Neurotropic infeksi virus yang menyebabkan epilepsi: fokus pada virus murine encephalomyelitis Theiler

Neurotropic virus menyebabkan ensefalitis virus dan berhubungan dengan perkembangan kejang / epilepsi. Yang pertama infeksi didorong model hewan untuk epilepsi, murine yang Theiler yang diinduksi virus encephalomyelitis Model kejang dijelaskan di sini. Infeksi intraserebral mencit C57BL / 6 dengan virus murine encephalomyelitis Theiler menginduksi serangan akut dari mana binatang pulih. Namun, setelah virus dibersihkan, sebagian besar hewan yang mengalami kejang akut kemudian mengembangkan epilepsi. Komponen dari respon imun bawaan terhadap infeksi virus, termasuk IL-6 dan komponen pelengkap 3, telah terlibat dalam pengembangan kejang akut. Beberapa mekanisme, termasuk perusakan sel saraf dan aktivasi sitokin, memainkan peran dalam pengembangan kejang akut. Penelitian selanjutnya menargetkan respon imun bawaan akan mengarah pada terapi baru untuk kejang / epilepsi. »Lompat ke pengindeksan (detil Dokumen)Teks Lengkap (8730 kata)© 2011 Masa Depan Kedokteran LtdGambar 1. Prediksi struktur VP1 dan VP2. VP1 ditampilkan dalam abu-abu; VP2 ditampilkan dalam warna kuning. Lingkaran I dari VP1 ditampilkan dalam warna merah dan loop II VP1 adalah biru. Puff A dan B ditemukan di VP2 berwarna hijau dan ungu, masing-masing. Lokasi mutasi T101I di VP1 lingkaran II virus mutan H101 ditunjukkan oleh panah. Direproduksi dengan izin dari [81] © American Society of Microbiology.(Gambar dihilangkan Lihat PDF artikel..)Gambar 2. Kontribusi dari sitokin dan kerusakan sel saraf untuk pengembangan kejang. Dua gradien menentang dan saling melengkapi merupakan kontribusi dari sitokin dan kerusakan sel saraf dalam SSP untuk pengembangan kejang setelah infeksi virus. Kejang di H101-tikus yang terinfeksi cenderung berkembang sebagai akibat dari sitokin dalam SSP, sedangkan kejang pada tikus yang terinfeksi GDVII mungkin berkembang sebagai akibat dari kerusakan sel saraf. Strain virus lain dan mutan, seperti mutan DApBL2M, jatuh di suatu tempat inbetween.(Gambar dihilangkan Lihat PDF artikel..)Kejang / epilepsi pada manusiaEpilepsi dan kejang telah diperkirakan untuk mempengaruhi 3 juta orang di Amerika Serikat [101]. Sebuah 50 juta orang diperkirakan dipengaruhi oleh epilepsi di seluruh dunia, 90% di antaranya ditemukan di negara-negara berkembang [102]. Semua umur yang terkena dampak; 1% dari populasi Amerika Serikat akan mengembangkan epilepsi pada usia 20, dan 3% pada usia 75 [101]. Di Amerika Serikat, 10% dari populasi akan mengalami beberapa jenis kejang dalam hidup mereka. Diperkirakan bahwa 300.000 orang memiliki kejang pertama setiap tahun dan 200.000 kasus baru didiagnosa epilepsi setiap tahun. Risiko mengembangkan epilepsi untuk populasi umum adalah 1%, namun, ada populasi tertentu yang beresiko tinggi [101]. Epilepsi meningkatkan risiko individu kematian dini dengan dua sampai tiga kali lipat dari populasi umum [101].Ensefalitis virus, peradangan dalam otak akibat langsung infeksi virus, sering dikaitkan

dengan kejang [1,2]. Ensefalitis virus baru-baru ini telah dihitung untuk mempengaruhi 7,5 orang per 100.000 pada populasi umum [1]. Selama infeksi virus akut, banyak dari pasien ensefalitis akan mengembangkan kejang [1,2]. Pada pasien ensefalitis virus, risiko kejang meningkat lebih dari 20% atas risiko kejang pada populasi umum [1]. Munculnya kejang dari setiap jenis (kejang umum tunggal, epilepsi dan status epileptikus) selama ensefalitis virus ditemukan menjadi indikator yang baik dari keparahan penyakit dan negatif dipengaruhi baik saja dan hasil dari penyakit [3]. Selain itu, ensefalitis virus meningkatkan risiko mengembangkan kejang dan epilepsi akhir beralasan; 4-20% dari penderita ensefalitis virus terus mengembangkan epilepsi [1,2].Lebih dari 100 virus yang berbeda menyebabkan ensefalitis neurotropic pada manusia, dan dari

jumlah ini, beberapa virus yang berbeda telah disarankan untuk memainkan peran dalam pengembangan kejang dan epilepsi [2,4]. Virus dari kelompok virus herpes yang menonjol antara. Manusia virus herpes tipe 6 (HHV-6) dapat menyebabkan kejang dan epilepsi akibat infeksi primer, atau karena reaktivasi virus laten [5-7]. Telah diperkirakan bahwa 16,5% (149/902) pasien dengan infeksi HHV-6 primer dan demam mengalami kejang demam dan 24% (101/416) pasien kejang demam mengalami infeksi HHV-6 primer, untuk anak di bawah 3 tahun, dilaporkan antara 1994 dan 2005 [7]. Pemeriksaan bagian hippocampus dari pasien dengan epilepsi lobus temporalis mesial (TLE) menunjukkan peningkatan kadar DNA HHV-6, diukur oleh real-time PCR, dan HHV-6 protein, diukur dengan blot barat dan imunohistokimia, dalam apa yang tampaknya morfologis astrosit dalam empat dari delapan sampel otak (50%) [8]. Selain itu, HHV-6B DNA terdeteksi di lima dari sembilan sampel otak (55,6%) diisolasi dari pasien TLE dengan riwayat ensefalitis, tetapi absen dari 26 kasus lainnya TLE tanpa sejarah ensefalitis dan dari sepuluh kontrol otopsi [9 ]. Data ini mendukung peran patogenik potensial untuk HHV-6 dalam setidaknya subset dari pasien dengan epilepsi.Virus herpes yang lain telah terlibat dalam pengembangan kejang dan epilepsi adalah virus herpes simpleks tipe-1 [2,4]. Fitur presentasi di 50% atau lebih pasien dengan herpes simpleks ensefalitis akut (HSE) dapat kejang [2,4,10]. Terlambat, kejang dan epilepsi beralasan berkembang dalam 42-60% dari HSE selamat [4]. Lebih khusus lagi, sebuah studi tindak lanjut dari 16 anak-anak dengan HSE menunjukkan bahwa 44% (7 / 16) ini mengalami kejang selamat HSE manapun antara 3 dan 10 tahun setelah keluar [10].Beberapa virus lain selain virus herpes juga telah disarankan untuk memainkan peran dalam pengembangan kejang dan epilepsi. Ensefalitis yang disebabkan oleh virus Japanese ensefalitis (JEV), lazim di Asia dan Australia, umumnya disertai dengan gejala kejang akut pada anak (61%), walaupun frekuensi dilaporkan kejang pada ensefalitis JEV adalah variabel (7-67%) [2 ]. Ensefalitis yang disebabkan oleh virus Nipah, juga lazim di Asia, disertai dengan gejala kejang akut pada 24% (22/91) kasus ensefalitis akut dan 50% (12/24) kasus ensefalitis kambuh atau akhir-onset [11]. Kedua JEV dan Nipah virus muncul virus. Muncul virus lain yang telah dikaitkan dengan ensefalitis dan kejang termasuk virus West Nile, Enterovirus 71, Toscana virus dan virus chikungunya [4].Infeksi HIV telah menjadi penyebab penting dari gejala kejang akut, yang dapat hasil dari infeksi HIV primer (50%) atau penyebab sekunder seperti infeksi oportunistik

