LEVODOPA UNTUK PENGOBATAN PARKINSON DISEASE

Seorang pria 62 tahun datang dengan kelemahan dan koordinasi terganggu. Pemeriksaan fisik menunjukkan tremor istirahat dari tangan kanan , dengan kekakuan ringan di pergelangan tangan kanan , dan lambat , kiprah menyeret . Pasien dirujuk ke dokter saraf, yang di diagnosis sebagai penyakit Parkinson dan memulai terapi dengan amantadine . Awalnya , terdapat perbaikan dalam kondisi pasien . Namun, dalam 2 tahun terakhir, tremor pasien memburuk , dan tulisan tangannya menjadi penting untuk huruf kecil . Gerakannya juga menjadi melambat di lengan kiri . Pada titik ini, dokter saraf yang menangani pasien tersebut mengganti terapi dengan levodopa.

MASALAH KLINIS: Penyakit Parkinson adalah gangguan neuro degenerative dengan penyebab belum diketahui. Pada pasien dengan penyakit ini memiliki satu atau lebih temuan karakteristik, termasuk tremor pada saat istirahat, kekakuan, gerakan jadi melambat, menurunnya ketangkasan, tulisan tangan kecil, postur tertekuk, kiprah gangguan, dan ketidakseimbangan. Selain perkembangan dari gangguan gerakan setelah beberapa tahun, demensia dapat mengembangkan, terutama di orang-orang lanjut usia. Usia rata-rata pada penyakit Parkinson adalah 57 tahun, dan penyakit mempengaruhi 1 sampai 2% dari populasi di atas usia 60 tahun. Umumnya , penyakit ini bisa dimulai pada usia yang jauh lebih muda. Di antara pasien yang terkena penyakit Parkinson, kecepatan dan tingkat kemajuan dalam defisit neurologis bervariasi. Beban pada kualitas-hidup tindakan menempati spektrum yang luas, dari ketidaknyamanan minimal dan cacat untuk penurunan ditandai kemampuan sehubungan dengan kemerdekaan, keselamatan, dan komunikasi

PATOFISIOLOGI DAN PENGARUH TERAPI YANG DIBERIKAN: Patogenesis penyakit Parkinson belum dijelaskan secara penuh, dan penyakit ini mungkin memiliki beberapa penyebab, termasuk faktor risiko genetik. Di antara pasien dengan Penyakit Parkinson, 10 sampai 15% memiliki riwayat keluarga sugestif kelainan bawaan,dan 11 bentuk genetik dari penyakit telah teridentifikasi. Untuk kasus sporadis, beberapa petunjuk metabolik telah diakui yang membimbing upaya pelindung saraf untuk pasien, tetapi faktor memulai dan jalur akhir yang umum belum didefinisikan. gangguan motorik pada penyakit Parkinson muncul dari hilangnya selektif berpigmen neuron otak tengah di pars substantia nigra compacta. neuron ini proyek ke putamen dan berekor (striatum), di mana mereka melepaskan dopamin. Dopaminergik neurotransmisi di striatum adalah langkah pertama dalam sinyal jalur yang melintas, secara berurutan, melalui globus yang pallidus, inti subthalamic, dan thalamus perjalanan ke Parkinsonian bermotor cortex. fitur muncul ketika lebih dari setengah terminal saraf dopaminergik di striatum adalah pergi (Gbr. 1). Penelitian perintis setengah abad yang lalu oleh ahli saraf Arvid Carlsson dan Oleh Hornykiewicz mengungkapkan bahwa parkinson dapat dibalik sementara oleh intervensi farmakologis untuk mengembalikan striatal dopaminergik neurotransmission. Pembalikan ini dapat dicapai dengan dopaminergik agonis, senyawa yang secara langsung merangsang postsynaptic reseptor dopamin striatal. administrasi dopamin itu sendiri tidak efektif karena dopamin tidak bisa menyeberangi darah otak pembatas. Levodopa (3,4-dihidroksi-l-fenilalanin), sebuah alami asam amino, adalah perantara dalam jalur sintesis

