lemlit.trisakti.ac.idlemlit.trisakti.ac.id/wp-content/uploads/2020/12/7-Contoh-Monograf-… ·...

SEGI KIMIAWIDAN BIOKIMIAWIDARI SISTEM PENGANTARAN OBAT

C.01/01.2017

Penerbit IPB PressIPB Science Techno ParkKota Bogor - Indonesia

Purwantiningsih Sugita, Maria Bintang,

Suminar Setiati Achmadi, Dyah Iswantini Pradono,

Tun Tedja Irawadi, Latifah K. Darusman

SEGI KIMIAWIDAN BIOKIMIAWIDARI SISTEM PENGANTARAN OBAT

Judul Buku:Segi Kimiawi dan Biokimiawi dari Sistem Pengantaran Obat

Penulis:Purwantiningsih Sugita, Maria Bintang, Suminar Setiati Achmadi,Dyah Iswantini Pradono, Tun Tedja Irawadi, Latifah K. Darusman

Penyunting Bahasa:Helda Astika Siregar

Penata Isi & Desain Sampul:Army Trihandi Putra

Korektor:-

Jumlah Halaman: 184 + 20 halaman romawi

Edisi/Cetakan:Cetakan Pertama, Januari 2017

PT Penerbit IPB PressAnggota IKAPIIPB Science Techno ParkJl. Taman Kencana No. 3, Bogor 16128Telp. 0251 - 8355 158 E-mail: [email protected]

ISBN: 978-602-440-000-0

Dicetak oleh IPB Press Printing, Bogor - IndonesiaIsi di Luar Tanggung Jawab Percetakan

© 2017, HAK CIPTA DILINDUNGI OLEH UNDANG-UNDANGDilarang mengutip atau memperbanyak sebagian atau seluruh isi buku tanpa izin tertulis dari penerbit

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ................................................................................................ i

DAFTAR TABEL ........................................................................................iv

DAFTAR GAMBAR.....................................................................................v

KATA PENGANTAR .................................................................................vii

RINGKASAN .............................................................................................ix

BAB I SISTEM PENGANTARAN OBAT ................................................... 1

1.1 Pendahuluan ..................................................................................... 2

1.2 LINGKuP SPO ................................................................................. 3

1.3 TuJuAN PENGEMBANGAN SPO................................................... 3

1.3.1 Peningkatan Keselamatan dan Khasiat ........................................ 3 1.3.2 Peningkatan Kepatuhan .............................................................. 3 1.3.3 Masa simpan produk .................................................................. 3 1.3.4 Faktor Ekonomi ......................................................................... 41.4 Rute Pengantaran Obat ..................................................................... 4

1.5 PENGANTARAN OBAT BERBASIS NANOTEKNOLOGI ............. 8

1.6 NANOMATERIAL DAN NANOBIOTEKNOLOGI yANG DIGuNAKAN DALAM SPO ............................................................ 9

1.7 PROSPEK MASA DEPAN NANOTEKNOLOGI DALAM SPO .... 11

1.8 PROSPEK KE DEPAN SISTEM PENGANTARAN OBAT TERTARGET ....................................................................... 11

1.9 INOvASI uNTuK MENINGKATKAN SPO ORAL ...................... 12

1.9.1 Tablet cepat-larut ..................................................................... 12 1.9.2 Formulasi gel lunak (softgel) ...................................................... 121.10 Daftar Bacaan .................................................................................. 13

SEGI KIMIAWI DAN BIOKIMIAWI DARI SISTEM PENGANTARAN OBAT

vi

BAB II MATERI PENyuSuN SISTEM PENGANTARAN OBAT ........... 14

2.1 Pendahuluan ................................................................................... 15

2.2 SuRFAKTAN .................................................................................. 16

2.3 POLIMER ....................................................................................... 17

2.4 PARTIKuLAT DALAM SPO .......................................................... 19

2.5 MIKROPARTIKEL ......................................................................... 19

2.6 NANOPARTIKEL ........................................................................... 20

2.7 POLI(ETILENA GLIKOL) ............................................................. 25

2.8 EuDRAGIT ..................................................................................... 25

2.9 HIDROKSIPROPILMETILSELuLOSAFTALAT (HPMCP) ......... 28

2.10 KITOSAN DAN HIDROGEL KITOSAN ....................................... 29

2.10.1 Sifat reologi hidrogel kitosan-GG ............................................. 322.11 Kolagen ........................................................................................... 34

2.12 ALGINAT ........................................................................................ 35

2.13 GELATIN ........................................................................................ 36

2.14 ZEOLIT ........................................................................................... 37

2.15 MATRIKS GuLA SEPERTI-KACA ................................................ 42

2.16 LIPOSOM DAN NANOLIPOSOM ................................................ 42

2.17 SEL DARAH MERAH yANG DISEGEL-uLANG .......................... 43

2.18 BAHAN BACAAN ........................................................................... 43

BAB III TEKNIK PEMBuATAN DAN PENCIRIAN PARTIKEL ........... 48

3.1 Pendahuluan ................................................................................... 49

3.2 TEKNOLOGI PEMBuATAN NANOPARTIKEL .......................... 49

3.3 uLTRASONIKASI .......................................................................... 51

3.4 NANOPARTIKEL KITOSAN ......................................................... 53

3.5 GELASI IONIK (ionic gelation) (TIyABOONCHAI 2003) .. 55

3.6 PENGERINGAN SEMPROT (AGNIHOTRI et al., 2004) .......... 56

3.7 PRESIPITASI (precipitation) (AGNIHOTRI et al., 2004).. 56

3.8 METODE IKATAN SILANG EMuLSI (emulsion cross-linking) (SAILAJA 2010) ............................................... 57

vii

DAFTAR ISI

3.9 METODE PENGGABuNGAN DROPLET EMuLSI (emulsion-droplet coalescence method) (AGNIHOTRI et al., 2004) .......................................................... 57

3.10 REvERSE MICELLAR METHOD (AGNIHOTRI et al., 2004) ... 58

3.11 KOMPLEKS POLIELEKTROLIT (polyelectrolyte complex) (TIyABOONCHAI,2003) ........................................... 58

3.12 METODE EMuLSIFIKASI ............................................................. 59

3.13 METODE PEMECAHAN ............................................................... 59

3.14 METODE PENGENDAPAN .......................................................... 59

3.15 METODE DIFuSI EMuLSI ........................................................... 59

3.16 PENCIRIAN DAN PENGuKuRAN NANOPARTIKEL ................ 60

3.17 STuDI KASuS I.............................................................................. 61

3.18 STuDI KASuS II ............................................................................ 64

3.19 BAHAN BACAAN ........................................................................... 68

BAB Iv ORGAN TARGET ....................................................................... 71

4.1 Penyakit Menular ............................................................................ 72

4.1.1 Jalur Penyebaran ....................................................................... 72 4.1.2 Viral Hepatitis .......................................................................... 72 4.1.3 Fascioliasis ................................................................................ 73 4.1.4 Malaria ..................................................................................... 74 4.1.5 Tuberkulosis (TBC) .................................................................. 75 4.1.6 Pneumonia ............................................................................... 76 4.1.7 Pertusis ..................................................................................... 77 4.1.8 Meningitis ................................................................................ 77 4.1.9 Rabies ....................................................................................... 784.2 Penyakit Tidak Menular .................................................................. 79

4.2.1 Diabetes .................................................................................... 79 4.2.2 Kanker ...................................................................................... 81 4.2.3 Gout ......................................................................................... 86 4.2.4 Penyakit Jantung Koroner ........................................................ 86


viii

4.3 Organ Target Sistem Penghantar Obat ............................................ 87

4.3.1 Sistem Penghantar Obat Dengan Organ Target Saluran Pencernaan ............................................................................... 88 4.3.2 Sistem Penghantar Obat Dengan Organ Target Usus Besar (Kolon) ..................................................................................... 92 4.3.3 Sistem Penghantar Obat Dengan Organ Target Hati ................ 94 4.3.4 Sistem Penghantar Obat Dengan Organ Target Tulang Rawan ...95 4.3.5 Sistem Penghantar Obat Dengan Organ Target Hidung .......... 96 4.3.6 Sistem Penghantar Obat Dengan Organ Target Paru-Paru ....... 98 4.3.7 Sistem Penghantar Obat Dengan Organ Target Susunan Syaraf Pusat (SSP) ..................................................................... 99 4.3.8 Sistem Pengantaran Obat Dengan Organ Target Mata ........... 103 4.3.9 Sistem Pengantaran Obat Dengan Organ Target Ginjal ......... 105 4.3.10 Sistem Pengantaran Obat Dengan Organ Target Jantung Dan Pembuluh Darah (Kardiovaskular) .................................. 1074.4 Bahan Bacaan ................................................................................ 111

BAB v MEKANISME DAN KINETIKA PELEPASAN SEDIAANLEPAS LAMBAT .................................................................................... 115

5.1 Mekanisme Pelepasan Sediaan Lepas Lambat (Dey et al. 2008) .... 116

5.1.1 Difusi ..................................................................................... 116 5.1.2 Disolusi .................................................................................. 118 5.1.3 Erosi ....................................................................................... 120 5.1.4 Osmosis .................................................................................. 121 5.1.5 Swelling .................................................................................. 1225.2 Kinetika Pelepasan Obat (Dash et al. 2010) .................................. 122

5.2.1 Kinetika orde nol .................................................................... 122 5.2.2 Kinetika orde ke-1 .................................................................. 122 5.2.3 Kinetika Higuchi .................................................................... 122 5.2.4 Kinetika Korsmeyer-Peppas .................................................... 123 5.2.5 Kinetika Hixson-Crowell ........................................................ 1235.3 Bahan Bacaan ................................................................................ 132

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Penggolongan rute anatomis pengantaran obat sistemik .................. 4Tabel 2. Rute pengantaran obat secara sistemik ............................................. 8Tabel 3. Nanomaterial dan nanobioteknologi yang digunakan untuk pengantaran obat ................................................................. 10Tabel 4 Contoh beberapa kelompok bahan kimia yang digunakan sebagai vehicles, carriers dan functional excipients dalam Sistem Pengantaran Obat (York ) .................................................. 16Tabel 5 Jenis dan aplikasi polimer eudragit ................................................ 25Tabel 6 Formulasi Mikrokapsul ketoprofen (Sugita et al. 2010a) ................ 62Tabel 7 Persen pelepasan dan efisiensi enkapsulasi(Sugita et al. 2010a)....... 62Tabel 8 Model kinetika berbagai formula mikrokapsul ketoprofen ............. 64Tabel 9 Karakteristik klinis berbagai jenis virus hepatitis (Southwick 2007) 73Tabel 10 Antibiotik umum digunakan untuk mengobati tuberculosis (Ryan & Ray 2004) ....................................................................... 76Tabel 11 Penyebab resistensi insulin ............................................................. 80Tabel 12 Perbandingan karakter klinis dan terapi diabetes mellitus tipe 1 dan 2 ................................................................................... 80Tabel 13 Faktor risiko penyakit jantung koroner .......................................... 87Tabel 14 Hubungan eksponen pelepasan (n) dengan mekanisme pelepasan 123Tabel 15 Pemodelan nilai J pada berbagai membran kitosan termodifikasi . 127Tabel 16 Formulasi nanoenkapsulasi ketoprofen ........................................ 130