(toksoplasmosis, TBC, multifokal progresif leucoencephalopathy, kriptokokus meningitis dan infeksi polymicrobial), limfoma, obat dan elektrolit dan metabolik gangguan [4,12]. Terjadinya kejang pada orang HIV-seropositif individu telah diperkirakan antara 2 dan 20%; status epileptikus telah dilaporkan terjadi di antara 8 dan 18% HIV-seropositif individu [12]. Namun, ditemukan bahwa 40% (19/48) dari anak yang terinfeksi HIV dengan keterlibatan neurologis (mulai usia 2 bulan sampai 15 tahun pada saat presentasi) mengalami kejang [13]. Kejang dapat menyajikan manifestasi infeksi, namun, kejang lebih sering terjadi terlambat dalam perjalanan infeksi HIV-seropositif dalam individu dan kekambuhan kejang sering terjadi pada individu-individu [12].Masih virus lain yang terlibat dalam pengembangan kejang demam meliputi influenza A dan B virus, parainfluenza, rotavirus, HHV-7, adenovirus, virus pernapasan dan sitomegalovirus [6,7,14-17]. Hubungan yang diamati antara virus influenza dan kejang demam adalah lazim di Asia, musiman (musim dingin) dan terkait dengan epidemi [7,18]. Namun, infeksi dengan beberapa virus ini (rotavirus, virus pernapasan) dapat juga sering menyebabkan kejang tanpa demam (afebris) [6,17].Picornavirus nonpolio tertentu dalam Keluarga Picornaviridae dan Enterovirus dan Genera Parechovirus juga telah terlibat dalam pengembangan kejang demam pada bayi dan anak-anak. Virus ini termasuk enterovirus, virus coxsackie A dan B, echoviruses dan parechoviruses [18-20]. Dalam satu studi, enterovirus dan infeksi parechovirus ditemukan pada 39% (20/51) bayi dengan infeksi virus yang dikonfirmasi laboratorium, dan 45% (9 / 20) dari mereka bayi disajikan dengan kejang berkepanjangan parah [19]. Dalam studi lain oleh kelompok yang sama, 73% (8 / 11) bayi dengan infeksi parechovirus disajikan dengan kejang sementara 42% (9 / 21) bayi dengan infeksi Enterovirus disajikan dengan kejang [20]. Infeksi picornaviral langsung dari SSP sebagai agen penyebab kejang diduga dalam namun penelitian lain, seperti analisis PCR menunjukkan keberadaan sekuens genom picornaviral dalam cairan serebrospinal di sekitar 21% (14/67) dari subyek dengan kejang demam dan dalam sekitar 62% (13/21) dari subyek dengan kejang demam selama bulan-bulan musim panas [18].Seperti infeksi dengan banyak virus neurotropic berbeda dapat menyebabkan gejala akut dan kejang epilepsi, mekanisme spesifik dari generasi kejang kemungkinan besar bervariasi dengan jenis virus dan yang paling mungkin multifaktorial [4]. Namun, secara umum, faktor yang mendasari umum dalam ensefalitis virus adalah induksi dari kaskade inflamasi dengan pelepasan sitokin inflamasi yang dihasilkan. Sitokin-sitokin ini pada gilirannya dapat menginduksi hyperexcitability saraf melalui aktivasi reseptor glutamat kelebihan, seperti N-metil-D-aspartat (NMDA) subtipe reseptor glutamat, sehingga mengakibatkan dalam pengembangan kejang gejala akut. Perkembangan epilepsi berikut ensefalitis virus yang paling mungkin karena kerusakan struktural, seperti hilangnya sel saraf, dan / atau hyperexcitability saraf persisten [4].Hewan modelAda banyak berbagai jenis kejang-kejang dan epilepsi pada manusia mulai dari kejang demam dengan epilepsi lobus temporal untuk status epileptikus [21]. Penyebab epilepsi dikenal (epilepsi yang diperoleh) dapat digambarkan dalam tiga fase: acara menghasut, periode diam atau laten (selama epileptogenesis terjadi) dan terjadinya kejang berulang spontan / epilepsi [22,23]. Data epidemiologi menunjukkan bahwa peristiwa menghasut

terkemuka epilepsi diperoleh pada manusia adalah trauma, stroke dan infeksi otak [24,25]. Model hewan saat ini tersedia untuk menyelidiki mekanisme pembangunan kejang epilepsi diperoleh dalam biasanya menggunakan status epilepticus, trauma atau stroke sebagai acara menghasut [22,24,26]. Pada gilirannya, status epileptikus dapat diinduksi melalui stimulasi listrik, seperti rangsangan listrik ranting, atau kimia dengan neurotoksin, seperti asam kainic atau pilocarpine [22-24,26]. Perbandingan langsung dari model status epilepticus elektrik diinduksi, satu jenis model trauma dan dua model stroke yang berbeda menunjukkan bahwa ada banyak perbedaan antara model, termasuk panjang periode laten, prevalensi epilepsi, epilepsi fenotipe (frekuensi kejang , jenis dan durasi) dan distribusi, jenis dan tingkat keparahan perubahan seluler ke otak [24]. Hal ini menunjukkan bahwa model ini, status epileptikus-, trauma dan stroke-diinduksi model epilepsi, tidak mungkin menjadi model memuaskan untuk infeksi otak yang disebabkan epilepsi.Infeksi virus telah digunakan untuk menginduksi kejang pada kelinci, tikus dan tikus [27]. Namun, dalam kebanyakan kasus, hewan-hewan ini menyerah pada ensefalitis akut yang disebabkan oleh infeksi virus [27]. Oleh karena itu, model-model hewan dapat atau tidak dapat digunakan untuk mempelajari kejang selama infeksi akut, tergantung pada seberapa cepat menyerah hewan, tetapi tidak berguna untuk studi epileptogenesis dan epilepsi. Seperti berdiri, ada model hewan yang baik ada untuk menyelidiki virus dan host kontribusi kebal terhadap pengembangan kejang dan / atau epilepsi selama dan setelah ensefalitis virus.Sisa artikel ini akan menjelaskan penemuan baru-baru [28] dan karakterisasi [29-35] dari model tikus yang diinduksi virus untuk pengembangan akut kejang dan epilepsi: murine yang Theiler itu encephalomyelitis virus (TMEV)-diinduksi Model kejang. Sebuah diskusi singkat tentang jalan saat penelitian pada model hewan yang disertakan, diikuti dengan diskusi tentang dimana penelitian ini dapat menyebabkan dan bagaimana penelitian pada model hewan dapat bermanfaat bagi pasien manusia di masa depan.Model kejang TMEV diinduksiSebuah deskripsi virusVirus murine Theiler yang encephalomyelitis, sebuah, nonenveloped positif akal, ssRNA virus keluarga Picornaviridae dan genus Cardiovirus, adalah patogen enterik terjadi secara alami dari mouse [36,37]. Alunan TMEV dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan neurovirulence mereka setelah intraserebral (ic) inokulasi dari tikus [38]. Kelompok kurang neurovirulent adalah asli Theiler itu (TO) kelompok dan termasuk TO, Daniels (DA), 8386 Bean (kacang) dan strain WW dari TMEV. Kelompok yang sangat neurovirulent dari TMEV adalah kelompok GDVII, yang meliputi GDVII dan strain FA. Infeksi (ic) dari strain SJL / J rentan dari mouse dengan strain DA hasil TMEV dalam penyakit akut (ensefalitis) terjadi pada 8-10 postinfection hari. Tikus-tikus bertahan penyakit akut, namun, virus tetap dan tikus terus mengembangkan penyakit demielinasi inflamasi kronis pada sekitar 1 postinfection bulan [38]. Infeksi (ic) dari C57BL / 6 tikus dengan strain DA TMEV menyebabkan penyakit akut tetapi, tidak seperti SJL / J tikus, C57BL / 6 tikus memiliki kemampuan untuk membersihkan virus selama bulan pertama setelah infeksi. Oleh karena itu, virus tidak bertahan dan hewan-hewan ini tidak terus mengembangkan penyakit-an dan dianggap resisten terhadap penyakit demielinasi TMEV-diinduksi [39-42]. Infeksi (ic) baik rentan SJL / J tikus atau resisten C57BL / 6 tikus dengan strain GDVII dari TMEV menyebabkan polioencephalomyelitis akut yang fatal dalam 2 minggu [28,38].