dopamin (Gambar. 2). Setelah konsumsi oral, levodopa secara aktif diangkut dari bagian atas usus halus ke dalam sirkulasi oleh tertentu mekanisme untuk besar, netral asam-l amino. Karena metabolisme berlangsung dan distribusi levodopa seluruh tubuh, hanya sebagian kecil dari obat mencapai otak setelah transpor aktif di sawar darah otak. Sesampai di sana, dopamin dengan cepat terbentuk dari levodopa oleh aromatik asam amino l- dekarboksilase (AAAD). Meskipun konversi ke dopamin adalah mekanisme utama yang mengarah ke Efek farmakologis levodopa, obat juga memiliki neuro modulatory langsung dan neurotransmitter actions yang dapat berkontribusi untuk hasil anti parkinson nya .The coadministration obat lain dapat meningkatkan khasiat levodopa. Untuk menghambat konversi untuk dopamin luar saraf pusat sistem, sehingga membatasi efek samping sistemik, perifer sebuah bertindak AAAD inhibitor (baik carbidopa atau benserazid) dikombinasikan dengan levodopa. Lain obat dapat memodifikasi farmakokinetik dan farmakodinamik levodopa. Levodopa yang diberikan dalam bentuk langsung-release memiliki izin paruh 1-3 jam, yang dapat berkepanjangan oleh penghambatan catechol- perifer O-methyltransferase (COMT) dengan entacapone atau efek tolcapone. dopaminergik dapat ditingkatkan dengan pusat bertindak monoamine oxidase tipe B (MAO-B) inhibitor, selegiline atau rasagiline; obat ini menghambat pemecahan dopamine dihasilkan dari levodopa di pusat system saraf

GEJALA KLINIS: Meskipun pengalaman klinis dalam penggunaan levodopa untuk mengobati parkinson telah banyak dilaporkan, hanya dua publikasi sejak 1969 telah dijelaskan terkontrol plasebo studies. Dalam lebih bar dari dua, yang disebut Awal vs Kemudian Levodopa Terapi di Penyakit Parkinson (ELLDOPA) studi, para peneliti membandingkan 18 rejimen dari 150 mg, 300 mg, dan 600 mg levodopa (dengan carbidopa) per hari. Selama 40 minggu pengobatan, ada peningkatan dosis terkait di tingkat keparahan parkinson, dibandingkan dengan placebo (Gambar. 3). Pengobatan levodopa telah dibandingkan dengan agonis dopaminergik di sejumlah acak uji klinis dan, kurang ketat, dengan perawatan antiparkinson lainnya (seperti antikolinergik obat, amantadine, dan inhibitor MAO-B). Sebuah tinjauan sistematis dari percobaan yang tersedia menunjukkan bahwa levodopa lebih mujarab ketimbang pembanding yang diuji untuk gejala monoterapi penyakit Parkinson.

DIAGNOSA KLINIS: Meskipun pengakuan efektivitas levodopa diperlukan beberapa tahun penyelidikan, obat akhirnya menjadi diterima sebagai pilihan pengobatan untuk penyakit Parkinson. Sebagai paling obat yang efektif untuk menghilangkan tanda-tanda motorik dan gejala gangguan ini, levodopa juga bisa berfungsi untuk memberikan konfirmasi diagnosis Penyakit Parkinson. Dalam waktu 15 sampai 30 menit setelah menerima dosis oral levodopa, pasien dapat pulih dari gangguan sebelumnya dalam pidato, ketangkasan, dan kiprah. Namun, tidak semua fitur dari penyakit Parkinson yang selalu dibantu oleh levodopa. Getaran kadang-kadang tidak membaik, dan retropulsive ketidakseimbangan hampir tidak pernah melakukan. Selain itu, pola respon terhadap levodopa dapat berubah dengan sesegera 2 tahun setelah memulai pengobatan. Dalam 5 tahun, hingga setengah dari pasien yang memakai levodopa memiliki fluktuasi motorik, diskinesia, atau keduanya. Sejak kombinasi levodopa dan dopaminergik sebuah agonis menurunkan risiko masalah tersebut, beberapa ahli merekomendasikan bahwa strategi ini menjadi digunakan dalam memulai pengobatan dengan levodopa. Pendekatan ini sangat cocok untuk