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Struktur SWNT......................................................................... 22Gambar 2 Struktur MWNT ....................................................................... 22Gambar 3 Sistematika kerja SPO menggunakan CNT ............................... 23Gambar 4 Variasi tipe pembentukan nanopartikel dalam bentuk nanosfer dan nanokapsul (Tiyaboonchai 2003) ........................................ 24Gambar 5 Struktur kimia eudragit L 100-55 .............................................. 27Gambar 6 Struktur molekul monomer selulosa........................................... 29Gambar 7 Struktur kitosan ......................................................................... 29Gambar 8 Struktur hidrogel kitosan: Tautan silang kitosan-kitosan (a), jaringan polimer hibrid (HPN) (b), jaringan semi-IPN (c), dan tautan silang ionik kitosan (d) (Berger et al. 2004). ............. 31Gambar 9 Kurva pengaruh gom guar dan glutaraldehida terhadap (a) kekuatan gel, (b) titik pecah gel, dan (c) ketegaran gel. ......... 33Gambar 10 Kurva pengaruh gom guar dan glutaraldehida terhadap (a) pembengkakan gel. Dan (b) pengerutan gel. ......................... 34Gambar 11 Struktur unit berulang alginat (Chaplin 2005). .......................... 35Gambar 12 Kompleks alginat dengan kitosan (Friedli dan Schlanger 2005). 36Gambar 13 Kerangka struktur zeolit (Valdes et al. 2006) .............................. 37Gambar 14 Struktur kristal klinoptilolit (a) dan kristal modernit (b) (http://www.iza-online.org/natural/index.htm 2010) ................. 38Gambar 15 Struktur Kerangka Zeolit ........................................................... 39Gambar 16 Peluang penelitian zeolit secara komprehensif ............................ 41Gambar 17 Teori Hot spot kavitasi akustik Schroeder et al. (2009) ............... 52Gambar 18 Scanning electron micrograph dari nansphere kitosan yang diproduksi menggunakan metode ikatan silang emulsi (Sugita et al., 2013). ................................................................... 57


xii

Gambar 19 Pendekatan 4 metode pembuatan nanopartikel (Haskell 2005) .. 59Gambar 20 Alat uji disolusi Hansen paddle (USP dissolution). ....................... 61Gambar 21 Pengaruh waktu terhadap persen pelepasan ketoprofen pada medium asam (i) dan basa (ii) dengan Tween 80 1% (a), 2% (b), dan 3%(c) (Sugita et al. 2010a) ........................ 63Gambar 22 Kurva pengaruh konsentrasi TPP dan oleat terhadap jumlah nanopartikel kitosan pada konsentrasi kitosan (a) 2.5% (b/v), (b) 3.0% (b/v), dan (c) 3.5% (b/v) (Wahyono et al. 2010) ............................................................... 66Gambar 23 Kurva pengaruh konsentrasi TPP dan oleat terhadap nilai efisiensi enkapsulasi pada konsentrasi kitosan (a) 2.5% (b/v), (b) 3.0% (b/v), dan (c) 3.5% (b/v) (Wahyono et al. 2010) ......... 68Gambar 24 Mekanisme molekular pada proses glikolisis (a) Mekanisme normal, (b) mekanisme yang terjadi pada sel kanker atau tumor (The Warburg Effect)................................................. 83Gambar 25 PKM2 dan efeknya pada glikolisis dan jalur pentosa fosfat ......... 84Gambar 26 Dua struktur microbubble sebagai penghantar gen yang digunakan pada teknik UTMD (Unger et al 2014) .................. 108Gambar 27 Mekanisme UMTD (Unger et al 2014) ................................... 108Gambar 28 Perbedaan konsentrasi difusan antara kompartemen donor dan resipien (Martin 1993). ..................................................... 117Gambar 29 Model pelepasan obat dari matriks melalui melalui membran biologi (Soppimath et al. 2001) ................................ 117Gambar 30 (a) menunjukkan reservoir diffusion swelling dan (b) menunjukkan matrix diffusion swelling (Kadri 2001). ......... 118Gambar 31 Skema dari matriks padat dan batas pemundurannya ketika zat aktif mulai berdifusi dari sediaan padat (Martin 1993). ......................................................................... 118Gambar 32 Model pelepasan obat dari matriks melalui cara disolusi tertunda ...................................................................... 120Gambar 33 (a) menunjukkan bulk erosion process dan (b) menunjukkan surface erosion process (Tarirai 2005) .......................................... 121

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 34 Model pelepasan obat dari matriks melalui cara menggunakan potensial osmotik gradien melalui polimer penghalang yang bersifat semipermeable yang membangkitkan tekanan ............. 121Gambar 35 Foto SEM permukaan membran (a) yang belum diuji; (b) yang digunakan dalam uji difusi ke-9; (c) yang digunakan dalam uji difusi ke-25 pada perbesaran 7500 kali ..................... 124Gambar 36 Foto SEM penampang melintang membran (a) yang belum diuji difusi; (b) yang digunakan dalam uji difusi ke-25 pada perbesaran 3500 kali ............................... 125Gambar 37 Foto SEM permukaan membran (a) yang digunakan dalam uji difusi ke-9; (b) yang digunakan dalam uji difusi ke-25 pada perbesaran 5000 kali ........................................................ 125Gambar 38 Kurva pengaruh Cd dan T terhadap J dengan h (a) 27 µm; (b) 91 µm ................................................................................ 127Gambar 39 Kurva pengaruh T dan h terhadap J dengan Cd (a) 25 mg/l; (b) 75 mg/l .............................................................................. 127Gambar 40 Kurva pengaruh Cd dan h terhadap J pada T (a) 37 oC; (b) 42 oC .................................................................................. 128Gambar 41 Kurva pengaruh A dan h terhadap J pada T = 37 ºC dan Cs = 7.588 mg/l (a) serta T = 42 ºC dan Cs = 8.391 mg/l (b). ... 129Gambar 42 Pengaruh waktu terhadap persen pelepasan keto-profen pada medium asam (i) dan basa (ii) pada formula F(a), H(b), dan M(c) ........................................................................ 131

KATA PENGANTAR

Alhamdulillahirobbilalamiin, puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang atas karunia dan rahmat-Nya sehingga penulisan buku ini dapat diselesaikan. Buku ini berjudul:

“SEGI KIMIAWI DAN BIOKIMIAWI DARI SISTEM PENGANTARAN OBAT”

Dalam buku ini dijelaskan secara umum tentang sistem pengantaran obat (SPO) dan penjelasannya dengan pendekatan kimiawi dan biokimiawi. Dalam buku ini juga diberikan studi kasus SPO dengan fokus kajian kitosan.

Penelitian tentang kitosan di Departemen Kimia sudah diawali sejak tahun 1990. Kegiatan yang dilakukan adalah mempelajari teknologi dan karakterisasi kitosan dengan sumber dari udang windu. Penelitian berlanjut dengan mempelajari sifat reologi dan sifat mekanik kitosan. Aplikasi kitosan difokuskan sebagai bahan bioadsorben dan agen SPO. Pada tahun 2007 dan 2008, Dirjen DIKTI memberikan dana penelitian melalui Hibah Bersaing XIV untuk melakukan kegiatan penelitian yang berjudul “Perilaku disolusi ketoprofen dan indometasin dari mikrokapsul gel kitosan-gom guar”. Paten terkait kegiatan tersebut telah diusulkan dan terdaftar dengan No Paten P00200900038 (No. 651/I3.26/HK/2009) tertanggal 28 Januari 2009. Pada tahun 2008 dan 2009 melalui Hibah Kompetensi dari Dirjen DIKTI dapat terselesaikan penelitian berjudul “Pengembangan kitosan sebagai adsorben dan membran penyalut suatu obat”. Pada tahun 2010, salah satu kajian penelitian kitosan mendapat tanda penghargaan melalui inovasinya yang berjudul “Kitosan Sahabat Obat” yang dipublikasikan dalam buku 102 Inovasi Paling Prospektif 2010 dari Kementerian Riset dan Teknologi Republik Indonesia yang bekerja sama dengan Business Innovation Center. Dari kegiatan ini juga sudah terbit satu buku dengan judul “Kitosan: Biomaterial Masa Depan” yang diterbitkan oleh IPB Press dengan No. ISBN. 978-979-493-190-9 pada tahun 2009. Pada tahun 2014, melalui kerja sama dengan Masyarakat Nano Indonesia (MNI), tulisan berjudul “Sediaan Ketoprofen Berbasis Nano-Kitosan Termodifikasi” telah terpilih


xvi

sebagai salah satu tulisan di bidang Nanokimia yang diterbitkan dalam buku bertajuk “300 Ilmuwan Nano Indonesia”. Buku ini diterbitkan oleh Transfer Inovasi Press, Jakarta dengan No. ISBN 978-602-14649-0-8.