Karena perkembangan penyakit demielinasi inflamasi kronis, infeksi dengan strain tikus rentan dari kelompok TO dari TMEV telah digunakan sebagai hewan model untuk multiple sclerosis untuk kira-kira 40 tahun terakhir [43]. Strain C57BL / 6 dari mouse telah digunakan sebagai strain tikus klasik resisten, yang tidak mengembangkan penyakit demielinasi. Dalam semua tahun-tahun yang TMEV infeksi C57BL / 6 tikus telah digunakan sebagai contoh tikus resisten terhadap TMEV-diinduksi demielinasi, kelompok kami adalah yang pertama untuk mengakui pentingnya tikus ini dalam bahwa mereka mengalami kejang akut perilaku [28] .Sebuah deskripsi modelAwalnya, sekitar 50% dari tikus C57BL / 6 (laki-laki dan perempuan) yang terinfeksi ic dengan strain DA TMEV dikembangkan kejang perilaku akut [28,32]. Persentase ini meningkat menjadi 75% jika video electroencephalography-kontinu (EEG) digunakan untuk memantau tikus [33]. Selanjutnya, ditemukan bahwa persentase mencit C57BL / 6 (laki-laki) bahwa kejang dikembangkan berkorelasi dengan dosis virus awal dari strain DA: 30% pada 3 × 10 unit plak membentuk 3 (PFU), 40% pada 3 × 10 4 PFU, 65% pada 3 × 10 5 PFU dan 80% pada 3 × 10 6 PFU (visual pengamatan) [34]. Biasanya, kejang yang pertama kali terlihat pada hari 3 postinfection, puncak aktivitas kejang adalah hari 6 postinfection dan tidak ada kejang yang diamati setelah 10 hari postinfection [28]. Kejang terjadi pada frekuensi satu per tikus per 2 periode observasi jam dan biasanya berlangsung selama 1-2 menit [28,32]. Para kejang afebris dan limbik di alam [28]. Sebagian besar kejang memiliki skala skor Racine penyitaan tiga (tungkai depan clonus) dan di atas (skor empat, membesarkan; skor lima, pemeliharaan dan jatuh) [28,44]. Ada tikus-tikus ke-variasi di kedua skor kejang untuk hari tertentu dan pola hari yang kejang diamati. C57BL / 6 tikus mengalami kejang gangguan di kedua fungsi motorik dan koordinasi sebagai dievaluasi melalui tes meluruskan refleks dan rotorod [28].Perkembangan kejang tampaknya spesifik untuk strain C57BL / 6 dari mouse karena tidak ada SJL / J (pria dan wanita), BALB / c (pria) atau FVB / N (laki-laki) tikus kejang dikembangkan berikut ic infeksi dengan strain DA TMEV [28]. Strain BALB / c dipilih berdasarkan kesamaannya dengan strain C57BL / 6 dalam perlawanan terhadap penyakit demielinasi TMEV-diinduksi [42] dan dalam kerentanan terhadap kainic asam-kejang diinduksi [45]. Strain FVB / N dipilih berdasarkan kesamaannya dengan strain C57BL / 6 dalam kerentanan untuk kedua kainic diinduksi asam-kejang dan kejang pilocarpine-diinduksi [46-48]. Namun, 6,7% dari × C57 (laki-laki) SJL generasi F1 kejang dikembangkan mengikuti ic infeksi dengan strain DA TMEV, menunjukkan bahwa perlawanan terhadap kejang melibatkan setidaknya satu lokus gen dengan efek yang dominan [28].Pengembangan kejang tidak spesifik untuk strain DA TMEV sebagai TMEV lainnya strain dan mutan mampu menginduksi kejang untuk berbagai derajat: 25% untuk jenis WW, 40% untuk kedua strain mutan kacang dan H101, 55% untuk GDVII regangan, 57,5% untuk jenis DA dan 65% untuk mutan DApBL2M [34]. Para mutan H101 dan DApBL2M dari TMEV yang dihasilkan sebelumnya. Mutan H101 itu secara tidak sengaja diciptakan sebagai akibat dari kesalahan transkripsi oleh polimerase T7 saat menggunakan klon full-length cDNA diubah menular dari strain DA sebagai template [49]. Encode H101 mutan mutasi titik (T101I) di VP1 lingkaran II (Gambar 1), seperti yang diharapkan dari klon full-length cDNA dimodifikasi menular. Namun, ada juga beberapa substitusi nukleotida di wilayah 5'untranslated serta substitusi asam amino tambahan di wilayah protein kapsid coding [49].

Mutan DApBL2M dari strain DA diciptakan melalui standar manipulasi biologi molekular dari klon full-length cDNA menular dari strain DA [50,51]. Mutan DApBL2M mengkodekan VP1 lingkaran II dari strain GDVII ditambah mutasi titik (S171R) di VP2 B mengisap latar belakang dari strain DA [51]. VP1 lingkaran II dan B VP2 embusan adalah komponen penting dari situs pengikatan reseptor virus (Gambar 1) [51]. Reseptor permukaan sel (s) digunakan oleh berbagai strain TMEV dan mutan dalam SSP saat ini tidak diketahui.Satu sel tropisme menonjol dari strain DA TMEV pada otak tikus C57BL / 6 dengan kejang pada hari 7 postinfection (puncak aktivitas kejang) ditunjukkan, melalui imunohistokimia, menjadi neuron piramidal dari hippocampus [29]. Namun, antigen virus tidak terbatas pada hippocampus, tetapi juga diamati pada lobus, korteks frontal, caudoputamen, septum, thalamus dan hipotalamus [34]. Mereka tikus yang dikembangkan kejang selamat dari ensefalitis virus akut dan membersihkan virus dengan hari ke-14 postinfection [29,31,34]. Kelangsungan hidup hewan-hewan dan pembersihan virus membuat virus yang disebabkan kejang Model model yang sangat baik untuk studi epileptogenesis postinfection dan epilepsi.Korelasi potensial antara infeksi virus dengan kejang akut dan perkembangan selanjutnya epilepsi diperiksa dalam model ini dengan mengikuti C57BL / 6 tikus yang terinfeksi ic dengan strain DA TMEV masa lalu baik resolusi dari kejang akut (10 hari postinfection) dan pembersihan virus (hari ke-14 postinfection) melalui 2, 4 dan 7 bulan postinfection [32,33]. Kerentanan kejang kronis diuji di postinfection 2 bulan menggunakan stimulasi listrik transcorneal dan tiga protokol stimulasi yang berbeda untuk menguji limbik, otak depan dan otak belakang ambang kejang [32]. Ambang batas kejang limbik dan otak depan ditemukan secara signifikan lebih rendah pada tikus yang terinfeksi TMEV C57BL / 6 yang pernah mengalami kejang akut. Tidak ada perbedaan ditemukan di ambang kejang otak belakang. Kornea ranting juga dilakukan di 2 postinfection bulan untuk mendeteksi hyperexcitability meningkat. Para TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus yang mengalami kejang akut diperlukan rangsangan secara signifikan lebih sedikit untuk mencapai baik kejang parsial (kejang Racine skala skor 1 atau 2), kejang sepenuhnya umum (Racine kejang skala skor 4 atau 5) atau dinyalakan stabil negara, indikasi dari sirkuit saraf hyperexcitable. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa TMEV-induced kejang akut kronis menyebabkan peningkatan kerentanan penyitaan dan hyperexcitability dalam struktur limbik [32]. Pemantauan, dengan jangka panjang video-EEG pada 2, 4 dan 7 postinfection bulan, dari C57BL TMEV terinfeksi / 6 tikus yang mengalami kejang akut menunjukkan bahwa proporsi yang signifikan (65%) dari tikus dikembangkan mendalam, serangan epilepsi spontan setelah periode laten yang berbeda di mana tidak ada kejang perilaku yang diamati secara visual [33]. Selain itu, hewan-hewan dengan epilepsi memiliki sklerosis hipokampus ditandai dengan hilangnya sel saraf dalam lapisan sel piramidal dan gliosis (astrosit diaktifkan). Jadi model kejang TMEV-diinduksi adalah hewan model baru untuk studi epilepsi postinfection [33].Efek patologis dari infeksi virus akut dan / atau kejangSebagai sarana awal membandingkan efek patologis kejang akut dalam model TMEV kejang-kejang diinduksi dengan model lainnya, analisis imunohistokimia digunakan untuk memeriksa ekspresi TGF-βin model kejang TMEV-diinduksi [28]. Studi telah menunjukkan bahwa anggota keluarga-βcytokine TGF dinyatakan dalam reaktif mikroglia di otak berikut kainic asam-diinduksi serangan epilepsi [52,53]. Dalam model kejang TMEV-diinduksi, TGF-βexpression ditemukan terjadi dalam sel dengan morfologi neuronal dan berkorelasi

dengan aktivitas kejang di hippocampus [28]. Kehadiran serupa belum lokalisasi selular yang berbeda TGF-βexpression di otak dalam model kejang TMEV-induksi sugestif dari sifat novel model ini.Pemeriksaan histologi lebih lanjut dari otak tikus C57BL / 6 terinfeksi dengan strain DA TMEV selama puncak aktivitas kejang menunjukkan patologis banyak fitur dalam hippocampus. Ini akan dijelaskan secara rinci, bersama dengan beberapa diskusi mengenai apakah fitur patologis yang mungkin hasil dari infeksi virus langsung, respon kekebalan terhadap infeksi dan / atau terjadinya kejang.Kematian sel neuronal telah dicatat dalam hippocampus TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus selama puncak aktivitas kejang. Pyknosis signifikan (kondensasi dan pengurangan ukuran sel tubuh) dari neuron diamati di lapisan piramida dari hippocampus dan berkorelasi dengan terjadinya kejang [28]. FluoroJade-B pewarnaan konsisten mengidentifikasi neuron nonviable khusus dalam CA1 dan Ca2 daerah lapisan sel piramidal dari hippocampus yang terinfeksi TMEV C57BL / 6 tikus [32]. Lain telah menunjukkan bahwa neuron CA1 piramida yang tidak terinfeksi TMEV yang mengalami apoptosis dini setelah infeksi (2-4 hari postinfection) sebelum pengembangan respon imun adaptif [54]. Berdasarkan pengamatan ini, kematian sel saraf awal tampaknya disebabkan oleh respon imun bawaan untuk infeksi virus dan dapat menyebabkan perkembangan kejang. Namun, kehadiran kejang dapat menyebabkan hilangnya sel saraf terus, sebagai besarnya kerugian sel saraf di dalam hipokampus secara signifikan lebih besar pada mereka tikus dengan kejang pada hari 7 postinfection [31], hari 14 dan 21 postinfection [29,31] dan hari 35 postinfection [29] daripada mereka tikus tanpa kejang.Tingkat peradangan di otak telah ditentukan dalam model ini melalui pemeriksaan manset perivaskular (PVC), gliosis dan diaktifkan mikroglia dan makrofag. PVC terdiri dari infiltrasi CD3 + sel T dan sel mononuklear lainnya, terlihat dalam hippocampus TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus, baik dengan dan tanpa kejang, selama puncak aktivitas kejang [28,29]. Pada siang hari 14 postinfection, sejumlah signifikan lebih besar dari PVC bisa dilihat dalam TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus dengan kejang daripada di TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus tanpa kejang [34].Gliosis, terdeteksi dengan mencetak dgn urat saraf glial protein asam (GFAP)-positif astrosit diaktifkan, hadir dalam hippocampus dari otak yang terinfeksi TMEV C57BL / 6 tikus, baik dengan dan tanpa kejang [29,31]. Gliosis secara signifikan lebih besar dalam TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus dengan kejang daripada di TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus tanpa kejang pada hari ke-14 postinfection [29,31], mirip dengan PVC, tetapi juga pada hari ke-7 postinfection [31]. Kehadiran lanjutan dari PVC dan gliosis, dalam hippocampus tikus dengan kejang, di luar kedua resolusi dari kejang (10 hari postinfection) dan pembersihan virus (hari ke-14 postinfection) menunjukkan bahwa kedua virus dan kejang berkontribusi pada terjadinya PVC dan gliosis.Diaktifkan mikroglia dan makrofag, dideteksi melalui ricinus communis agglutinin (RCA)-aku histokimia lektin, juga hadir dalam hippocampus TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus, namun, tidak seperti PVC dan gliosis, jumlah sel-sel secara signifikan lebih besar pada mereka tikus dengan kejang dibandingkan dengan mereka tikus tanpa kejang selama 5 hari, 7, 14, 21 dan 35 postinfection [29,31]. Kehadiran awal dan lanjutan dari mikroglia dan makrofag diaktifkan dalam hippocampus tikus dengan kejang adalah sugestif dari peran