muda pasien dengan penyakit Parkinson yang lebih rentan terhadap diskinesia. Meskipun penggunaan levodopa dapat ditunda jika manifestasi klinis penyakit Parkinson ringan dan ditoleransi, itu mungkin satu-satunya pilihan yang efektif untuk mengontrol ketidaknyamanan dan cacat bahkan dalam sedikit terpengaruh pasien. Obat lain (misalnya, dopaminergik agonis, amantadine, dan obat-obatan antikolinergik) juga bisa sangat berguna sebagai terapi awal. Levodopa ini paling sering digunakan dalam kombinasi dengan AAAD inhibitor perifer carbidopa (atau di luar Amerika Serikat dengan benserazid, yang sama-sama berkhasiat pada permilligram sebuah dasar). Dosis awal yang khas adalah onehalf tablet mengandung 100 mg levodopa dan 25 mg inhibitor AAAD, diminum tiga kali sehari untuk dosis total harian 150 mg levodopa. Kedua carbidopa dan benserazid membutuhkan dosis minimal 75 mg per hari untuk maksimal penghambatan AAAD perifer untuk menghindari perifer Efek samping levodopa (misalnya, hipotensi dan mual). Setelah terapi dimulai, levodopa biasanya dititrasi ke atas selama beberapa minggu untuk dosis menyediakan manfaat klinis yang memuaskan. Ini mungkin membutuhkan hingga 400 sampai 800 mg sehari, dibagi menjadi tiga atau empat dosis. Jika fitur parkinsonian tidak dikendalikan oleh dosis harian lebih dari 1000 mg levodopa, kemungkinan kesalahan diagnosis seharusnya dipertimbangkan. Levodopa juga tersedia dalam controlled release sebuah tablet mengandung 100 mg atau 200 mg obat dalam kombinasi dengan carbidopa. Dengan ini formulasi, bio availabilitas levodopa menurun sekitar 25%, dibandingkan dengan yang segera-release product.28 Meskipun tersedia persiapan dikendalikan-release dirancang untuk pengiriman obat lebih luas, mereka umumnya melakukan tidak mencapai banyak perpanjangan kadar plasma levodopa atau menghindari berdenyut (dan nonphysiological) stimulasi dopaminergik, bahkan bila dikombinasikan dengan inhibitor COMT atau MAO-B. Levodopa kadang-kadang diambil dengan makanan untuk mencegah mual. Namun, makanan dengan protein tinggi konten mungkin perlu dihindari, karena resultan beban asam amino dapat mengurangi serapan levodopa dengan bersaing dengan operator di seluruh usus mukosa dan sawar darah otak. Pada beberapa pasien, mungkin diinginkan untuk meningkatkan penyerapan levodopa oleh dosis penjadwalan antara waktu makan. Dosis levodopa umumnya tidak perlu disesuaikan pada pasien dengan gagal ginjal atau penyakit hati. Untuk meningkatkan kontrol gejala dalam memajukan penyakit, levodopa dapat dikombinasikan dengan dopaminergik agonis, inhibitor amantadine, MAO-B, atau inhibitor COMT. obat antikolinergik atau amantadine dapat sangat berguna untuk beristirahat getaran. Untuk pasien yang sudah memiliki diskinesia atau efek samping dopaminergik lain, dosis levodopa mungkin perlu diturunkan. Pasien dengan penyakit Parkinson kadang-kadang telah rumit rejimen obat menggabungkan beberapa obat untuk mengoptimalkan mengurangi gejala-gejala. Meskipun penggunaan dari polifarmasi dan sering administrasi dosis strategi dibenarkan untuk beberapa pasien untuk memaksimalkan kontrol parkinson, dokter harus menyadari bahwa ketidakpatuhan dengan jadwal yang rumit dari obat yang umum terjadi. Levodopa kompatibel dengan sebagian besar obat-obatan, dengan beberapa interaksi obat. Suplemen zat besi dapat mengurangi penyerapan levodopa dan harus diambil minimal 2 jam sebelum atau setelah levodopa. Piridoksin (vitamin B6) dapat meningkatkan metabolism levodopa dikelola sendiri tetapi tidak mempengaruhi metabolisme obat ketika diberikan dengan inhibitor AAAD. Pengobatan pasien dengan Parkinson penyakit selama inisiasi dan penyesuaian dosis levodopa membutuhkan rutin tindak lanjut menilai respon terhadap terapi. Karena kompleks farmakologi levodopa dan obat sering digunakan dengan itu,