Buku yang akan diterbitkan ini membahas aplikasi kitosan yaitu sebagai bahan SPO dengan pembahasan mekanismenya melalui konsep difusi dan disolusi. Buku ini menampilkan dasar teori difusi dan disolusi yang disitasi dari berbagai teks book, jurnal dan hasil penelitian. Sistematika dari buku ini adalah:

Bab I Sistem Pengantaran ObatBab II Materi Penyusun Sistem Pengantaran ObatBab III Teknik Pembuatan dan Pencirian PartikelBab IV Organ TargetBab V Mekanisme dan Kinetika Pelepasan Sediaan Lepas LambatPada kesempatan ini, kami menghaturkan terima kasih kepada Dewan Guru Besar IPB yang memfasilitasi untuk penerbitan buku ini. Kami juga menghaturkan ucapan terima kasih kepada Direktur DP3M Direktorat Jenderal Pendidikan Tinggi Departemen Pendidikan Nasional (Dirjen DIKTI Depdiknas), IPB, BPPT yang membantu dalam penyediaan dana untuk penelitian sebagai bahan tulisan dalam buku ini. Rasa terima kasih kami juga kepada Prof. Suminar Achmadi, Prof. Maria Bintang, Prof. Tun tedja Irawadi, Prof. Dyah Iswantini dan Prof. Latifah K. Darusman (almh) yang telah berkontribusi dalam penulisan buku ini. Rasa terima kasih juga kami sampaikan kepada laboran di Kimia Organik (Ibu Yenni Karmila, Ibu Siti Robiah, dan Pak Sabur) atas bantuan teknisnya selama penelitian kitosan berlangsung hingga tersusunnya buku ini. Kepada Tim Peneliti baik yang terlibat langsung atau terlibat dalam pembimbingan mahasiswa (Drs. Ahmad Sjachriza, Dr. Laksmi Ambarsari, Budi Arifin, M.Si., Dr. Tuti Wukirsari, MSc, Ir. Bambang Srijanto), mahasiswa S-1 (Santi Indah Lestari, S.Si, Rachmanita, S.Si, Dwi Wahyu Utomo, S.Si, Feri Nata, S.Si, Fithri Amelia, S.Si, Mahdi mubarok, S,Si, Elin Vina Setyowati, S.Si, Debby Isdarulyanti, S.Si, Yuyu Yundhana, S,Si, Yunia Anggi Setyani, S.Si. Rini Siswati Asnel, S.Si, Naphtaleni, S.Si, Bayu Dwi Aryanto, S.Si) dan mahasiswa S-2 (Herdini M.Si., Dwi Wahyono, M.Si., Jaya Hardi, M.Si., Nur Qadri Rasyid, M.Si.) yang berkontribusi dalam penelitian ini sehingga datanya sangat menunjang dalam penulisan buku ini. Terima kasih atas kebersamaan dan kerjasamanya. Kami juga menghaturkan terima kasih kepada saudara Ichsan Irwanto, S.Si. yang telah membantu menyusun, merapikan dan me-layout buku ini. Buku ini jauh dari sempurna, oleh karenanya kami sangat mengharapkan kritik dan saran terkait

xvii

KATA PENGANTAR

buku ini. Akhir kata, kami berharap semoga buku ini bermanfaat dan menambah kepustakaan serta wawasan khususnya bagi kami, mahasiswa dan peneliti pada umumnya.

Bogor, Desember 2016

Penulis

RINGKASAN

Sistem penghantar obat (SPO) pada dasarnya menggambarkan bagaimana suatu obat dapat sampai ke tempat target aksinya. SPO yang ideal adalah sistem yang jika diberi obat dosis tunggal dapat menghantar obat sedini mungkin (memiliki waktu laten pendek), memberi efek farmakologi selama mungkin (durasi panjang), dan menghantarkan obat langsung ke tempat kerjanya (sasaran target) dengan aman. Obat bersasaran ini relatif masih baru perkembangannya di luar negeri dan kita secara terbatas menggunakannya pula di Indonesia. Pengobatan dengan bentuk sediaan baru ini antara lain didorong oleh masalah efisiensi, efektivitas, dan keamanan penggunaan obat. SPO sangat ditentukan oleh bentuk sediaan farmasi.

Bentuk sediaan farmasi seperti nanokapsul atau nanosfer (nanopartikel) dengan obat terjerap dan atau terjebak dalam suatu sistem pembawa obat merupakan bentuk sediaan farmasi yang mampu mengendalikan pengantaran obat dan tepat sasaran setelah pemberian secara oral. Nanopartikel terdiri atas bahan makromolekul dan dapat digunakan untuk terapi sebagai pembantu (adjuvant) vaksin atau pembawa obat, yaitu dengan melarutkan, memerangkap, mengungkung (mengenkapsulasi), menyerap, atau menempelkan bahan aktif secara kimia. Polimer yang digunakan untuk membentuk nanopartikel dapat berupa polimer sintetik dan alami. Syarat suatu material dapat menjadi bahan yang berperan sebagai SPO adalah (1) kompatibel secara hayati, (2) dapat didegradasi/diekskresi, (3) tidak ada modulasi pembawa dari penyakit, (4) mudah dan murah untuk dibuat dan diformulasi, dan (5) sistem stabil secara kimia dan fisik dalam bentuk sediaannya.

Salah satu bahan (material) dalam SPO ialah kitosan. Kitosan pertama kali ditemukan oleh seorang ilmuwan Perancis bernama Ojier pada tahun 1823. Ojier meneliti kitosan hasil ekstraksi cangkang hewan berkulit keras, seperti udang, kepiting, dan serangga. Kitosan merupakan biopolimer alami yang menarik berkat gugus amino reaktif dan gugus fungsi hidroksil. Kitosan memiliki ciri biokompatibilitas yang diinginkan serta kemampuan meningkatkan permeabilitas membran. Oleh karenanya kitosan merupakan salah satu matriks imobilisasi yang


xx

paling menjanjikan karena mampu membentuk membran, sifat adhesi yang baik, harga murah, tidak beracun, kekuatan mekanis, dan hidrofilisitas yang tinggi serta stabilitas yang baik. Keunggulan yang khas tersebut membuat kitosan untuk menjadi penghantar senyawa farmasi atau obat yang lebih efektif.

Kitosan, salah satu modifikasi dari limbah kulit udang, telah dimanfaatkan sebagai SPO yang potensial untuk pemberian obat secara oral. Kitosan dipilih sebagai SPO karena telah mendapatkan persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) dengan No. HK.00.05.52.6581 untuk dapat digunakan dalam produk pangan. Pemanfaatan kitosan juga telah mendapatkan persetujuan di negara-negara di dunia, salah satunya adalah Amerika, yang telah menetapkan kitosan sebagai produk GRAS (Generally Recognised as Safe) oleh FDA. Metode pembuatan nanopartikel kitosan untuk SPO adalah (1) metode taut silang emulsi, (2) koarsivasi/presipitasi, (3) pengeringan semprot, (4) metode penggabungan droplet emulsi, (5) gelasi ionik, (6) reverse micellar method, dan (7) kompleks polielektrolit.

Teknologi formulasi sediaan farmasi dan SPO memegang peranan penting dalam proses penemuan terapi farmasetika baru pada publik. Pertimbangan fisikokimia dan molekuler meliputi kesetimbangan ion-molekul, kesetimbangan hidrofilik-lipofilik, proses biofarmasetika, metabolisme dan biodegradasi, afinitas obat-reseptor, pertimbangan fisiologis, serta biokompatibilitas dari sistem menjadi faktor utama yang umum diperhatikan dalam melakukan penelitian pada bidang ini.

Metode yang digunakan untuk memodifikasi pelepasan obat dalam SPO adalah dengan pelepasan terkendali menggunakan 4 macam mekanisme pelepasan obat dan kualitas SPO-nya dievaluasi secara in vitro dan in vivo. Mekanisme pelepasan obat dapat dirancang dengan pelepasan terkendali melalui disolusi terkendali (seperti kendali disolusi dari enkapsulasi, dan matriks), pelepasan difusi terkendali (reservoir dan matriks), pelepasan osmotik terkendali, dan resin penukar ion. Evaluasi in vitro merupakan uji pendahuluan pada saat pengembangan sediaan dan untuk mengetahui reproduksibilitas pelepasan zat aktif. Evaluasi in vitro meliputi uji identitas, kemurnian, kekuatan, stabilitas, unjuk kerja (performans) bentuk sediaan, dan uji disolusi. Evaluasi in vivo dilakukan pada hewan dan manusia dengan tujuan mengetahui efektivitas, dan keamanan sediaan. Evaluasi in vivo dilakukan dengan menentukan ketersediaan hayati dengan cara menentukan kadar obat dalam darah mulai dari obat diberikan sampai obat tersebut diekskresikan dari tubuh.

BAB ISISTEM PENGANTARAN

OBAT

Suminar Setiati AchmadiPurwantiningsih

Tun Tedja Irawadi


2

1.1 PendahuluanSistem Pengantaran Obat (SPO) pada dasarnya menggambarkan bagaimana suatu obat dapat sampai ke tempat target aksinya. SPO yang ideal adalah sistem yang jika diberikan dalam dosis tunggal dapat mengantarkan obat sedini mungkin (memiliki waktu laten pendek), memberikan efek farmakologi selama mungkin (durasi panjang) dan mengantarkan obat langsung pada tempat kerjanya (sasaran target) dengan aman. Obat bersasaran ini relatif masih baru perkembangannya di luar negeri dan kita secara terbatas menggunakannya pula di Indonesia. Pengobatan dengan bentuk sediaan baru ini antara lain didorong oleh masalah efisiensi, efektivitas, dan keamanan penggunaan obat. SPO sangat ditentukan oleh bentuk sediaan farmasi.

Konsep bahwa obat dapat secara efektif diantarkan menuju target secara parsial dan sebagian lagi diekspos pada bagian tubuh lain mulai diteliti sebagai awal pengantaran obat bersasaran. Obat bersasaran, pertama kali diusulkan oleh Ehrlich pada tahun 1908, hanya saja konsep tersebut belum ditindaklanjuti. Konsep obat bersasaran merupakan langkah awal evaluasi formulasi dan pemecah kebuntuan komunikasi antar berbagai disiplin ilmu pengetahuan. Dalam membuat konsep obat bersasaran akan banyak melibatkan ilmuwan berbasis biokimia, biologi molekular, kimia, farmasi, sains fisik termasuk rekayasawan. Kebangkitan obat bersasaran ini pada tahun 1950an diawali upaya industri agro yang mengembangkan formulai pupuk untuk meningkatkan efisiensi pemupukan yang dibuat dalam bentuk formulasi pupuk lepas lambat (slow release fertilizer). Formulasi pupuk ini dikendalikan oleh membran dan bahan aktif dilepas melalui difusi oleh membran sekeliling. Pada saat yang sama industri farmasi juga membuat formulasi obat oral yang dilepas lambat dalam bentuk tablet salut enterik yang menggunakan bahan penyalut suatu polimer yang sensitif terhadap pH. Pada saat yang sama juga dikembangkan teknologi enkapsulasi pelet, obat yang kelarutannya rendah, dan tablet porous tidak larut yang mengandung obat terdispersi.

Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan konvensional adalah sebagai berikut (Ansel dkk 1995):

• Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah.• Mengurangi frekuensi pemberian.• Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien.• Mengurangi efek samping yang merugikan.• Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan.

BAB I SISTEM PENGANTARAN OBAT

3

Kelemahan bentuk sediaan lepas lambat adalah (Shargel dkk 2005; Park 1997):

• Kemungkinan terjadinya kegagalan sistem lepas lambat sehingga kandungan bahan aktif yang relatif tinggi dilepas sekaligus (dose dumping).

• Lebih sulit penanganan penderita apabila terjadi kasus keracunan atau alergi obat, karena kandungan bahan aktif yang relatif tinggi.

• Harga obat biasanya lebih mahal karena biaya pengembangan dan produksi yang relatif lebih tinggi.