sistem kekebalan tubuh bawaan dalam pengembangan kejang akut.Imunologi kontribusi untuk kejang akutSebagai apoptosis neuron terjadi infeksi awal berikut (hari 2 sampai 4 postinfection) [54] dan kejang akut berkembang dengan hari 3 postinfection [28], sebelum pengembangan respon imun adaptif, dan mikroglia dan makrofag yang sangat aktif dalam TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus dengan kejang [29,31], kemungkinan bahwa respon imun bawaan untuk infeksi virus berkontribusi pada pengembangan kejang akut. Sistem kekebalan tubuh bawaan terdiri dari berbagai sel efektor, yang mikroglia dan makrofag adalah contoh, dan protein, seperti sitokin pro-inflamasi yang diproduksi oleh sel-sel efektor dan sel SSP penduduk, yang berpartisipasi dalam respon inflamasi terhadap infeksi dan memiliki aktivitas antivirus (terakhir dalam [55]). Dalam model kejang lainnya (kimia, listrik dan audiogenic), produksi dari sitokin proinflamasi IL-1β, IL-6 dan TNF-αhas telah terbukti akan cepat meningkat di mikroglia dan astrosit dalam hippocampus (terakhir di [56-58] ). Selain itu, IL-1β, IL-6 dan TNF-αare diproduksi dalam SSP awal setelah infeksi virus (terakhir dalam [55]). Kami sebelumnya telah menunjukkan peningkatan ekspresi mRNA IL-6 dan / atau TNF-αin otak TMEV terinfeksi (DA dan GDVII strain dan H101 mutan) SJL / J tikus dikorbankan 1 minggu setelah infeksi [59]. Oleh karena itu, ketiga sitokin proinflamasi, yang semuanya juga diproduksi oleh makrofag, dipilih untuk pemeriksaan dalam model kejang TMEV-diinduksi.Keterlibatan dari sitokin proinflamasi dalam pengembangan kejang akut awalnya dinilai melalui infeksi TMEV mencit C57BL / 6 kekurangan dalam sitokin individu, reseptor untuk sitokin atau anggota lain hilir dari jalur sitokin sinyal [29]. IL-1, dinilai melalui penggunaan IL-1 reseptor I-kekurangan gen tikus dan diferensiasi myeloid utama respon 88 (MyD88; IL-1 hilir sinyal jalur anggota)-kekurangan tikus, ditemukan tidak untuk berkontribusi pada pengembangan kejang sebagai jumlah tikus yang mengalami kejang akut sebanding dengan wild type C57BL / 6 tikus. TNF-α, dinilai melalui penggunaan tikus reseptor TNF I-kekurangan, dan IL-6, dinilai melalui penggunaan IL-6-kekurangan tikus, keduanya ditemukan untuk berkontribusi pada pengembangan kejang akut sebagai jumlah tikus mengalami kejang secara signifikan lebih rendah dari tikus wild type C57BL / 6. Analisis ekspresi mRNA sitokin IL-1α, IL-1β, TNF-αand IL-6 dalam otak yang terinfeksi TMEV C57BL / 6 tikus dengan dan tanpa kejang menegaskan keterlibatan hanya TNF-αand IL-6 dalam pengembangan kejang akut [29].Komponen lain dari sistem kekebalan tubuh bawaan yang berfungsi untuk mengenali dan menghilangkan patogen dan dapat memberikan kontribusi pelepasan sitokin adalah sistem pelengkap, di mana komponen komplemen 3 (C3) memainkan peran penting [60]. C3 aktivasi telah terbukti mengakibatkan pelepasan TNF-αand IL-6 [61]. Yang penting, protein komplemen diproduksi dalam SSP oleh neuron, mikroglia, astrosit dan oligodendrocytes ([62-64]; terakhir di [60,65]), dan ekspresi meningkat melengkapi protein dalam SSP setelah infeksi virus dan terlokalisasi mikroglia dan makrofag [66,67]. Keterlibatan melengkapi dalam pengembangan kejang akut dalam model kejang TMEV-diinduksi dinilai melalui penggunaan mencit C57BL / 6 kekurangan C3 dan melalui penipisan C3 dari pinggiran melalui pengobatan faktor kobra racun tikus C57BL / 6 [ 31]. Melengkapi aktivasi dalam SSP ditemukan untuk memainkan peran penting dalam pengembangan kejang akut secara signifikan lebih sedikit C57BL / 6 tikus kekurangan C3 mengalami kejang sedangkan jumlah tikus yang mengalami kejang berikut deplesi dari C3 dari pinggiran adalah sebanding dengan

wild type C57BL / 6 tikus. Kontribusi yang membuat C3 untuk pengembangan kejang akut bisa melalui TNF-αand IL-6 jalur. Para C57BL / 6 tikus kekurangan di C3 yang mengalami kejang ditemukan memiliki penundaan beberapa hari dalam terjadinya efek patologis (sel kehilangan neuron, gliosis, aktivasi micoglia dan makrofag), menunjukkan bahwa efek patologis yang disebabkan oleh kejang. Selain itu, tikus-tikus ini mampu membersihkan virus, menunjukkan bahwa kegigihan virus tidak memainkan peran dalam kejang dan melengkapi yang tidak memainkan peran dalam pemberantasan virus [31].Respon host awal kekebalan terhadap virus melibatkan respon imun bawaan, tetapi setelah periode hari sampai minggu, respon imun adaptif, yang merupakan respon antigen-spesifik, mengembangkan [68,69]. Sel B naif dan naif CD4 + dan CD8 + sel T diaktifkan dan dibujuk untuk berkembang biak dan membedakan antibodi permukaan sel melalui pengikatan antigen virus (sel B) dan penyajian antigen virus dalam konteks molekul MHC pada sel antigen presentasi (T sel) (terakhir dalam [70]). Sel B dan sel T CD4 + tidak akan dibahas lebih lanjut. CD8 + sel T diaktifkan oleh interaksi dari reseptor T-sel dengan peptida antigen virus dikomplekskan dengan molekul MHC kelas I pada sel-sel antigen presentasi. Diaktifkan sel CD8 + T, disebut CD8 + limfosit T sitotoksik, membunuh sel yang terinfeksi virus dan, karenanya, memainkan peran penting dalam pemberantasan virus dari host (terakhir dalam [70]). Keterlibatan limfosit T CD8 + sitotoksik dan pemberantasan virus dalam pengembangan kejang akut dalam model kejang TMEV-diinduksi dinilai melalui penggunaan PL-aku tikus transgenik (C57BL / 6 latar belakang), di mana mayoritas CD8 + sel T membawa ovalbumin-spesifik T-sel reseptor [29]. Jumlah yang terinfeksi TMEV OT-aku tikus mengalami kejang akut adalah sebanding dengan wild type C57BL / 6 tikus, menunjukkan bahwa kejang tidak dipengaruhi oleh TMEV-spesifik sel T CD8 +. Selain itu, kejang diselesaikan pada hari ke 10 postinfection di TMEV terinfeksi OT-aku tikus, mirip dengan tipe liar C57BL / 6 tikus. Namun, baik RNA virus dan antigen ditemukan untuk hadir dalam otak yang terinfeksi TMEV OT-aku tikus dengan dan tanpa kejang melalui hari 17 postinfection, lama setelah titik di mana C57BL wild type / 6 tikus membersihkan virus ( hari ke-14 postinfection). Ini resolusi kejang di hadapan kegigihan virus menunjukkan bahwa penghentian kejang bukan karena pembersihan virus dengan CD8 + T-sel respon [29]. Oleh karena itu, studi dengan baik PL-aku tikus [29] dan C3-kekurangan tikus [31] mengarah pada kesimpulan bahwa kegigihan virus tidak memainkan peran dalam kejang.Residen SSP sel versus sel infiltrasiSitokin TNF-αand IL-6 dan C3 dari sistem komplemen semua efektor dari respon imun bawaan dan semuanya telah terbukti penting dalam SSP untuk pengembangan kejang akut dalam model kejang TMEV-diinduksi [29,31 ]. Seperti C3 dapat berkontribusi melalui TNF-αand IL-6 jalur [61] dan TNF-αinduces produksi IL-6 [71,72], berfokus pada produksi IL-6 dan menentukan apakah itu adalah SSP penduduk sel-sel atau infiltrasi sel-sel yang memproduksi IL-6 akan menjelaskan kontribusi sel SSP penduduk versus infiltrasi sel-sel untuk pengembangan kejang akut dalam model kejang TMEV-diinduksi.Sebagai langkah pertama dalam menentukan peran sel infiltrasi sel SSP dibandingkan penduduk dalam pengembangan kejang akut, pengobatan dengan minocycline dan berbagai antibodi dieksplorasi [30,35]. Minocycline pengobatan blok perekrutan leukosit polimorfonuklear (PMN; neutrofil, basofil dan eosinofil, sel infiltrasi), aktivasi mikroglia (residen sel SSP) dan aktivasi dan rekrutmen monosit / makrofag (sel infiltrasi) [73-76].