sebagian besar spesialis membuat perubahan obat secara bertahap selama periode minggu. Untuk dokter perawatan primer yang mengikuti pasien dengan penyakit Parkinson, tinjauan tanggapan farmakologis oleh ahli saraf adalah dianjurkan pada interval 6 sampai 12 bulan. checklist A untuk mengoptimalkan terapi levodopa disediakan di Tabel 1. Seiring waktu, levodopa sering membutuhkan dosis lebih lanjut penyesuaian atau obat ajuvan untuk mengoptimalkan dampaknya. Peningkatan dosis atau jarak dekat dosis dapat meniadakan kebutuhan untuk penggunaan adjunctive MAO-B atau COMT inhibitor. Penghentian levodopa, jika perlu, tidak boleh tiba-tiba, karena ini menimbulkan risiko hiperpireksia parah dan kekakuan mirip dengan neuroleptik ganas syndrome. Meskipun obat "liburan" hingga 2 minggu telah digunakan dalam upaya untuk mengurangi bermotor fluktuasi atau diskinesia, keselamatan seperti pendekatan dipertanyakan, dan terapi Penggunaan belum validated. Levodopa adalah obat yang paling hemat biaya untuk mengobati berbagai macam masalah yang terkait dengan penyakit Parkinson. Pada tahun 2007, rata-rata Harga grosir 100 tablet 25 mg carbidopa dan 100 mg levodopa adalah sekitar $ 80; untuk 25 mg carbidopa dan 250 mg levodopa, harga adalah sekitar $ 100. Itu formulasi dikendalikan-release sedikit lebih expensive.

DAMPAK BURUK: Account stimulasi dopaminergik untuk levodopa ini dampak buruk. Ketika dimulai, levodopa dapat menyebabkan mual, muntah, hipotensi postural, dan jarang, gangguan irama jantung. Kadang-kadang ini masalah dibantu oleh titrasi lebih bertahap atau dengan meningkatkan asupan harian inhibitor AAAD. Di Amerika Serikat, carbidopa juga tersedia sebagai produk terpisah yang dapat ditambahkan ke tetap-kombinasi rejimen carbidopa-levodopa. Midodrine atau fludrocortisone dapat berguna dalam mengelola hypotension. postural Domperidone, blocker reseptor dopamin perifer bertindak yang tidak tersedia di Amerika Serikat, dapat sangat efektif untuk mengendalikan mual dan muntah tanpa memperburuk parkinsonisme. Sedasi, mimpi hidup, mimpi buruk, dan halusinasi kadang-kadang terjadi sebagai sisi-dosis terkait efek, terutama pada pasien usia lanjut dengan kognitif menurun. Jarang, gangguan kejiwaan lainnya termasuk kebingungan, paranoia, dan negara-negara manic dapat berkembang. Quetiapine atau clozapine mungkin efektif dalam mengelola manifestasi seperti bermimpi hidup atau hallucinations. Namun, konvensional obat antipsikotik dapat memperburuk parkinsonisme. Gangguan pengendalian impuls atau perilaku disfungsional adalah masalah yang telah semakin diakui dengan agonis dopaminergik tapi itu terjadi lebih jarang dengan levodopa. Gangguan ini termasuk hypersexuality, judi kompulsif, kegiatan berarti dan berulang-ulang (punding), negara hypomanic, dan berlebihan adiktif levodopa. Seperti dibahas di atas, pengobatan levodopa jangka panjang dapat dikaitkan dengan pengembangan fluktuasi motorik dan diskinesia. Fluktuasi motorik termasuk onset tertunda levodopa yang terapeutik efek atau yang mengenakan off antara dosis. Mengenakan off dari kepentingan levodopa ditandai oleh munculnya kembali gejala Parkinson penyakit, kejang otot yang menyakitkan, dan berbagai gejala nonmotor (misalnya, perubahan mood, kecemasan, dysesthesias, dan diaphoresis). Diskinesia, yang akhirnya dapat terjadi pada sampai sepertiga dari pasien yang memakai levodopa, yang disengaja gerakan choreiform yang dapat melibatkan setiap bagian tubuh dan kadang-kadang memaksakan menonaktifkan atau menyakitkan postures. Masalah-masalah ini dapat dibantu oleh strategi memperluas farmakokinetik yang profil dari levodopa. Amantadine kadang-kadang berguna untuk memperbaiki levodopa-diinduksi diskinesia, dan dopaminergik agonis dapat membantu dalam mengelola fluktuasi motorik. Itu Peran Helicobacter pylori infeksi dalam berkontribusi fluktuasi