1.2 Lingkup SPOSistem Pengantaran Obat didefinisikan sebagai formulasi atau perangkat yang memungkinkan masuknya zat terapeutik ke dalam tubuh dan meningkatkan keampuhan dan keamanannya dengan mengendalikan tingkat, waktu, dan tempat lepasan obat dalam tubuh. Proses ini termasuk pemberian produk terapeutik, lepasan bahan aktif oleh produk, dan transportasi berikutnya dari bahan aktif melintasi membran hayati ke lokasi aksi. Istilah terapi berjangka juga berlaku untuk agen seperti terapi gen yang akan menginduksi produksi in vivo dari agen terapeutik aktif. Terapi gen dapat termasuk dalam definisi SPO secara luas. Namun, terapi gen memerlukan peraturan tersendiri.

1.3 Tujuan Pengembangan SPO Langer dan Peppas (2003) menyatakan bahwa ada berbagai tujuan dalam SPO: (1) untuk mengendalikan durasi kerja obat dan tingkat obat dalam tubuh manusia, (2) untuk menargetkan obat ke tempat atau sel-sel tertentu di dalam tubuh, (3) untuk mengatasi hambatan jaringan tertentu seperti paru, kulit, atau usus, dan (4) untuk mengatasi hambatan seluler tertentu yang mungkin penting dalam aplikasi seperti terapi gen. Tujuan pengembangan SPO ditujukan untuk meningkatkan khasiat dan keamanan obat serta pengembangan farmasi komersial. Butir-butir penting adalah

• Perbaikan keamanan dan kemujraban obat • Peningkatan kepatuhan• Manfaat kronofarmakologis• Pengurangan biaya pengembangan obat• Masa simpan produk• Pengurangan risiko kegagalan dalam pengembangan produk baru


4

1.3.1 Peningkatan Keselamatan dan KhasiatPeningkatan keamanan dan khasiat obat adalah tujuan umum bagi semua yang terlibat dalam perawatan kesehatan. Tidak ada keraguan bahwa perbaikan pengantaran obat dalam jangka yang lebih lama mengarah ke peningkatan khasiat. Jumlah yang lebih kecil dari bahan aktif yang diperlukan dan aplikasi yang ditargetkan bisa meniadakan efek samping bagi bagian tubuh lain.

1.3.2 Peningkatan KepatuhanKepatuhan adalah masalah besar dalam perawatan medis. Kebanyakan pasien tidak ingin minum obat atau gagal menyuruhnya seperti yang diperintahkan. Obat dengan lepas-berkelanjutan dapat memperbaiki beberapa masalah ini. Dosis harian dengan cara berkelanjutan dapat untuk meningkatkan tingkat kepatuhan 80% dibandingkan dengan 40% untuk 3–4 kali sehari. Beberapa metode pengantaran baru seperti transdermal atau bukal lebih disukai oleh sebagian besar pasien dibandingkan asupan oral atau suntikan. Peningkatan kepatuhan dapat sangat menurunkan biaya kesehatan.

1.3.3 Masa simpan produkPaten beberapa obat non-generik akan berakhir. Pengenalan bentuk pengantaran sebelum berakhirnya paten memungkinkan produsen menjaga produk dengan beberapa keunggulan dibandingkan salinan generik. Beberapa aspek ini adalah• Bentuk sediaan alternatif dapat lebih unggul dibandingkan produk lama

seperti perbaikan kepatuhan, peningkatan keamanan, dan peningkatan khasiat.

• Pengembangan formulasi pengantaran yang sebelumnya tidak diketahui dari produk lama akan memungkinkan paten baru meskipun bahan aktifnya sama.

• Versi lepas-berkelanjutan dari obat yang lama mudah dsalin dalam bentuk generik, tetapi bentuk-bentuk pemberian obat berteknologi tinggi tidak mudah disalin.

• Obat yang patennya akan berakhir dapat dikonversi menjadi produk obat bebas.


5

1.3.4 Faktor EkonomiEkonomi adalah penggerak yang paling penting untuk mengembangkan teknologi pengantaran obat. Manfaat formulasi baru jelas di berbagai tingkat pengembangan obat dan perawatan pasien.

1.4 Rute Pengantaran ObatObat dapat dimasukkan ke dalam tubuh manusia melalui berbagai rute anatomi untuk menimbulkan efek sistemik atau ditargetkan untuk berbagai organ dan penyakit. Pemilihan rute pengantaran bergantung pada penyakit, efek yang diinginkan, dan produk yang tersedia. Obat dapat diberikan langsung ke organ yang sakit atau diberikan secara sistemik. Berbagai metode pengantaran obat sistemik lewat rute anatomi ditunjukkan pada Tabel 1 (Jain 2014).

Tabel 1 Penggolongan rute anatomis pengantaran obat sistemik

Sistem GastrointestinalOralRektal

Sistem ParentalInjeksi subkutanInjeksi intramuskularInjeksi intravenaInjeksi intra-arteri

Transmukosal: bukal dan melalui Trasnasal: Pemberian obat melalui hidungPulmonary: Pemberian obat melalui inhalasiPengantaran obat transdermalInfusi intra-asseous

Pemberian obat melalui oral. Pemberian cara ini adalah cara paling kuno meski juga ada cara baru. Keunggulannya ialah karena pemberiannya mudah dan lebih diterima oleh kebanyakan pasien. Kelemahan cara ini ialah

• Laju penyerapan beragam dan konsentrasi serum darah yang beragam dapat mengakibatkan efek yang tak terduga.


6

• Kandungan asam yang tinggi dalam saluran cerna dapat merusak beberapa jenis obat, misalnya protein, sebelum obat mencapai tapak yang diinginkan melalui aliran darah. Dengan demikian, cara ini tidak cocok untuk pemberian produk obat hasil bioteknologi.

• Kebanyakan makromolekul dan senyawa polar tidak dapat secara efektif melintasi sel-sel di membran epitel di usus halus untuk menuju aliran darah. Kegunaannya terbatas pada efek lokal di saluran cerna.

• Kebanyakan obat tidak larut dalam medium dengan pH rendah sewaktu masuk ke saluran cerna, maka bioavailabilitasnya menjadi rendah.

• Obat menjadi tidak aktif di organ hati sewaktu menuju ke peredaran. Contohnya, inaktivasi gliseril trinitrat oleh enzim monooksigenase hepatik ketika melewati metabolisme pertama.

• Beberapa obat mengiritasi saluran cerna sehingga memerlukan penyalutan.

Pengantaran melalui parenteral. Parenteral secara harfiah berarti pemasukan zat ke dalam tubuh melalui rute selain saluran cerna, misalnya melalui injeksi lewat subkutan, intramuskular, intravena, dan intra-arteri. Injeksi langsung ke organ tubuh spesifik memang ada. Banyak obat penting memang hanya tersedia dalam bentuk obat suntik, dengan bantuan jarum suntik dengan tabung kaca atau plastik-sekali-pakai (disposable). Kelebihan pengantaran secara parenteral ialah

• Kerja cepat• Bioavailabilitas yang dapat diprediksi dan nyaris sempurna• Tidak menimbulkan masalah sebagaimana cara pemberian oral• Berguna bagi pasien yang sakit parah dan dalam keadaan koma, yang sama

sekali tidak dapat mencerna obat oral. Kelemahan cara i5njeksi ialah

• Sering ditolak oleh pasien karena rasa sakit• Terbatas untuk produk protein terutama yang memerlukan lepasan

berkelanjutan. Pengantaran melalui injeksi subkutan. Pengantaran cara ini ialah pengantaran obat pada jaringan lemak subkutan dengan menggunakan jarum hipodermik. Banyak bagian tubuh yang dapat disuntik. Cara ini banyak digunakan oleh pasien yang menyuntik insulin ke dirinya sendiri.


7

Pengantaran melalui Injeksi intramuskular. Pengantaran dengan cara ini dimaksudkan untuk mengantar obat jauh ke dalam otot, biasanya otot deltoid atau gluteal. Kerja obat cepat setelah diinjeksikan dibandingkan injeksi subkutan tetapi lebih lambat dibandingkan injeksi intravena. Penyerapan obat bergantung pada proses difusi, tetapi lebih cepat karena tingginya vaskularitas jaringan otot. Bagaimanapun juga, laju serapan beragam, bergantung pada sifat fisikokimia larutan yang diinjeksikan dan keadaan fisiologis seperti peredaran darah di otot dan aktivitas otot. Kelemahan injeksi ini selain rasa sakit antara lain:

• Volume obat yang diinjeksikan terbatas dibandingkan dengan massa otot• Degradasi peptida pada tapak injeksi• Pembengkakan pada tapak injeksi • Menyuntik di tempat yang tidak tepat dapat mengakibatkan obat langsung

masuk ke peredaran darah.Pengantaran melalui Injeksi intravena. Penggantaran cara ini ialah injeksi obat berair ke dalam vena dangkal (superfisial) atau infus terus-menerus melalui jarum atau kateter ke dalam vena dangkal atau vena dalam. Ini merupakan satu-satunya cara untuk pengantaran obat tertentu dan dipilih untuk situasi darurat mengingat kerjanya yag cepat setelah injeksi. Secara teoretis, memang tidak ada obat yang hilang sehingga dosis dapat lebih kecil dibandingkan cara pemberian lainnya. Laju infusi dapat diatur untuk pemberian jangka panjang dan terus-menerus. Perangkat yang digunakan berupa kateter intravena. Partikel dalam larutan intravena yang terdistribusi ke berbagai organ tubuh bergantung pada ukuran partikel. Partikel lebih besar dari 7 µm terjebak dalam paru dan yang lebih kecil dari 0.1 µm terakumulasi dalam sumsum tulang belakang. Yang diameternya antara 0.1 dan 7 µm terambil oleh hati dan limpa (spleen). Informasi ini berguna dalam menargetkan obat ke berbagai organ.

Pengantaran melalui Injeksi intra-arteri. Injeksi langsung ke dalam arteri (intra-arteri) bukanlah cara yang lazim bagi pengantaran obat terapeutik. Penyuntikan cara ini dilakukan untuk angiografi. Kebanyakan injeksi intra-arteri melalui kateter adalah untuk kemoterapi regional pada beberapa organ dan anggota tubuh. Kemoterapi intra-arteri telah digunakan untuk tumor ganas di otak.

Pengantaran transmukosal. Peranti lepasan-terkendali mukoadhesif dapat memperbaiki keefektifan pengantaran transmukosal suatu obat dengan menjaga konsentrasi obat di antara level efektif dan level toksik, menghambat pengenceran obat dalam cairan tubuh, dan menjaga penyasaran (targeting) dan lokalisasi obat pada tapak tertentu. Hidrogel berbasis-akrilik sudah banyak digunakan


8

dalam sebagai sistem mukoadhesif. Materi ini cocok untuk bioadhesi karena kelenterannya dan sifat nonabrasif untuk bagian agak bengkak, yang mengurangi kerusakan akibat pengikisan jaringan. Peranti polimerik bertaut-silang dapat memberikan sifat adhesif pada mukosa. Misalnya, kemampuan adhesif dari hidrogel ini dapat memperbaiki penambatan rantai panjang lentur poli (etilena glikol). Hidrogel memperlihatkan sifat mukoadhesif akibat penambatan rantai pada mukosa.