Tikus diobati dengan minocycline mengalami kejang secara signifikan lebih sedikit dibanding tipe liar C57BL / 6 tikus, sehingga sel-sel yang melibatkan baik SSP penduduk (mikroglia) dan sel-sel infiltrasi (PMN dan monosit / makrofag) dalam pengembangan kejang [30]. Namun, pengobatan dengan anti-tikus Gr-1 antibodi, yang menghabiskannya darah perifer dan neutrofil limpa, anti-CXCR2 antibodi, yang menghambat masuknya PMN ke dalam SSP, atau anti-NK1.1 antibodi, sel-sel limpa yang menghabiskannya pembunuh alami, tidak mengubah jumlah tikus yang terinfeksi TMEV C57BL / 6 mengalami kejang akut. Oleh karena itu, PMN, khususnya neutrofil, dan sel-sel pembunuh alami tidak infiltrasi sel-sel yang berkontribusi untuk pengembangan kejang. Infiltrasi sel-sel yang paling mungkin memberikan kontribusi pada pengembangan kejang monosit / makrofag. SSP penduduk sel-sel yang berkontribusi untuk pengembangan kejang yang paling mungkin mikroglia dan / atau astrosit [30]. Pemeriksaan patologis minocycline-tikus yang diobati bahwa kejang dikembangkan menunjukkan bahwa tingkat hilangnya sel neuron dan inflamasi (perivaskular memborgol, gliosis dan diaktifkan mikroglia / makrofag) dan jumlah sel yang terinfeksi virus yang sangat mirip dengan apa yang terlihat di TMEV terinfeksi wild type C57BL / 6 tikus yang kejang dikembangkan [35]. Oleh karena itu, tampak bahwa kejang sekali berkembang, perubahan patologis yang konsisten independen dari pengobatan [35].Iradiasi sumsum tulang tikus chimeric, dihasilkan dari IL-6 tikus kekurangan, terinfeksi dengan TMEV dalam upaya untuk menentukan populasi sel, penduduk SSP sel atau sel infiltrasi, adalah sumber dari IL-6, dalam SSP, yang penting dalam pengembangan kejang [30]. Iradiasi sumsum tulang tikus chimeric yang baik IL-6-kekurangan dalam SSP dan IL-6 yang normal di pinggiran atau IL-6 yang normal dalam SSP dan IL-6-kekurangan di pinggiran dikembangkan kejang secara signifikan lebih sedikit setelah infeksi TMEV dari liar -jenis tikus, sehingga melibatkan IL-6 produksi oleh sel-sel SSP penduduk dan sel infiltrasi dalam pengembangan kejang [30]. Seperti dengan minocycline-tikus yang diobati, pemeriksaan patologis dari tikus sumsum tulang iradiasi chimeric yang mengembangkan kejang menunjukkan bahwa perubahan patologis yang konsisten sekali kejang berkembang, terlepas dari latar belakang genetik [35].Aktivitas sitokin dibandingkan kerusakan sel sarafMeskipun semua strain TMEV berbeda (DA, Bean, GDVII dan WW) dan mutan (H101 dan DApBL2M) diuji dalam model ini diinduksi kejang akut (meskipun untuk berbagai tingkat), pemeriksaan patologis dari tikus yang terinfeksi menampilkan kejang menunjukkan banyak perbedaan [34 ]. DA dan kacang strain dan DApBL2M mutan sangat mirip dalam jumlah tikus menampilkan kejang, sejauh mana hilangnya sel saraf, tingkat peradangan (perivaskular memborgol) dan jumlah sel yang terinfeksi virus. Strain WW dan GDVII baik menyebabkan infeksi mortalitas 100% berikut dini dengan hilangnya sel saraf yang luas, memborgol perivascular dan sel yang terinfeksi virus. Mutan H101 juga menyebabkan kematian 100% infeksi awal berikut, namun, ini terjadi dengan tidak adanya hilangnya sel saraf, memborgol perivaskular dan-sel terinfeksi virus. Hal ini menunjukkan bahwa beberapa jalur, termasuk perusakan sel saraf (GDVII) dan aktivitas sitokin (H101), dapat mengakibatkan pengembangan kejang setelah infeksi TMEV [34].Studi kami untuk tanggal dengan menggunakan model kejang TMEV diinduksi menunjukkan bahwa IL-6 merupakan sitokin yang penting [29,30,35]. Untuk mendukung ini, sebelumnya telah menunjukkan bahwa overekspresi IL-6 dalam SSP, khusus ditargetkan untuk astrosit

karena kontrol regulasi oleh promotor gen GFAP, mengakibatkan kejang spontan dalam (C57BL/6J × SJL) F 1 tikus hibrida yang tinggi expressor GFAP-IL-6 tikus [77], dan meningkatkan sensitivitas rendah expressor GFAP-IL-6 tikus (yang tidak secara spontan mengembangkan kejang) untuk kedua asam dan kainic NMDA-kejang diinduksi [78]. Selain itu, GFAP-IL-6 tikus menunjukkan hyperexcitability elektrofisiologi hipokampus, mungkin karena hilangnya kontrol penghambatan melalui hilangnya neuron GABAergic hambat ([79], terakhir dalam [80]).Aktivitas sitokin dan kerusakan sel saraf, dua jalur dijelaskan, dapat direpresentasikan sebagai dua paling hanya gradien bertentangan dan saling melengkapi (Gambar 2). Strain virus mutan berbagai kemudian dapat diposisikan di seluruh gradien, berdasarkan pada kedua kontribusi sitokin dan tingkat kerusakan sel saraf. Mutan H101 akan mewakili virus memerlukan kontribusi sitokin terbesar untuk pengembangan kejang, sedangkan regangan GDVII akan mewakili virus membutuhkan sel kontribusi terbesar kerusakan saraf untuk pengembangan kejang (Gambar 2). Virus lainnya, seperti mutan DApBL2M, akan ditempatkan di suatu tempat di-antara tergantung pada persyaratan relatif untuk sitokin dan / atau perusakan sel saraf dalam pengembangan kejang (Gambar 2).Masa Depan perspektifEpilepsi adalah beban yang signifikan pada individu yang terkena, keluarga mereka dan masyarakat secara keseluruhan. Kejang sering dikaitkan dengan ensefalitis virus dan telah ditunjukkan bahwa terjadinya semua jenis kejang (kejang umum tunggal, epilepsi, atau status epileptikus) selama ensefalitis virus adalah indikator yang baik dari keparahan penyakit dan negatif pengaruh baik saja dan hasil dari penyakit [3]. Infeksi-dimulai gangguan kejang sering refrakter terhadap obat antiepilepsi banyak didirikan. Sekitar 30% dari individu dengan epilepsi refrakter terhadap obat yang ada saat ini antiseizure [102]. Oleh karena itu, menemukan model biologis baru untuk epilepsi dan terapi baru yang berpotensi penting bagi kesehatan masyarakat.Di sinilah dijelaskan infeksi-driven model hewan pertama untuk epilepsi: kejang model TMEV-diinduksi. Pemeriksaan model ini telah menyebabkan implikasi dari respon kekebalan bawaan untuk infeksi virus dalam pengembangan kejang akut. Beberapa komponen dari respon imun bawaan ditunjukkan untuk memainkan peran termasuk IL-6 sitokin proinflamasi dan C3 dari sistem komplemen. Sistem kekebalan tubuh bawaan dan melengkapi secara khusus belum pernah dianggap sebagai target untuk terapi obat dalam pencegahan dan / atau pengobatan epilepsi.Selama 5-10 tahun ke depan, mekanisme (s) dari induksi kejang dalam model hewan akan ekstensif dibedah. Beberapa mekanisme yang melibatkan aktivasi sitokin (H101 infeksi) dan / atau perusakan sel saraf (GDVII infeksi) kemungkinan akan dijelaskan. Setelah mekanisme (s) sepenuhnya dipahami, langkah yang dapat dilakukan untuk modulasi dan pengobatan dari kedua kejang dan epilepsi akut. Perawatan ditemukan efektif dalam model hewan kemudian dapat diterjemahkan ke pasien manusia. Jika rejimen obat pengobatan baru dapat dikembangkan bahwa manfaat sepertiga dari semua pasien yang didiagnosis dengan epilepsi, maka dampak dari penelitian ini pada masyarakat epilepsi akan besar. Sisanya dua pertiga dari semua pasien yang didiagnosis dengan epilepsi dapat mengontrol kejang memadai mereka dengan terapi saat ini tersedia, namun, efek samping dan kondisi komorbiditas masih mempengaruhi kualitas hidup mereka. Jika pengobatan rejimen obat baru, menggunakan obat

