam konjungtiva dengan pembuangan cepat dari jaringan okular oleh aliran darah perifer adalah mekanisme lain yang menyaingi absorpsi obat ke dalam mata. Absorpsi obat trans kornea adalah lintasan paling efektif untuk membawa obat ke bagian depan dari mata.Selain faktor fisiologis yang telah diuraikan di atas, penetrasi obat ke dalam mata juga dipengaruhi oleh karakteristik sifat fisiko kimia bahan aktif, formula dan teknik pembuatan yang dapat mempengaruhi ketersediaan hayati bahan aktif. Dalam beberapa literatur juga disebutkan bahwa tonisitas, peranan pH dan konsentrasi bahan aktif dalam obat tetes mata juga mempengaruhi penetrasinya.Tekanan osmotik air mata sama dengan tekanan 0,93% b/v NaCl dalam air. Larutan NaCl tidak menyebabkan rasa sakit dan tidak mengiritasi mata, bila konsentrasi NaCl terletak antara 0,7-1,4% b/v. Telah terbukti bahwa larutan hipertonis lebih dapat diterima dibandingkan larutan hipotenis. Sehingga dalam kenyataan biasanya bahan aktif dilarutkan dalam larutan NaCl 0,8-0,9% atau dalam pelarut lain dengan tonisitas yang sama.

Kloramfenikol berasal dari:

  streptomyces venezuelae

  Streptomyces phaeochromogenes

  Sterptomyces omiyamensis

Sejak tahun 1950 sudah dibuat secara sintesis dan diperoleh struktur kimianya yaitu:

•1-(p-nitrofenil)-2-diklorasetamido-1,3-propandiol

•Pada tiamfenikol gugus NO2 diganti –SO2-CH3

SIFAT FISIKA DAN KIMIA

•Zat ini larut sedikit dalam air (1:400) dan relatif stabil.

•Obat ini diinaktifasi dengan mereduksi gugus nitro dan menghidrolisis ikatan amida, serta terjadi asetilasi.

•Turunan kloramfenikol khasiatnya tidak ada yang melebihi kloramfenikol.

•Karena sangat pahit, pada anak-anak digunakan  bentuk ester palmitat. Senyawa ini akan aktif setelah mengalami hidrolisis dalam tubuh.

•Untuk dewasa dapat dibuat dalam bentuk kapsul.

•Untuk pemakaian parenteral digunakan garam  ester natrium monosuksinat.

Spektrum dan Daya Kerjanya

•Kloramfenikol mempunyai spektrum antimikroba yang luas.

MEKANISME KERJA

•Kloramfenikol bekerja menghambat sintesis protein bakteri.

•Obat dengan mudah masuk ke dalam sel melalui proses difusi terfasilitas.

•Obat mengikat secara reversibel unit ribosom 50S, sehingga mencegah ikatan asam amino yang mengandung ujung aminoasil t-RNA dengan salah satu tempat berikatannya di ribosom.

•Pembentukan ikatan peptida dihambat selama obat berikatan dengan ribosom.

•Kloramfenikol juga dapat menghambat sintesis protein mitokondria sel mamalia disebabkan ribosom mitokondria mirip dengan ribosom bakteri.

RESISTENSI

•Secara invivo resistensi bakteri gram – terhadap kloramfenikol disebabkan adanya plasmid khusus yang didapat pada konyugasi .

•Pada Mikroorganisme ini ada asetil transferase khusus yang menginaktivasi obat dengan menggunakan asetil koenzim A sebagai donor gugus asetil.

•Kloramfenikol yang terasetilasi tidak dapat berikatan dengan ribosom.

•H.influezae yang resisten terhadap kloramfenikol mengandung faktor resisten yang dapat dipindahkan ke E.coli dan galur H.influenzae lainnya.

Hilangnya sensitivitas (resistensi) terhadap kloramfenikol disebabkan;

degradasi enzimatik,

menurunnya permeabilitas dinding mikroorganisme ( seperti pada E.coli dan Pseudomonas)

mutasi ribosom.

Resistensi terhadap kloramfenikol relatif sedikit dan berlangsung lambat.

FARMAKOKINETIK

Absorpsi.

•Kloramfenikol diabsorpsi dengan cepat setelah pemberian oral

•Kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 2 jam.

•Kloramfenikol palmitat atau stearat dihidrolisis menjadi kloramfenikol oleh lipase pankreas dalam duodenum.

•Ketersediaan hayati kloramfenikol lebih besar dari pada bentuk esternya, karena hidrolisis esternya tidak sempurna.

•Pemakaian parenteral digunakan kloramfenikol  suksinat yang akan dihidrolisis di jaringan menjadi kloramfenikol.