Rute bukal dan sublingual. Penyerapan bukal bergantung pada kelarutan dalam lipid obat yang bersifat non-ionik, pH ludah, dan koefisien partisi yang merupakan indeks afinitas relatif obat tersebut dibandingkan halangan epitel. Nilai koefisien partisi yang besar menyiratkan afinitas buruk obat yang diantarkan dengan wahananya (vehicle). Nilai koefisien partisi yang kecil berarti interaksi kuat antara obat dan wahana yang mengurangi pelepasan obat dari wahananya. Wahana yang ideal ialah wahana yang minimal melarutkan obat.

Pengantaran transnasal. Pemberian obat melalui hidung (nasal) sudah dilakukan dalam beberapa tahun belakangan ini, baik secara topikal maupun sistemik. Pemberian secara topikal antara lain untuk pengobatan penyumbatan hidung, rinitis, sinusitis, dan yang berhubungan dengan alergi dan keadaan kronis lainnya. Beberapa obat antara lain kortikosteroid, antihistamin, antikolinergik, dan vasokonstriktor. Rute nasal merupakan cara yang disukai untuk pemberian obat tersebut, terutama untuk mengatasi degradasi obat di tahap awal metabolisme dalam saluran cerna. Akhir-akhir ini penggunaan rute nasal disukai tidak saja untuk pengantaran obat secara sistemik, tetapi juga untuk pengantara langsung ke otak.

Obat yang diberikan secara nasal (intranasal) adalah obat yang tidak efektif jika diberikan secara oral, yang diberikan secara kronis, memerlukan dosis kecil, dan cepat masuk ke peredaran. Laju difusi senyawa melalui membran mukosa nasal, seperti membran hayati lainnya, dipengaruhi oleh sifat fisikokimia senyawa. Namun, penyerapan nasal senyawa dengan bobot molekul kurang dari 300 tidak nyata dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat. Faktor seperti ukuran molekul dan kemampuan senyawa berikatan hidrogen dengan komponen pada membran jauh lebih penting dibandingkan lipofilisitas dan keadaan ionisasi. Penyerapan obat dari mukosa nasal sangat mungkin terjadi melalui saluran berair dalam membran tersebut. Dengan demikian, asalkan obat dalam keadaan larutan dan bobot molekulnya kecil, obat akan cepat diserap melalui lintasan berair pada membran. Penyerapan dari lubang hidung menurun dengan naiknya ukuran molekul.


9

Pengantaran pulmonari. Rute pulmonari juga merupakan salah satu cara pengantaran obat secara sistemik. Meski aerosol dengan berbagai bentuk untuk pengobatan penyakit respiratori (pernapasan) tekah digunakan sejak pertengahan abad ke-20, minat meggunakan rute pulmonari untuk pengantaran obat tetap diminati. Alasannya ialah karena potensi digunakannya paru sebagai jalan masuk peptida dan kelayakan terapi gen untuk fibrosis sistik. Yang penting ialah memahami mekanisme penyerapan makromolekul oleh paru agar obat tetap efektif melalui rute sistemik ini. Rute pulmonari sekarang berkembang, berbagai obat dapat diberikan terutama peptida dan protein. Produk obat peptida dan protein dikembangkan oleh beberapa perusahaan bioteknologi.

Pengantaran transdermal. Pengantaran cara ini merupakan pendekatan yang digunakan untuk mengantar obat melalui kulit sebagai alternatif rute oral, intravaskular, subkutan, dan transmukosal. Membran mukosa meliputi semua saluran internal dan pori-pori di dalam tubuh sehingga obat dapat masuk ke berbagai tapak anatomis. Membran mukosa yang akan dijelaskan di sini terbatas untuk lokasi bukal (pipi), nasal, dan rektal.

Pengantaran secara transdermal adalah pendekatan pengantaran obat melalui kulit sebagai alternatif rute oral, intravaskular, subkutan, dan transmukosal. Kemajuan dalam bidang ini adalah dalam hal peruntukan aplikasi lokal (misalnya gel transdermal), peningkat penetrasi, wahana obat (misalnya liposom dan nanopartikel), tompok (patches) transdermal, elektrotranspor transdermal, penggunaan cara fisik untuk mempermudah transpor obat, penggunaan metode yang kurang invasif seperti dengan injeksi tanpa-jarum. Iontoforesis dan jarum mikro memainkan peran penting dalam pengantaran obat transdermal. Teknik dengan jarum mikro yang dapat membentuk hidrogel bersama dengan teknik elektroforesis untuk pengantaran biomakromolekul secara sederhana dapat dilakukan dengan satu langkah saja.

Sebenarnya pemberian obat melalui anus sudah dipraktikkan sejak 1500 SM, tetapi banyak pasien enggan melakukannya. Bagaimanapun, kolon adalah tapak yang sesuai untuk kemanan dan penyerapan lambat jika yang ditargetkan adalah usus besar. Meskipun kolon memiliki kapasitas serapan rendah dibandingkan usus halus, material yang dicerna tinggal lebih lama di dalam kolon. Makanan melewati usus halus dalam beberapa jam, tetapi dapat tinggal dalam kolon 2–3 hari. Persyaratan dasar pengantaran obat secara kolorektal adalah bahwa obat harus diantarkan ke kolon baik dengan cara lambat termasuk lepas-lambat dengan bantuan supositori enema atau rekta, obat harus dapat mengatasi penghalang fisik dari mukosa kolon, dan obat harus bertahan terhadap berbagai spesies bakteri kolon yang umumnya adalah bakteri anaerob dan memiliki berbagai aktivitas enzimatik.


10

Pengantaran obat ke sistem kardiovaskular berbeda dengan pengantaran ke sistem lain karena perbedaan anatomi dan fisiologi sistem vaskularnya. Jantung memasok darah dan nutrien ke semua organ tubuh. Obat dapat masuk ke dalam sistem vaskular agar dapat menimbulkan efek via pemasokan darah regional. Selain formulasi obat yang lazim sebagaimana lepasan terkendali, juga digunakan peranti khusus. Banyak pengobatan kardiovaskular, terutama untuk penyakit yang parah, menggunakan peralatan khusus. Beberapa di antaranya dapat diimplan lewat pembedahan, sementara lainnya disisipkan dengan prosedur katerisasi. Penggunaan sistem pencitraan kardiovaskular yang canggih sangat penting untuk menempatkan implan di tempat yang benar. Pengantaran ke sistem kardiovaskular tidak sekadar formulasi obat menjadi penyapu tetapi juga pengantarannya ke jantung.

Pengantaran obat ke otak merupakan tantangan untuk pengobatan sistem saraf pusat (central nervous system, CNS). Halangan utama pengantaran obat ke CNS ialah halangan darah-otak (blood–brain barrier, BBB), yang membatasi akses obat ke substansi otak. Sejak dulu sampai sekarang, pengobatan penyakit CNS umumnya melalui pemberian secara sistemik. Sekarang riset untuk penyakit CNS diarahkan ke penemuan obat dan formulasi untuk lepasan terkendali dan belum ke arah metode pengantarannya ke otak.

Rangkuman rute pengantaran obat secara sistemik ditunjukkan di Tabel 2. Oleh karena ada berbagai teknik, cirinya dapat berbeda dengan yang tertera di Tabel 2. Misalnya, injeksi dapat tidak menggunakan jarum suntik sehingga menghasilkan kepatuhan pasien yang lebih baik.

Tabel 2 Rute pengantaran obat secara sistemik


11

1.5 Pengantaran obat berbasis nanoteknologiNanoteknologi adalah penciptaan dan pemanfaatan bahan, perangkat, dan sistem melalui pengendalian materi pada skala nanometer, yaitu pada tingkat atom, molekul, dan struktur supramolekul. Ini adalah istilah populer untuk pembangunan dan pemanfaatan struktur fungsional dengan setidaknya satu dimensi diukur dalam nanometer. Satuan nanometer adalah satu per miliar meter (10-9 m).

Kecenderungan menuju miniaturisasi (pengecilan) partikel sudah mulai sebelum pengenalan nanoteknologi dalam SPO. Kesesuaian nanopartikel untuk digunakan dalam pemberian obat bergantung pada berbagai karakteristik, termasuk ukuran dan porositas. Nanopartikel dapat digunakan untuk memberikan obat kepada pasien melalui berbagai rute pengantaran. Nanopartikel penting untuk memberikan obat secara intravena sehingga mereka dapat lolos dengan aman melalui pembuluh darah terkecil, karena permukaan obat yang lebih luas akan mempercepat kelarutan, dan untuk pengantaran obat melalui inhalasi. Porositas penting untuk mengungkung gas di nanopartikel, untuk mengendalikan laju pelepasan obat, dan untuk menargetkan obat ke daerah spesifik.

Masih sulit membuat formulasi lepas lambat untuk kebanyakan obat hidrofobik karena obat seperti ini lepas terlalu lambat dari nanopartikel nakan sebagai wahananya, yang mengakibatkan keampuhan SPO berkurang. Memodifikasi penyerapan air ke dalam nanopartikel dapat mempercepat pelepasan, sementara tetap mempertahankan profil lepasan berkelanjutan yang diinginkan dari obat ini. Penyerapan air ke nanopartikel dapat dimodifikasi dengan menyesuaikan porositas nanopartikel selama pembuatannya dan dengan memilih bahan baku pembuatan wahana.

Keunggulan nanobioteknologi dalam SPO:

• Meningkatkan kelarutan obat.• Menggunakan rute noninvasif dalam pemberian obat tanpa suntikan.• Pengembangan formulasi baru nanopartikel dengan meningkatkan stabilitas

dan masa simpan.• Pengembangan formulasi nanopartikel untuk meningkatkan penyerapan

senyawa dan makromolekul taklarut memungkinkan peningkatan bioavailabilitas dan laju pelepasan, berpotensi mengurangi jumlah dosis yang diperlukan, dan meningkatkan keamanan karena efek samping berkurang.


12

• Pembuatan formulasi nanopartikel dengan mengatur ukuran partikel, morfologi, dan sifat permukaan akan lebih efektif dan lebih murah dibandingkan teknologi lainnya.

• Formulasi nanopartikel yang dapat memberikan lepasan hingga 24 jam dapat meningkatkan kepatuhan pasien dalam mengikuti panduan pemberian obat.

• Kopling langsung antara obat dan ligan pada reseptor akan lebih baik sebab ukuran nano memungkinkan impor ribuan molekul obat dengan cara satu ligan reseptor.

1.6 Nanomaterial dan Nanobioteknologi yang Digunakan dalam SPO

Berbagai nanomaterial dan nanobioteknologi yang digunakan untuk pengantaran obat ditunjukkan pada Tabel 3.