antiseizure yang ada dalam kombinasi dengan obat menargetkan respon imun bawaan, dapat dikembangkan yang menurunkan efek samping dan kondisi komorbiditas dilihat dengan obat antiseizure yang ada saja, maka dampak dari penelitian ini pada masyarakat epilepsi akan lebih luas.Ringkasan eksekutifLatar belakang* Epilepsi mempengaruhi 50 juta orang di seluruh dunia.* Ensefalitis virus (peradangan akibat infeksi virus langsung dari otak) meningkatkan risiko mengembangkan epilepsi.* Virus terlibat dalam pengembangan kejang dan epilepsi meliputi: virus herpes, virus ensefalitis Jepang, Nipah virus, HIV, virus influenza, virus parainfluenza, rotavirus, adenovirus, virus pernapasan, cytomegalovirus dan picornavirus nonpolio.* Sebelumnya, tidak ada model hewan yang cocok diinduksi virus untuk kejang dan epilepsi ada.Theiler yang murine encephalomyelitis kejang yang diinduksi virus Model* Murine Theiler yang encephalomyelitis virus (TMEV) adalah picornavirus enterik alami tikus.* Intraserebral infeksi C57BL / 6 tikus dengan berbagai TMEV strain mutan dan hasil dalam perilaku kejang akut, untuk berbagai derajat, antara 3 dan 10 hari setelah terinfeksi.* Tikus mengalami kejang bertahan ensefalitis virus akut dan jelas antigen virus dengan 14 hari setelah terinfeksi.* Sebuah proporsi yang signifikan dari TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus yang mengalami kejang akut kemudian dikembangkan serangan epilepsi spontan.* Selama puncak kejang, kehilangan aktivitas sel neuron dan inflamasi, dalam bentuk perivaskular memborgol (PVC), gliosis dan diaktifkan mikroglia / makrofag, dicatat dalam hippocampus.* Respon kekebalan tubuh bawaan terhadap infeksi virus mungkin memberikan kontribusi terhadap perkembangan kejang akut.* Para sitokin TNF-αand IL-6 dan komponen pelengkap 3, semua respon imun bawaan, telah ditemukan untuk terlibat dalam pengembangan kejang akut.* IL-1, ketekunan virus dan TMEV-spesifik sel CD8 + T, dari respon imun adaptif, telah ditemukan tidak untuk mempengaruhi kejang.* Kedua SSP penduduk sel, mikroglia dan / atau astrosit, dan sel-sel infiltrasi, monosit / makrofag, berkontribusi untuk pengembangan kejang.* Para GDVII strain TMEV kejang diinduksi dengan adanya hilangnya sel saraf yang luas, PVC dan sel yang terinfeksi virus, sedangkan strain H101 kejang TMEV diinduksi dalam ketiadaan hilangnya sel saraf, PVC dan sel yang terinfeksi virus, menunjukkan dua yang berbeda jalur mengarah pada pengembangan kejang.Masa Depan perspektif* Menjelaskan mekanisme (s) yang terlibat dalam kejang dan epilepsi akut dalam model kejang TMEV-diinduksi.* Cari terapi obat dapat memodulasi dan mengobati kedua kejang dan epilepsi akut dalam model hewan.* Terjemahkan ini terapi untuk pasien manusia.

Ucapan Terima KasihPara penulis ingin mengucapkan terima kasih MF Cusick, KS Wilcox dan HS Putih untuk diskusi banyak membantu. Para penulis mengakui K Borick untuk persiapan naskah.Keuangan & bersaing kepentingan pengungkapanKarya ini didukung oleh NIH 1R01NS065714. Para penulis tidak memiliki afiliasi lain yang relevan atau keterlibatan keuangan dengan organisasi atau badan dengan kepentingan keuangan dalam atau konflik keuangan dengan materi pelajaran atau materi yang dibahas dalam naskah selain dari yang diungkapkan. Tidak ada bantuan menulis dipergunakan dalam produksi naskah ini.[Referensi]1 Getts DR, Balcar VJ, Matsumoto saya, Müller M, Raja NJC. Virus dan sistem kekebalan tubuh: peran mereka dalam pembangunan kejang kaskade. J. Neurochem. 104, 1167-1176 (2008).2 Misra Inggris, Tan CT, Kalita J. ensefalitis virus dan epilepsi. Epilepsia 49 (Suppl. 6), 13-18 (2008).3 Rzadkiewicz E, serangan kejang D. Lipowski di ensefalitis virus: pengaruh pada kursus dan hasil. Perawatan Kritis 15 (Suppl. 1), S117 (2011).4 Singhi P. Infeksi penyebab kejang dan epilepsi di negara berkembang. Dev. Med. Anak Neurol. 53, 600-609 (2011).5 Yamashita N, Morishima T. HHV -6 dan kejang. Herpes. 12, 46-49 (2005).6 Choi J, Koh S. Peran peradangan otak pada epileptogenesis. Yonsei Med. J. 49, 1-18 (2008).7 Millichap JG, Millichap JJ. Peran infeksi virus dalam etiologi kejang demam. Pediatr. Neurol. 35, 165-172 (2006).8 Donati D, Akhyani N, Fogdell-Hahn A et al. Deteksi virus herpes manusia-6 di mesial lobus temporalis otak reseksi bedah epilepsi. Neurologi 61, 1405-1411 (2003).9 Niehusmann P, Mittelstaedt T, Bien CG et al. Kehadiran virus herpes DNA manusia 6 eksklusif di epilepsi lobus temporal jaringan otak pasien dengan riwayat ensefalitis. Epilepsia 51, 2478-2483 (2010).10 Elbers JM, Bitnun A, SE Richardson et al. Sebuah studi prospektif 12 tahun dari masa kanak-kanak ensefalitis herpes simpleks: apakah ada spektrum yang lebih luas dari penyakit? Pediatri 119, E399-E407 (2007).11 Tan CT, Goh KJ, KT Wong et al. Kambuh dan akhir-onset ensefalitis Nipah. Ann. Neurol. 51, 703-708 (2002).12 Satishchandra P, S. Sinha Kejang pada orang HIV-seropositif individu: NIMHANS pengalaman dan review. Epilepsia 49 (Suppl 6), 33-41 (2008).13 Gupta S, Shah DM, Shah I. gangguan saraf di anak yang terinfeksi HIV di India. Ann. Trop. Paediatr. 29, 177-181 (2009).14 EEG-Olofsson O. virologi dan imunologi aspek gangguan kejang. Otak Dev. 25, 9-13 (2003).15 Chiu SS, Tse CY, Lau YL, Peiris M. infeksi influenza A adalah penyebab penting dari kejang demam. Pediatri 108, E63 (2001).16 Hung JJ, Wen HY, Yen MH dkk. Rotavirus gastroenteritis yang berhubungan dengan kejang afebris pada anak-anak: analisis klinis dari 40 kasus. Chang Gung. Med. J. 26, 654-