•Pemberian i.m  sulit diabsorpsi shg tidak dianjurkan.

•Pemberian i.v kadar maksimum kloramfenikol aktif sama seperti pada pemberian oral.

Distribusi.

•Distribusinya luas.

•Kadarnya dalam cairan serebrospinal 60%, kadar dalam plasma 45 – 90%.

•Kloramfenikol ditemukan dalam:

  empedu,

  ASI ,

 melewati sawar plasenta,

cairan mata.

Ekskresi.

•Kloramfenikol dan metabolitnya diekskresi melalui urin dengan cara filtrasi glomerulus dan sekresi.

•Dalam waktu 24 jam 75-90% dosis oral diekskresi dalam bentuk metabolit dan 5-10% dalam bentuk asal.

•Waktu paruh pada orang dewasa kira-kira 4 jam.

•Pada pasien yang mengalami gangguan hati waktu paruh lebih panjang menjadi 5-6 jam karena metabolismenya terlambat.

•Pada pasien gagal ginjal waktu paruh koramfenikol tidak berubah tetapi metabolitnya mengalami akumulasi.

KLORAMFENIKOL

 

1.      Farmakodinamik

Kloramfenikol merupakan suatu antibiotik yang memiliki mekanisme kerja menghambat sisntesis protein bakteri pada tingkat ribosom. Obat ini terikat pada ribosom subunit 50S. Kloramfenikol menyekatkan ikatan persenyawaan aminoacyl dari molekul tRNA yang bermuatan ke situs aseptor kompleks mRNA ribosom. Kegagalanaminoacyl untuk menyatu dengan baik pada situs aseptor menghambat reaksi transpeptidase yang dikatalisasi oleh peptidyl transferase. Peptida yang ada pada situs donor pada kompleks ribosom tidak ditransfer ke asam amino aseptornya, sehingga sintesis protein terhenti.

Kloramfenikol umumnya bersifat bakteriostatik. Pada konsentrasi tinggi kloramfenikol kadang-kadang bersifat bakterisid terhadap kuman-kuman tertentu. Kloramfenikol emiliki spektrum luas. Spektrum antibakteri kloramfenikol meliputi Salmonella spp, Clamydia, Haemophillus, D.

pneumoniae, S. pyogens, S. viridans, Neisseria, Bacillus spp, C. diphtheriae, Mycoplasma, Rickettsia, Treponema dan kebanyakan kuman anaerob.

 

2.      Farmakokinetik

Setelah pemberian kloramfenikol melalui mata, absorpsi obat melalui kornea dan konjunctiva, selanjutnya menuju humor aquos. Absorpsi terjadi lebih cepat bila kornea mengalami infeksi atau trauma. Absorpsi sistemik dapat terjadi melalui saluran nasolakrimal. Jalur ekskresi kloramfenikol utamanya melalui urin. Obat ini mengalami inaktivasi di hati. Proses absorpsi, metabolisme dan ekskresi dari obat untuk setiap pasien, sangat bervariasi, khususnya pada anak dan bayi. Resorpsinya dari usus cepat. Difusi kedalam jaringan, rongga, dan cairan tubuh baik sekali, kecuali ke dalam empedu. Plasma-t1/2-nya rata-rata 3 jam. Didalam hati, zat ini dirombak 90% menjadi glukoronida inaktif. Bayi yang baru dilahirkan belum memiliki enzim perombakan secukupnya maka mudah mengalami keracunan dengan akibat fatal. Ekskresinya melalui ginjal, terutama sebagai metabolit inaktif dan lebih kurang 10% secara utuh.

 

3.      Penggunaan Klinik

Indikasi

Untuk terapi infeksi superficial pada mata yang disebabkan oleh bakteri, blepharitis, post operasi katarak, konjungtivitis bernanah, traumatik keratitis, trakoma dan ulceratif keratitis.

Kontraindikasi

Pada pasien yang hipersensitif terhadap kloramfenikol. Pasien neonatus.

Interaksi Obat

Dapat menghambat respon terhadap terapi vitamin B12 atau asam folat.

Efek Samping

Rasa pedih dan terbakar mungkin terjadi saat aplikasi kloramfenikol pada mata. Reaksi hipersensitivitas dan inflamasi termasuk mata merah, dan edema. Neuritis optikus, penglihatan kabur selama beberapa menit setelah penggunaan. Pada terapi jangka panjang ditemukan kasus anemia aplastik.

Sediaan

Tetes mata kloramfenikol 1 %; botol 5 mL.

Salep mata kloramfenikol 1 % (10mg/g); tube 5 g.

Dosis

Tetes mata 1-2 tetes atau sedikit salep mata setiap 3-6 jam.