Tabel 3 Nanomaterial dan nanobioteknologi yang digunakan untuk pengantaran obat


13

Tabel 3 Nanomaterial dan nanobioteknologi yang digunakan untuk pengantaran obat (lanjutan)

1.7 Prospek Masa Depan Nanoteknologi dalam SPO

Situasi yang diinginkan dalam pemberian obat adalah memiliki SPO secara cerdas yang dapat berintegrasi dengan tubuh manusia. Di sini nanoteknologi kan memainkan peran penting. Bahkan tablet dengan salut relatif sederhana yang dapat larut di lokasi spesifik, melibatkan penggunaan nanopartikel. perusahaan farmasi sudah terlibat dalam menggunakan nanoteknologi untuk membuat alat lepas-obat yang cerdas. Misalnya, peran antarmuka antara obat/partikel dan tubuh manusia dapat diprogram sehingga ketika obat mencapai target, maka SPO menjadi aktif. Penggunaan nanoteknologi untuk alat lepas-obat membutuhkan alat yang bekerja otonom. Misalnya, tidak seperti mengonversi sinyal biokimia menjadi sinyal mekanis untuk mengatur dan berkomunikasi dengan perangkat. Kerja alat otonom akan membutuhkan pengenalan biokimiawi untuk menghasilkan kekuatan guna merangsang berbagai katup dan saluran dalam SPO sehingga tidak memerlukan pengaturan eksternal.

1.8 Prospek ke depan sistem pengantaran obat tertarget

Berbagai material disarankan sebagai pembawa dalam pengantaran obat pada tempat aksi spesifik. Obat dapat berikatan secara kovalen pada pembawa atau terjebak di dalam partikel pembawa. Sistem pengantar tertarget semakin berkembang setelah penemuan antibodi monoklonal serta sistem pengantaran obat liposom dan polimer nanopartikel. Secara khusus agen antibodi monoklonal dikembangkan untuk penargetan agen sitotoksik pada sel malignan serta dikembangkan dengan radiolabel untuk keperluan diagnosis dan perawatan


14

kanker. Antibodi monoklonal, liposom, polimer, dan protein memberikan banyak harapan sebagai molekul pembawa, tetapi menemui berbagai kesulitan mulai dari masalah dalam sintesis pembawa yang secara farmakokinetik dan toksisitasnya tidak menguntungkan. Selain itu, kurangnya pengetahuan tentang anatomi dan hambatan fisiologis dalam tubuh telah menghambat aplikasi klinis pembawa tersebut. Namun, banyak masalah telah dipecahkan, karena munculnya teknologi DNA rekombinan untuk membuat pembawa yang baik dan dapat diproduksi dalam jumlah besar, dengan teknologi formulasi farmasi yang canggih. Demikian pula, perkembangan pesat dalam biologi molekuler, biologi sel, dan imunologi menyebabkan pemahaman yang lebih baik pada proses yang terjadi in vivo pada pemberian konjugat obat-pembawa. Hanya sedikit sistem pengantaran tertarget berbasis polimer atau protein yang berhasil mencapai klinik. Semua akan bergantung pada efektivitas dan perbaikan pada profil toksisitas dibanding obat bebasnya serta kemudahan produksi pada skala besar.

Beberapa terapi bertarget telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan kanker, dan jumlah itu mungkin akan meningkat karena penelitian terus berlangsung. Alemtuzumab (Campath®), Anastrozole (Arimidex®), Bevacizumab (Avastin®), Bortezomib (Velcade®), Cetuximab Erbitux®), Dasatinib (Sprycel®), Erlotinib Hydrochloride (Tarceva®), Exemestane (Aromasin®), Fulvestrant (Faslodex®), Gefitinib (Iressa®), Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg®), Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®), Imatinib Mesylate (Gleevec®), Lapatinib Ditosylate (Tykerb®), Letrozole (Femara®), Nilotinib (Tasigna®), Panitumumab (Vectibix®), Rituximab (Rituxan®), Sorafenib Tosylate (Nexavar®), Sunitinib Malate (Sutent®), Tamoxifen, Temsirolimus (Torisel®), Toremifene (Fareston®), Tositumomab dan 131I-tositumomab (Bexxar®), Trastuzumab (Herceptin®) disetujui oleh FDA untuk indikasi kanker tertentu. Obat ini terus dipelajari dalam uji klinis untuk berbagai jenis kanker (National Cancer Institute 2012).

1.8 Inovasi untuk Meningkatkan SPO Oral

1.8.1 Tablet cepat-larut Teknologi cepat-terdisintegrasi digunakan untuk pembuatan tablet ini. Keunggulan tablet cepat-larut adalah

• Mudah diminum tanpa air• Mudah digunaan oleh pasien yang tidak dapat menelan• Cepat bekerja karena cepat diserap


15

• Kurang mengiritasi lambung karena obat ini larut sebelum mencapai lambung

• Meningkatkan kepatuhan pasien

1.8.2 Formulasi gel lunak (softgel) Kapsul dan berbagai penyalut lainnya telah digunakan untuk melindungi obat sewaktu melalui saluran cerna bagian atas untuk menunda penyerapan. Penyalut juga berfungsi untuk mengurangi iritasi lambung. Gel lunak mengantar obat dalam wujud larutan sehingga menguntungkan dibandingkan bentuk sediaan padat. Kapsul gel lunak sangat cocok untuk obat yang bersifat hidrofobik karena obat ini tidak larut dalam air dan cairan pencerna. Jika obat hidrofobik dibuat dalam bentuk sediaan padat, laju disolusi mungkin lambat, penyerapan beragam, dan bioavailabilitas tidak sempurna. Bioavailabilitas meningkat dengan kehadiran asam lemak, misalnya, mono- atau digliserida. Asam lemak dapat melarutkan obat hidrofobik seperti hidroklorotiazid, isotretinoin, dan griseofulvin dalam usus dan mempercepat penyerapan. Obat hidrofobik dilarutkan dalam pelarut hidrofilik dan dienkapsulasi. Ketika gel lunak dihancurkan atau dikunyah, obat segera terbebas dalam getah lambung dan diserap dari saluran cerna ke dalam aliran darah. Hal ini menyebabkan aksi dan efek terapi yang cepat. Keuntungan dari gel lunak dibandingkan tablet adalah gel lunak mengembang lebih singkat karena bioavailabilitasnya rendah, dan harga sediaan larutan lebih murah dibandingkan tablet. Formulasi gel lunak, misalnya, untuk ibuprofen, memiliki waktu yang lebih singkat untuk sampai ke plasma dibandingkan dengan formulasi tablet. Siklosporin dapat memberikan konsentrasi terapeutik dalam darah yang tidak dapat dicapai oleh bentuk tablet. Glipizida hipoglikemik oral dalam gel lunak juga dikenal memiliki bioavailabilitas yang lebih baik dibandingkan dengan bentuk tablet. Sistem gel lunak juga dapat diterapkan untuk fosfolipid atau polimer atau gom alami untuk mengungkung obat aktif guna memberikan efek tunda atau efek pelepasan yang diinginkan. Keuntungan kapsul gel lunak dibandingkan kapsul keras lainnya adalah:

• Mudah ditelan.• Produk mudah diidentifikasi, menggunakan warna dan berbagai bentuk.• Stabilitas yang lebih baik dibandingkan sistem pengiriman oral lainnya.• Availabilitas baik dan penyerapan cepat.• Memberi perlindungan terhadap kontaminasi, cahaya, dan oksidasi.• Rasa obat yang tidak enak sudah terkungkung.


16

1.9 Daftar BacaanAnsel HC, Popovich NG, Allen LV. 1995. Pharmaceutical dosage forms and drug

delivery systems. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.Jain KK. 2014. Drug Delivery System. Edisi ke-2. Humana Press. Park K (Editor). 1997. Controlled Drug Delivery: Challenges and Strategies.

American Chemical Society: Washington, DC. Langer R, Peppas NA. 2003. Advances in Biomaterials, Drug Delivery, and

Bionanotechnology. AIChE Journal. 49(12): 2990–3006.National Cancer Institute. 2012. https://www.cancer.gov/publications/

dictionaries/cancer-drug?cdrid=37783.Shargel L (Editor). 2005. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics.

Edisi ke-5. New York: McGraw-Hill.

BAB IIMATERI PENYUSUN

SISTEM PENGANTARAN OBAT

Purwantiningsih SugitaSuminar Setiati AchmadiDyah Iswantini Pradono

Tun Tedja Irawadi


18

2.1 PendahuluanSediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang dirancang melepaskan obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang aksi obat. Tujuan utama dari sediaan lepas terkendali adalah untuk mencapai efek terapetik yang diperpanjang disamping memperkecil efek samping yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh fluktuasi kadar obat dalam plasma (Sulaiman 2007). Bahan penyusun sediaan lepas lambat terdiri dari matriks (zat pembawa), bahan aditif dan obat. Syarat suatu material dapat menjadi bahan yang berperan sebagai system pengantaran obat adalah (1) Kompatibel secara biologis, (2) Dapat didegradasi/diekskresi, (3) Tidak ada modulasi pembawa dari penyakit, (4) Menyenangkan dan murah untuk dibuat dan diformulasi, dan (5) Sistem stabil secara kimia dan fisik dalam bentuk sediaannya.

Matriks adalah zat pembawa padat yang di dalamnya obat tercampur secara merata (Shargel et al. 2005). Suatu matriks dapat dibentuk secara sederhana dengan mengempa atau menyatukan obat dan bahan matriks bersama sama. Umumnya, obat ada dalam persen yang lebih kecil agar matriks memberikan perlindungan yang lebih besar terhadap air dan obat berdifusi keluar secara lambat (Sulaiman 2007). Pemilihan bahan matrik dipengaruhi oleh berbagai faktor antara lain: (1). Ukuran partikel yang ingin diperoleh, (2). Sifat obat yang diinginkan, seperti stabilitas dan kelarutan, (3) Karakteristik permukaan seperti muatan permukaan dan permeabilitas, (4). Derajat biokompatibilitas, biodegradabilitas, dan toksisitas, (5) Profil pelepasan obat, dan (6). Antigenisitas produk akhir.

Matriks yang digunakan sebagai bahan penahan yang digunakan untuk formulasi tablet terdapat 3 golongan yaitu (Lachman et al. 1994):

• Matrikstidaklarut,inert Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida, etil selulosa,

dan kopolimer akrilat telah banyak digunakan sebagai bahan dasar dalam pembuatan tablet lepas lambat. Tablet yang dibuat dari bahan ini dirancang untuk tetap utuh dan tidak pecah dalam saluran cerna.

• Matrikstidaklaruttetapidapatterkikis Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi.

Bahan-bahan yang termasuk dalam golongan ini adalah asam stearat, stearil alkohol, malam carnauba, dan polietilen glikol.