659 (2003).17 Chung B, Wong V. Hubungan antara lima virus umum dan kejang demam pada anak-anak. Arch. Dis. Anak 92, 589-593 (2007).18 Hosoya M, Sato M, Honzumi K et al. Asosiasi infeksi enterovirus nonpolio dalam sistem saraf pusat anak-anak dengan kejang demam. Pediatri 107, E12 (2001).19 Verboon-Maciolek MA, Krediet TG, Gerard LJ, Fleer A, van Loon TM. Klinis dan epidemiologi karakteristik infeksi virus di unit perawatan intensif neonatal selama periode 12 tahun. Pediatr. Menginfeksi. Dis. J. 24, 901-904 (2005).20 Verboon-Maciolek MA, Krediet TG, Gerard LJ, de Vries LS, Groenendaal F, van Loon PM. Parah infeksi neonatal parechovirus dan kesamaan dengan infeksi enterovirus. Pediatr. Menginfeksi. Dis. J. 27, 241-245 (2008).21 Engel J Jr ILAE klasifikasi sindrom epilepsi. Epilepsi Res. 70 (Suppl. 1), S5-S10 (2006).22 Bender RA, Baram TZ. Epileptogenesis dalam otak berkembang: apa yang bisa kita pelajari dari model hewan? Epilepsia 48 (Suppl. 5), 2-6 (2007).23 Giblin KA, Blumenfeld H. Apakah gangguan epilepsi dapat dicegah? Bukti baru dari model hewan. Neuroscientist 16, 253-275 (2010).24 Pitkänen A, Kharatishvili saya, Karhunen H et al. Epileptogenesis dalam model eksperimental. Epilepsia 48 (Suppl 2), 13-20 (2007).25 Hauser WA, Annegers JF, Rocca WA. Deskriptif epidemiologi epilepsi: kontribusi dari studi berbasis populasi dari Rochester, Minnesota. Mayo Clin. Proc. 71, 576-586 (1996).26 Mazarati PM, Thompson KW, Suchomelova L et al. Status epileptikus: model stimulasi listrik. Dalam: Model Kejang dan Epilepsi. Pitkänen A, Schwartzkroin PA, MoshéSL (Eds.), Elsevier Academic Press, Burlington, MA, Amerika Serikat, 449-464 (2006).27 Stringer JL. Tersedia untuk infeksi yang disebabkan kejang model. Dalam: Model Kejang dan Epilepsi. Pitkänen A, Schwartzkroin PA, MoshéSL (Eds.), Elsevier Academic Press, Burlington, MA, Amerika Serikat, 521-526 (2006).28 LIBBEY JE, Kirkman NJ, MCP Smith et al. Kejang setelah infeksi picornavirus. Epilepsia 49, 1066-1074 (2008). * Awal deskripsi kejang yang terjadi di C57BL / 6 tikus yang terinfeksi dengan virus murine encephalomyelitis Theiler itu.29 Kirkman NJ, LIBBEY JE, Wilcox KS, HS Putih, Fujinami RS. Respon imun bawaan tetapi tidak adaptif memberikan kontribusi untuk kejang perilaku setelah infeksi virus. Epilepsia 51, 454-464 (2010). * Implikasi dari respon kekebalan bawaan untuk infeksi virus, khususnya IL-6 dan TNF-α, dalam pengembangan kejang akut.30 LIBBEY JE, Kennett NJ, Wilcox KS, HS Putih, Fujinami RS. Interleukin-6, yang diproduksi oleh sel-sel penduduk dari sistem saraf pusat dan sel infiltrasi, memberikan kontribusi terhadap pengembangan kejang setelah infeksi virus. J. Virol. 85, 6913-6922 (2011). * Implikasi dari infiltrasi monosit / makrofag dan mikroglia penduduk SSP dan / atau astrosit dalam produksi IL-6 dan pengembangan kejang akut.31 LIBBEY JE, Kirkman NJ, Wilcox KS, HS Putih, Fujinami RS. Peran untuk melengkapi dalam pengembangan kejang setelah infeksi virus akut. J. Virol. 84, 6452-6460 (2010). * Implikasi dari C3 melengkapi komponen dalam pengembangan kejang akut.32 KA Stewart, Wilcox KS, Fujinami RS, Putih HS. Infeksi virus kronis Theiler yang mengubah kerentanan kejang. Epilepsia 51, 1418-1428 (2010). * Kejang akut menurunkan ambang kejang kronis dan peningkatan hyperexcitability TMEV terinfeksi C57BL / 6 tikus.

33 KA Stewart, Wilcox KS, Fujinami RS, Putih HS. Pengembangan epilepsi postinfection setelah infeksi virus Theiler dari tikus C57BL / 6. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 69, 1210-1219 (2010). * Sebuah proporsi yang signifikan dari tikus yang mengalami kejang akut kemudian mengembangkan serangan epilepsi spontan dengan sklerosis hipokampus.34 LIBBEY JE, Kennett NJ, Wilcox KS, HS Putih, Fujinami RS. Kurangnya korelasi peradangan sistem saraf pusat dan neuropatologi dengan perkembangan kejang berikut infeksi virus akut. J. Virol. 85, 8149-8157 (2011). * Strain dan mutan TMEV menginduksi kejang melalui dua jalur: sel saraf penghancuran (GDVII) atau aktivasi sitokin (H101).35 LIBBEY JE, Kennett NJ, Wilcox KS, HS Putih, Fujinami RS. Setelah dimulai, virus ensefalitis yang disebabkan kejang konsisten tidak peduli pengobatan atau kurangnya interleukin-6. J. Neurovirol. doi: 10.1007/s13365-011-0050-5 (2011) (Epub depan cetak). * Setelah kejang berkembang, perubahan patologis yang konsisten bahkan dengan pengobatan minocycline atau IL-6 defisiensi.36 Theiler M. spontan encephalomyelitis tikus, penyakit virus baru. J. Exp. Med. 65, 705-719 (1937).Theiler 37 M, S. Gard Encephalomyelitis tikus. I. Karakteristik dan patogenesis virus. J. Exp. Med. 72, 49-67 (1940).38 LIBBEY JE, Fujinami RS. Viral demielinasi penyakit pada hewan percobaan. Dalam: Multiple Sclerosis: Imunologi, Patologi dan Patofisiologi. Herndon RM (Ed.). Demo, NY, USA, 125-133 (2003).Pena-Rossi 39 C, E Cash, Aubert C, Coutinho A. Peran respon imun humoral dalam perlawanan terhadap infeksi virus Theiler itu. J. Virol. 65, 3895-3899 (1991).40 Lindsley MD, M. Rodriguez Karakterisasi respon inflamasi dalam sistem saraf pusat dari tikus rentan atau resisten terhadap demielinasi oleh virus Theiler itu. J. Immunol. 142, 2677-2682 (1989).41 Chamorro M, Aubert C, Brahic M. demielinasi lesi akibat virus Theiler adalah terkait dengan infeksi sistem saraf pusat yang sedang berlangsung. J. Virol. 52, 992-997 (1986).42 Lipton HL, Dal Canto MC. Kerentanan terhadap infeksi bawaan tikus kronis sistem saraf pusat oleh virus murine encephalomyelitis Theiler itu. Menginfeksi. Immun. 26, 369-374 (1979).43 Lipton HL, Dal Canto MC. Neurologis kronis penyakit infeksi virus Theiler dari SJL / J tikus. J. Neurol. Sci. 30, 201-207 (1976).44 Racine RJ. Modifikasi aktivitas kejang dengan stimulasi listrik. II. Motor kejang. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 32, 281-294 (1972).45 Schauwecker PE, Pejabat O. penentu genetik kerentanan terhadap kematian sel eksitotoksik: implikasi pendekatan penargetan gen. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 4103-4108 (1997).46 Schauwecker PE. Perbedaan dalam ekspresi reseptor glutamat ionotropic subunit tidak bertanggung jawab untuk jenis virus tergantung kerentanan terhadap excitotoxin-induced cedera. Otak Res. Mol. Otak Res. 112, 70-81 (2003).47 Mohajeri MH, Madani R, Saini K, Lipp HP, Nitsch RM, Wolfer DP. Dampak latar belakang genetik pada neurodegeneration dan perilaku pada tikus seizured. Gen Otak prilaku. 3, 228-239 (2004).48 Bernardino L, Ferreira R, Cristóvão AJ, Penjualan F, Malva JO. Peradangan dan