motorik adalah subyek dari penelitian terbaru, yang melaporkan bahwa kedua levodopa penyerapan dan peringkat klinis membaik setelah Infeksi ini diberantas. Area Ketidakpastian: Meskipun levodopa terus meningkatkan motorik gangguan sepanjang perjalanan Parkinson penyakit, juga telah diduga mempromosikan perkembangan penyakit. Keprihatinan ini harus sebagian besar telah didiskontokan dengan pandangan consensus dari dokter dan peneliti di field dan oleh analisis retrospektif dari studi skala besar levodopa treatment. Pemeriksaan lebih lanjut ini pertanyaan datang dari acak, terkontrol placebo uji klinis menyelidiki tiga dosis harian levodopa diberikan lebih dari 40 minggu. Di dasar penilaian klinis, levodopa dikaitkan dengan berkurangnya dosis terkait perkembangan Penyakit Parkinson. Namun, ini jelas pelindung efek tidak dikonfirmasi pada single-photonemission computed tomography dari striatal yang lesi dopaminergik; sebaliknya, ada doserelated peningkatan kerugian dopaminergik, seperti dibandingkan dengan plasebo. Perbedaan antara hasil klinis dan neuroimaging menanti lanjut penjelasan. Dua penelitian pengembangan penyakit telah membandingkan neuroimaging dari jalur nigrostriatal pada pasien yang secara acak ditugaskan untuk menerima baik levodopa atau rejimen baik ropinirol atau pramipexole.46 Dibandingkan dengan levodopa, pengobatan dengan masing-masing agonis dopaminergik untuk beberapa tahun mengakibatkan pengurangan kurang dopaminergik proyeksi nigrostriatal. apakah ropinirol atau pramipexole dilindungi terhadap perkembangan atau levodopa dipromosikan tidak bisa dipetik dari studi ini. Saat ini, tidak ada klinis bermakna pengobatan saraf untuk Parkinson Penyakit telah diidentifikasi Sejak levodopa adalah prekursor melanin, memiliki diduga bahwa obat bisa memicu ganas melanoma. Namun, hubungan hipotetis ini belum didukung oleh eksperimen atau evidence. epidemiologi Kekhawatiran lain memiliki didasarkan pada elevasi sederhana dalam plasma tingkat homocysteine yang disebabkan oleh metabolisme levodopa. Sejak tingkat homocysteine tinggi memberi sebuah ditingkatkan risiko stroke, penyakit arteri koroner, dan demensia, efek ini levodopa telah diselidiki, namun bukti kesehatan didirikan konsekuensi adalah lacking. Pedoman: Beberapa organisasi profesional telah mengeluarkan pedoman yang berkaitan dengan efektivitas levodopa pada pasien dengan penyakit Parkinson. Sebuah subkomite American Academy of Neurology direkomendasikan memulai pengobatan dengan baik levodopa atau agonis dopaminergik dan berkomentar bahwa kontrol yang unggul levodopa ini gejala motor diimbangi dengan risiko dyskinesia. subkomite juga menemukan bukti bahwa kurang yang dikendalikan-release levodopa, sebagai dibandingkan dengan produk segera-release, meningkat "pada" waktu (jam dengan kontrol yang baik dari gejala parkinsonian) pada pasien dengan bermotor fluctuations49 atau meningkatkan hasil jangka panjang di patients. Di Inggris, sebuah laporan oleh Institut Nasional untuk Kesehatan dan Clinical Excellence dari National Health Service direkomendasikan bahwa dosis levodopa dijaga serendah mungkin untuk mengurangi risiko komplikasi motorik. Review berbasis bukti terapi oleh gugus tugas dari Gerakan Masyarakat Disorder (yang digambarkan levodopa monoterapi sebagai pengobatan standar untuk keberhasilan gejala terhadap penyakit Parkinson) menyimpulkan bahwa menambahkan agonis dopaminergik untuk rejimen levodopa meyakinkan mengurangi risiko jangka panjang komplikasi motorik. Rekomendasi: Levodopa adalah terapi yang efektif untuk kedua awal dan stadium lanjut penyakit Parkinson akan dan optimal untuk pasien dijelaskan dalam sketsa. The coadministration levodopa dan agonis dopaminergik akan mengurangi risiko dari diskinesia dan motor fluktuasi, tapi Kombinasi menambahkan beban dan kemungkinan sisi efek. Sebuah rejimen perawatan khas adalah

salah satu 100-mg segera-release tablet levodopa dikombinasikan dengan 25 mg carbidopa atau benserazide diberikan tiga kali sehari pada waktu makan. Ada ada keuntungan dari dimulai dengan berkelanjutan-release levodopa. Jika respon terhadap levodopa mulai luntur, peningkatan setiap dosis 150-250 mg mungkin cukup untuk memulihkan perbaikan klinis pasien mungkin memiliki. Walaupun Penggunaan persiapan levodopa dikendalikan-release dan inhibitor COMT atau MAO-B dimaksudkan untuk lebih efek antiparkinson terus menerus, kombinasi tersebut cenderung kurang efektif dari dosis yang tumpang tindih dari segera-release levodopa pada interval sedekat 2 sampai 3 jam.