BAB II MATERI PENYUSUN SISTEM PENGANTARAN OBAT

19

• Matrikshidrofilik Polimer hidrofilik selulosa biasanya digunakan sebagai bahan pengisi

berdasarkan sistem matriks yang ditablet. Efektivitas dari system matriks hidrofilik ini didasarkan pada proses hidrasi dari polimer selulosa; pembentukan gel pada permukaan polimer; erosi tablet; dan pelepasan obat yang berkesinambungan. Keuntungan sistem matriks hidrofilik adalah sebagai berikut: sederhana, relatif murah dan aman, mampu memuat dosis dalam jumlah yang besar (Collett and Moreton, 2002). Matriks yang sering digunakan dalam sediaan lepas lambat salah satunya Na CMC. Saat ini polimer alami lainnya yang sedang dikembangkan sebagai bahan penghantar obat adalah kitosan.

Tabel 4 menampilkan beragam kelompok bahan kimia yang digunakan sebagai vehicles, carriers, dan excipients di kedua pendekatan untuk obat konvensional dan bentuk formulasi. Banyak penelitian difokuskan pada pengembangan dan pengujian sistem carrier baru, contohnya polimer biodegradable seperti polilaktida, dan material komposit seperti low density lipoproteins (York).

Tabel 4 Contoh beberapa kelompok bahan kimia yang digunakan sebagai vehicles, carriers dan functional excipients dalam Sistem Pengantaran Obat (York)

Kelompok Bahan Kimia Contoh Kegunaan

Bahan Anorganik

Calcium phosphate Pengencer untuk bentuk sediaan padat

Titanium dioxide Agen opasitasKarbohidrat α-Lactose monohydrate kompresi langsung tablet exipien

β-Cyclodextrin Agent pengompleks obatSurfaktan Natrium lauryl sulphate Partikel pembasahan obat

Poloxamers Pembentuk partikel koloidPolimer Starch (pati) Disintegran tablet

Ethyl cellulose Pembentuk film untuk pelapisan bentuk sediaan padat

Hydrogels Matriks untuk pelepasan obat terkontrol

Polyacrylic acids Polimer bioadhesive


20

Kelompok Bahan Kimia Contoh Kegunaan

Lipid dan Fat Polylactides Polimer biodegradabelAsam stearat Pelumas tabletGliserida Matriks untuk pelepasan obat

terkontrolPhospholipids Pembentukan liposom

Asam amino, peptida, proteins

Leucine Pelumas tabletLow densitylipoprotein Pembawa obat sistem

microparticulate

2.2 SurfaktanKeberhasilan pembentukan partikulat dipengaruhi oleh penggunaan zat aktif permukaan (surfaktan) yang berfungsi untuk menurunkan energi antarmuka larutan sehingga mencegah timbulnya agregat-agregat permukaan. Pada pembuatan partikulat, surfaktan banyak digunakan karena rata-rata ukuran partikel menurun dengan meningkatnya konsentrasi surfaktan. Beberapa jenis surfaktan yang telah digunakan dalam pembuatan partikulat adalah Tween 80 dan Span 80 (Sugita et al. 2010), asam oleat (Hardi et al. 2010) dan poloxamer 188 (Sugita et al. 2015). Tween 80 dan Span 80 merupakan surfaktan nonionik dengan perbedaan nilai hydrophile lipophile balance (HLB). Tween 80 memiliki HLB 15.0, sedangkan Span 80 memiliki HLB 4.3, dengan demikian struktur Tween 80 lebih ruah dibandingkan dengan Span 80. Keruahan struktur ini berpengaruh pada mekanisme kerja kedua surfaktan tersebut dalam menurunkan tegangan permukaan.

Asam oleat yang merupakan surfaktan alami yang memiliki Bobot molekul 282,47 g/mol, titik leleh 4oC, titik didih 286oC, dan densitas 0,895 g/cm3. Asam oleat membentuk sabun jika direaksikan dengan basa dan sering digunakan sebagai zat pengemulsi (emulsifying agent) pada makanan dan dapat memperbaiki ketersediaan obat-obat yang kurang larut di dalam air (Tarirai 2005). Poloksamer 188 adalah nama dagang dari surfaktan kopolimer polioksietilen-polioksipropilen dengan rantai polioksietilen bersifat hidrofilik sedangkan rantai polioksipropilen bersifat hidrofobik (Chen et al. 2004). Nama lain dari poloxamer 188 adalah

Tabel 4 Contoh beberapa kelompok bahan kimia yang digunakan sebagai vehicles, carriers dan functional excipients dalam Sistem Pengantaran Obat (York) (lanjutan)


21

pluronic F 68 atau lutrol F 68 dan merupakan surfaktan nonionik yang banyak diaplikasikan dalam bidang farmasi sebagai emulsifier, solubilizer dan penstabil suspensi dalam bentuk dosis liquid oral, topical dan parenteral. Penggunaan dalam bentuk padat berperan sebagai wetting agent, plasticizer, dan dapat meningkatkan kelarutan serta bioavilabilitas pada obat yang memiliki tingkat kelarutan yang rendah dalam air (Yen et al. 2008). Peranan penting lainnya dalam pembuatan partikulat adalah sebagai penstabil system emulsi, mampu menurunkan diameter partikel dan indeks polidispersitas (Memisoglu-Bilensoy et al. 2006).

Silva et al (2006) telah menggunakan surfaktan Tween 80, dan Span 80 dalam proses pembuatan mikrosfer kitosan untuk sistem pengantaran hemoglobin ke dalam tubuh. Kedua surfaktan tersebut dapat menurunkan rerata diameter mikrosfer kitosan. Penggunaan surfaktan Span 80 mampu menurunkan ukuran partikel dari 132,6 µm menjadi 24,9 µm, sedangkan Tween 80 mampu menurunkan ukuran partikel dari 198 µm menjadi 181,3 µm. Sugita et al. (2010) telah menggunakan surfaktan Tween 80, dan Span 80 dalam proses pembuatan nanosfer kitosan untuk sistem pengantaran ketoprofen. Kedua surfaktan mampu menurunkan ukuran dari rentang (150 nm–6 µm) [13] menjadi 2 rentang yaitu ukuran partikulat (100–500) nm sekitar 14% dan (501–1000) nm sekitar 9%.

2.3 Polimer Polimer merupakan molekul rantai dengan molekul gabungan monomer yang berulang. Keberulangan monomer ini membuat polimer memiliki sifat kimiawi khas yang kuat. Sifat kimiawi dari satu buah monomer utamanya gugus fungsi spesifik yang berperan pada berbagai keperluan interaksi kimiawi, tersedia dalam jumlah yang banyak dan membuka peluang untuk dimanfaatkan pada banyak keperluan. Biopolimer dideskripsikan sebagai molekul polimer yang memiliki biokompatibilitas pada sistem biologis. Biopolimer telah digunakan secara luas sebagai biomaterial pada produk-produk biomedis, dalam hal ini utamanya sebagai bahan sistem pengantaran obat. Penggunaan biopolimer sebagai bahan dalam formulasi obat ini secara umum karena beberapa alasan yaitu bersifat inert terhadap bahan aktif namun kompatibel untuk dilakukan kombinasi dan memiliki karakter khusus. Biopolimer memiliki kemampuan membentuk jaringan sehingga dapat dikembangkan sebagai sistem pembawa berupa matriks partikel atau manik (beads) misalnya HPMC, PLGA, pektin, alginat, dan kitosan, serta memiliki gugus fungsi yang melimpah sehingga memungkinkan pengikatan molekul obat dalam jumlah yang memadai pada sistem dengan


22

efisiensi penjerapan yang tinggi. Polimer yang paling sesuai dapat ditentukan dengan berbagai cara dan pertimbangan berdasarkan 1) penentuan jenis ikatan yang paling optimal antara gugus fungsi dengan molekul obat, 2) keunggulan spesifik polimer tersebut dalam proses biofarmasetis, 3) pendekatan optimasi beberapa alternatif polimer, 4) penggunaan kombinasi beberapa pertimbangan tersebut.

Keterbatasan terapi obat saat ini sudah teratasi, terutama untuk pengobatan penyakit yang terlokalisasi pada organ spesifik. Ini merupakan metode alternatif pemberian obat untuk meningkatkan kerja yang spesifik. Salah satu pendekatan adalah penggunaan polimer wahana yang bersifat degradabel, yang dikirim ke dan disimpan di lokasi penyakit untuk waktu yang lama dengan distribusi obat yang minimal secara sistemik. Polimer wahana didegradasi dan dieliminasi dari tubuh segera setelah obat telah dilepas. Polimer ini dibagi menjadi 3 kelompok:

1. Polimer nondegradabel. Ini merupakan polimer stabil dalam sistem hayati. Polimer seperti ini umumnya digunakan sebagai komponen dari alat implan untuk pengantaran obat.

2. Polimer terkonjugasi-obat. Dalam hal ini, obat dilekatkan pada polimer wahana yang larut-air. Konjugasi mudah diputus. Polimer seperti ini kurang dapat diakses oleh jaringan sehat dibandingkan dengan jaringan yang sakit. Konjugat ini dapat digunakan untuk penargetan obat melalui cara pemberian sistemik atau dengan mengimplankan secara langsung di lokasi yang diinginkan untuk pelepasan obat melalui pemutusan ikatan obat-polimer. Contoh polimernya ialah dekstran, poliakrilamida, dan albumin.

3. Polimer biodegradabel. Polimer terdegradasi dalam kondisi hayati menghasilkan produk tak-beracun yang selanjutnya dikeluarkan dari tubuh.

Kompleks makromolekul dari berbagai polimer dapat dibagi menjadi 4 kategori berikut sesuai dengan sifat dari interaksi molekulnya:

• Kompleks yang dibentuk oleh interaksi polielektrolit bermuatanberlawanan

• Komplekstransfermuatan• Kompleksikatanhidrogen• Kompleksstereo

Kompleks polielektrolit dapat digunakan sebagai implan untuk penggunaan medis, seperti mikrokapsul, atau untuk mengikat produk farmasi termasuk protein. Dalam beberapa tahun terakhir, kelompok baru polimer organologam,


23

polifosfazena, telah tersedia. Fleksibilitas dari polifosfazena menyebabkan bahan ini cocok untuk teknologi lepas-terkendali. Ciri yang diinginkan dari sistem polimer yang digunakan dalam pengantaran obat adalah:

• Reaksijaringanyangminimalsetelahimplantasi• Kemurnianpolimertinggidan(reprodusibilitas)tinggi• Profilpelepasanobatterpercaya• Degradasi in vivo dengan laju terprogram dalam kasus implan

biodegradabel.

Polimer yang diimplan di situs tertentu berfungsi sebagai tipe reservoir (obat dikungkung dalam amplop polimer yang berfungsi sebagai membran dengan laju difusi terkendali) atau jenis matriks (obat merata dalam matriks polimer). Pada sistem biodegradabel jenis matriks, obat dilepas lewat kombinasi difusi, erosi, dan pelarutan. Kelemahan cara implan adalah bahwa setelah implan berada di tempat, dosis tidak bisa disesuaikan dan penghentian terapi memerlukan prosedur pembedahan untuk mengambil implan. Untuk pelepasan jangka panjang kronis, implantasi perlu dilakukan berulang.