neurogenesis pada epilepsi lobus temporal. Curr. Obat Target Neurol SSP. Disord. 4, 349-360 (2005).49 Tsunoda Aku, McCright IJ, Kuang LQ, Zurbriggen A, Fujinami RS. Hidrosefalus pada tikus yang terinfeksi dengan varian virus murine sebuah Theiler yang encephalomyelitis. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 1302-1313 (1997).50 Wada Y, McCright IJ, Whitby FG, Tsunoda saya, Fujinami RS. Penggantian dari loop II VP1 dari strain DA dengan loop II dari strain GDVII dari neurovirulence murine Theiler yang mengubah virus encephalomyelitis, ketekunan virus, dan demielinasi. J. Virol. 72, 7557-7562 (1998).51 Tsunoda Aku, Wada Y, LIBBEY JE, Cannon TS, Whitby FG, Fujinami RS. Penyakit berkepanjangan materi abu-abu tanpa demielinasi disebabkan oleh virus murine encephalomyelitis Theiler dengan mutasi pada VP2 Virol BJ tiupan. 75, 7494-7505 (2001).52 Morgan TE, Nichols NR, Pasinetti GM, Finch CE. TGF-β1 mRNA peningkatan makrofag / sel mikroglial dari hippocampus dalam menanggapi deafferentation dan kainic asam-diinduksi neurodegeneration. Exp. Neurol. 120, 291-301 (1993).53 Kim H-C, Bing G, Kim S-J et al. Pengobatan kainate mengubah TGF-Beta3 ekspresi gen dalam hippocampus tikus. Otak Res. Mol. Otak Res. 108, 60-70 (2002).54 Buenz EJ, Sauer BM, LaFrance-RG Corey et al. Apoptosis neuron piramida hipokampus adalah virus independen dalam model tikus infeksi akut neurovirulent picornavirus. Am. J. Pathol. 175, 668-684 (2009).55 Chakraborty S, Nazmi A, K Dutta, Basu A. Neuron bawah serangan virus: korban atau prajurit? Neurochem. Int 56, 727-735 (2010).56 Vezzani A, Granata T. peradangan otak pada epilepsi: bukti eksperimental dan klinis. Epilepsia 46, 1724-1743 (2005).57 Vezzani A, Ravizza T, Balosso S, Aronica E. Glia sebagai sumber sitokin: Implikasi untuk rangsangan saraf dan kelangsungan hidup. Epilepsia 49 (Suppl. 2), 24-32 (2008).58 Vezzani A, Balosso S, Ravizza T. peran sitokin dalam patofisiologi epilepsi. Otak prilaku. Immun. 22, 797-803 (2008).59 Theil DJ, Tsunoda saya, LIBBEY JE, Derfuss TJ, Fujinami RS. Perubahan dalam sitokin tetapi tidak kemokin ekspresi mRNA yang berbeda selama tiga infeksi virus Theiler itu. J. Neuroimmunol. 104, 22-30 (2000).60 Alexander JJ, Anderson AJ, Barnum SR, Stevens B, sepuluh pound AJ. Kaskade melengkapi: Yin-Yang dalam peradangan saraf-perlindungan neuro-dan-degenerasi. J. Neurochem. 107, 1169-1187 (2008).61 Zhang X, Y Kimura, Fang C et al. Peraturan Pulsa seperti reseptor-dimediasi oleh komplemen respon inflamasi secara in vivo. Darah 110, 228-236 (2007).Hosokawa 62 M, Klegeris A, J Maguire, McGeer PL. Ekspresi RNA messenger melengkapi dan protein oleh sel oligodendroglial manusia. Glia 42, 417-423 (2003).63 Yu JX, Bradt BM, Cooper NR. Ekspresi konstitutif komponen-komponen komplemen proinflamasi oleh subset dari neuron dalam sistem saraf pusat. J. Neuroimmunol. 123, 91-101 (2002).64 Gasque P, Fontaine M, Morgan BP. Melengkapi ekspresi dalam otak manusia. Biosintesis komponen jalur terminal dan regulator dalam sel glial manusia dan baris sel. J. Immunol. 154, 4726-4733 (1995).

65 Gasque P, Dekan YD, McGreal EP, VanBeek J, Morgan BP. Melengkapi komponen sistem kekebalan tubuh bawaan dalam kesehatan dan penyakit dalam SSP. Immunopharmacology 49, 171-186 (2000).66 Depboylu C, Schäfer MKH, Schwaeble WJ et al. Meningkatkan biosintesis C1q di otak mikroglia dan makrofag selama infeksi Lentivirus di rhesus macaque sensitif terhadap pengobatan antiretroviral dengan 6-kloro-2 ', 3'-dideoxyguanosine. Neurobiol. Dis. 20, 12-26 (2005).67 Dietzschold B, Schwaeble W, Schäfer MKH dkk. Ekspresi C1q, subkomponen dari sistem komplemen tikus, secara dramatis ditingkatkan dalam otak tikus dengan baik penyakit Borna atau encephalomyelitis alergi eksperimental. J. Neurol. Sci. 130, 11-16 (1995).Nathanson 68 N, Ahmed R. tanggapan kekebalan terhadap infeksi virus. Dalam: Patogenesis Virus dan Imunitas (2nd Edition). Nathanson N, Ahmed R, Biron CA et al. (Eds). Akademik Tekan / Elsevier, Amsterdam, Boston, MA, USA, 72-87 (2007).Nathanson 69 N, Biron CA. Kekebalan bawaan. Dalam: Patogenesis Virus dan Imunitas (2nd Edition). Nathanson N, Ahmed R, Biron CA et al. (Eds). Akademik Tekan / Elsevier, Amsterdam, Boston, MA, USA, 59-71 (2007).70 LIBBEY JE, Fujinami RS. Adaptif respon kekebalan tubuh terhadap infeksi virus dalam sistem saraf pusat. Dalam: Neurologi Klinis Buku Pegangan. Ketiga Seri: Neurovirology. Tselis A (Ed.). Elsevier, NY, USA (2011) (Dalam Tekan).71 de Araujo EG, da Silva GM, dos Santos AA. Sel saraf bertahan hidup. Peran interleukin. Ann. NY Acad. Sci. 1153, 57-64 (2009).72 Tuttolomondo A, Di Raimondo D, di Sciacca R, Pinto A, G. sitokin inflamasi Licata pada stroke iskemik akut. Curr. Pharm. Des. 14, 3574-3589 (2008).73 Bye N, Habgood MD, Callaway JK dkk. Pelindung saraf transien dengan minocycline berikut cedera otak traumatis berhubungan dengan aktivasi mikroglial dilemahkan tetapi tidak ada perubahan dalam apoptosis sel atau infiltrasi neutrofil. Exp. Neurol. 204, 220-233 (2007).74 Campbell JH, Burdo TH, Autissier P et al. Para minocycline antibiotik tetrasiklin mencegah aktivasi CD14/CD16 monosit dalam darah dan akumulasi di otak, serta pengembangan ensefalitis SIV kera rhesus. J. NeuroVirol. 15 (Suppl. 1), 14 (2009).75 Mishra MK, Basu A. Minocycline neuroprotects, mengurangi aktivasi mikroglial, menghambat caspase 3 induksi, dan replikasi virus berikut ensefalitis Jepang. J. Neurochem. 105, 1582-1595 (2008).76 K Dutta, Kumawat KL, Nazmi A, Mishra MK, Basu A. Minocycline diferensial memodulasi infeksi virus dan ketekunan dalam model eksperimental ensefalitis Jepang. J. Neuroimmune. Pharmacol. 5, 553-565 (2010).77 Campbell IL, Abraham CR, Masliah E et al. Penyakit neurologis diinduksi pada tikus transgenik dengan overekspresi serebral interleukin 6. Proc. Natl Acad. Sci. USA 90, 10061-10065 (1993).78 Samland H, Huitron-Resendiz S, Masliah E, Criado J, SJ Henriksen, Campbell IL. Sangat besar peningkatan sensitivitas terhadap glutamatergic-tapi tidak kolinergik agonis-kejang diinduksi pada tikus transgenik dengan produksi astrosit IL-6. J. Neurosci. Res. 73, 176-187 (2003).79 Steffensen SC, Campbell IL, Henriksen SJ. Situs-spesifik patofisiologi akibat overekspresi

hippocampal otak interleukin-6 pada tikus transgenik. Otak Res. 652, 149-153 (1994).80 Campbell IL, Hofer MJ, Pagenstecher A. transgenik model untuk sitokin yang diinduksi penyakit saraf. Biochim. Biophys. Acta 1802, 903-917 (2010).81 McCright IJ, Tsunoda saya, Whitby FG, Fujinami RS. Theiler itu virus dengan mutasi dalam lingkaran I dari VP1 menyebabkan tropisme diubah dan patogenesis. J. Virol. 73, 2814-2824 (1999).Yayasan Epilepsi 101, apa yang epilepsi, kejadian dan prevalance www.epilepsyfoundation.org / aboutepilepsy / whatisepilepsy / statistics.cfm (Diakses Agustus 2011).102 Organisasi Kesehatan Dunia: Pusat Media-Epilepsi, Fakta sheet No 999 (2004) www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/index.html (Diakses Agustus 2011)

[Afiliasi Pengarang]Jane E LIBBEY, 1 Departemen Patologi, University of Utah, 30 Utara Timur 1900, 3R330 SOM, Salt Lake City, UT 84132, USARobert S Fujinami, [belati] Penulis untuk korespondensi, robert.fujinami @ hsc.utah.edu

Pengindeksan (detil Dokumen)Subjek: Epilepsi, infeksi virus, Ensefalitis, terapi obat, Infeksi, herpes virus, Manuskrip, Otak, perawatan penyalahgunaan zat

Pengarang: Jane E LIBBEY, Robert S Fujinami

Afiliasi Pengarang: Jane E LIBBEY, 1 Departemen Patologi, University of Utah, 30 Utara Timur 1900, 3R330 SOM, Salt Lake City, UT 84132, USARobert S Fujinami, [belati] Penulis untuk korespondensi, robert.fujinami @ hsc.utah.eduJenis Dokumen: TinjauanJudul Publikasi: Masa Depan Virologi. Jakarta: Nov 2011. Vol. 6, Edisi 11; pg. 1339

Jenis sumber: BerkalaISSN: 17460794ID Dokumen ProQuest: 2503272081Penghitungan Kata Teks 8730DOI: 10.2217/fvl.11.107