Pengembangan SPO suntik biodegradabel telah membuka peluang baru untuk pengantaran obat terkendali karena lebih unggul dibandingkan cara tradisional, seperti mudah diaplikasi dan pengantaran obat ke situs secara berkelanjutan. Baik polimer alami dan sintetis telah digunakan untuk tujuan ini. Setelah diinjeksikan dalam wujud cair, polimer memadat di situs yang diinginkan. Sistem ini telah dijajaki secara luas untuk pengantaran berbagai agen terapi, mulai dari agen antineoplastik, protein, dan peptida seperti insulin. Polimer seperti ini juga digunakan dalam bentuk nanopartikel.

Tujuan utama dalam merancang nanopartikel sebagai sistem pengiriman adalah untuk mengontrol ukuran partikel, sifat permukaan dan pelepasan obat pada tingkat terapi optimal dan regimen dosis dalam rangka mencapai site specific. Kelebihan menggunakan nanopartikel sebagai sistem pengantar obat antara lain: (1) ukuran partikel dan karakteristik permukaan nanopartikel dapat dengan mudah dimanipulasi sesuai dengan target pengobatan, (2) nanopartikel mengatur dan memperpanjang pelepasan obat selama proses transportasi obat ke sasaran, (3) obat dapat dimasukkan ke dalam sistem nanopartikel tanpa reaksi kimia, (4) sistem nanopartikel dapat diterapkan untuk berbagai sasaran pengobatan, karena nanopartikel masuk ke dalam sistem peredaran darah dan dibawa oleh darah menuju target pengobatan (Mohanraj 2006). Nanopartikel tidak hanya memiliki potensi sebagai sistem pengantar obat dengan rute noninvasif pada


24

pengelolaannya, seperti rute oral, nasal, dan okular, tetapi juga menunjukkan keunggulan dalam bentuk vaksin. Banyak nanopartikel dibuat dari polimer tidak larut air yang diikuti dengan pemanasan, pelarut organik, atau dengan daya pemutus tinggi yang dapat membahayakan stabilitas obat.

2.4 Partikulat dalam SPO Konsep menggunakan partikel untuk pengantaran obat ke tempat tertentu dalam tubuh bermula dari penggunaannya sebagai agen radiodiagnostik dalam kedokteran dalam riset sistem retikuloendotelial (hati, limpa, sumsum tulang, dan kelenjar getah bening). Ukuran partikel mulai dari 20 µm sampai 300 µm diusulkan untuk penargetan obat. Mengingat kecilnya ukuran, partikel bisa disuntikkan langsung ke dalam sirkulasi sistemik atau kompartemen tertentu dari tubuh. SPO partikulat dapat berisi campuran obat, dan obat dapat terdispersi sebagai emulsi dalam materi wahana, atau obat dapat dienkapsulasi oleh wahana. Faktor-faktor yang memengaruhi pelepasan obat dari partikulat wahana ialah dari obat, partikel, dan lingkungan.

• Obat:sifatfisikokimia,posisinyadalampartikel,daninteraksiobat-wahana• Partikel:jenis,ukuran,dandensitaspartikel• Lingkungan:suhu,cahaya,kehadiranenzim,kekuatanion,dankonsentrasi

ion hidrogen.

Berbagai sistem wahana obat partikulat dapat dikelompokkan sebagai berikut:

• Mikropartikel:mikrosferdanmikrokapsul• Nanopartikel:nanossfer,nanokapsul,miselpolimerdannanospons• Matriksgulaseperti-kaca• Liposom• Partikelselsepertieritrosit,leukosit,dantrombosityangdisegel-ulang

2.5 MikropartikelMikrosfer ialah partikel yang lebih besar dari 1 µm tetapi cukup kecil untuk tidak mengendap ketika tersuspensi dalam air (biasanya 1–100 µm). Mikrosfer yang dibuat dari protein tertaut-silang telah digunakan sebagai wahana obat yang biodegradabel. Laju pelepasan molekul obat yang kecil dari mikrosfer protein relatif cepat, meskipun berbagai strategi seperti pengompleksan obat dengan makromolekul dapat diadopsi untuk mengatasi masalah ini. Polisakarida


25

(misalnya, pati) dan berbagai polimer sintetik telah digunakan untuk memproduksi mikrosfer. Mikrokapsul berbeda dari mikrosfer karena memiliki membran penghalang yang mengelilingi inti padat atau cair yang baik digunakan untuk peptida dan protein. Aplikasi khusus dari mikrosfer dan mikrokapsul adalah:

• Mikrosfer poly-D, L-laktida-c o-glikolida-agarosa dapat mengenkapsulasi protein dan menstabilkannya sewaktu pengiriman obat.

• Mikrosferhidrogelmultikomponen, responsif lingkungan,disalutdenganlipid dwilapis dapat digunakan untuk meniru granula yang disekresi secara alami untuk pengantaran obat.

• Mikroenkapsulasiagenterapiuntukpelepasanterkendalisecaralokaldalamsistem saraf pusat yang mampu melintasi penghalang darah-otak.

• Mikrosferdapatdigunakanuntukkemoembolisasi tumoryangpembuluhdarah tersumbat sementara agen antikanker dilepaskan dari mikropartikel tersebut.

• Mikrokapsul,diproduksipadaukuranidealuntukinhalasi(1–5μm),dapatdigunakan dalam memformulasi obat untuk pengantaran ke paru, baik untuk pengantaran lokal maupun untuk pengantaran sistemik.

• MikrosferdapatdigunakansebagaiSPOnasaluntukpenyerapansistemikpeptida dan protein.

• Mikrosfer poli-D, L-laktide-c o-glikolida dapat digunakan sebagai SPO antigen lepasan-terkendali parenteral atau oral.

• Pengantaranoligonukleotidaantisense.• Nano-enkapsulasiDNAdalampartikelbioadhesifdapatdigunakanuntuk

terapi gen lewat pemberian oral.

2.6 NanopartikelMengapa reduksi ukuran material dalam skala nanometer menjadi begitu penting? Sifat-sifat material yang meliputi sifat fisis, kimiawi, maupun biologi berubah begitu dramatis ketika dimensi material masuk ke dalam skala nanometer. Yang lebih menarik lagi adalah sifat-sifat tersebut ternyata bergantung ukuran, bentuk, kemurnian permukaan, maupun topologi material. Para ilmuwan percaya bahwa setiap sifat memiliki skala panjang kritis. Ketika dimensi material lebih kecil dari panjang kritis tersebut maka sifat-sifatfisis fundamental mulai berubah (Mikrajuddin 2009).


26

Hingga saat ini pengembangan nanopartikel dalam sistem pengantaran obat tertarget sebagai basis pada sistem pengantaran obat merupakan salah satu pilihan utama karena menjanjikan banyak solusi baru bagi berbagai permasalahan pada pengantaran molekul obat. Sifat nanopartikel secara umum menguntungkan karena mampu menembus berbagai ruang yang tidak dapat ditembus oleh partikel yang berukuran lebih besar, dapat dibuat dari berbagai bahan yang biokompatibel, serta dapat dibuat dengan metode yang sederhana dan murah. Sistem yang dihasilkan diharapkan mampu membawa obat dalam jumlah yang optimal sehingga lebih efisien dalam aplikasinya karena hanya memerlukan dosis yang lebih kecil. Kombinasi nanopartikel dengan piranti pentarget dapat meningkatkan selektivitas nanopartikel sehingga menjaga sistem tetap aman dan dapat meminimalkan dosis yang diaplikasikan, di mana pada dosis tersebut molekul obat secara efisien terkonsentrasi pada selatau jaringan yang menjadi target terapi. Sistem wahana obat partikulat bentuk nanopartikel dapat berupa nanokapsul, nanossfer, misel polimer dan nanospons.

Nanopartikel merupakan partikulat material koloid dengan ukuran diameter 10–1000 nm (Sailaja et al. 2010). Menurut Rahmawati (2003) jenis nanopartikel terbagi 2 yaitu nanokristal dan nanocarrier. Nanocarrier adalah senyawa obat yang dienkapsulasi dengan dengan SPO berukuran nanometer, sedangkan nanokristal adalah senyawa obat dengan suatu cara tertentu dibuat berukuran nanometer. Nanocarrier memiliki berbagai macam jenis seperti misel, nanotube, liposom, nanopartikel lipid padat, dendrimer, nanopartikel polimerik dan lain-lain (Rawan et al. 2006).

Misel polimer sebagai nanopartikel biokompatibel beragam ukurannya dari 50 sampai 200 nm, untuk mengungkung obat yang sukar larut. Misel tersebut dapat dimanfaatkan untuk menargetkan obat ke situs tertentu di dalam tubuh dan berpotensi mengurangi masalah toksisitas. SPO untuk obat yang sensitif-pH dapat direkayasa untuk melepaskan isinya sewaktu menanggapi beragam tingkat keasaman lingkungan.

Nanospons ialah polimer siklodekstrin dengan hiper-taut-silang berstruktur nano dan membentuk jaringan 3D, Nanospons ini diperoleh melalui pengompleksan siklodekstrin dengan penaut-silang seperti karbonildiimidazol. Metode lain untuk membuat nanospons ialah menggunakan penaut-silang internal secara ekstensif guna mengompakkan molekul yang panjang dan linear menjadi bola berdiameter sekitar 10 nm. Dengan metode ini, obat tidak terkungkung dalam wadah nano, melainkan melekat pada permukaan nanopartikel yang luas tersebut. Sebuah transporter molekul yang dilekatkan pada nanospons dapat membawanya beserta


27

muatannya ke melintasi hambatan hayati ke dalam kompartemen intraseluler yang spesifik. Nanospons telah digunakan untuk meningkatkan kelarutan dan stabilitas obat yang sulit larut. Nanospons β-siklodekstrin sarat dengan agen antikanker tamoksifen telah digunakan untuk pengantaran obat oral. Dalam percobaan, kompleks nanospons tamoksifen dengan ukuran partikel 400–600 nm terbukti lebih sitotoksik dibandingkan tamoksifen polos setelah 24 dan 48 jam inkubasi.

Nanotube adalah lembaran atom yang diatur dalam bentuk tube atau struktur menyerupai benang dalam ukuran nanometer. Struktur ini memiliki rongga di tengah dan memiliki struktur menyerupai sangkar yang berbahan dasar karbon. Karbon nanotube merupakan turunan dari struktur karbon yang berbentuk seperti silinder dengan diameter berukuran nano. Salah satu keunikan dalam struktur ini adalah kelebihannya dalam hal kekuatan, sifat keelektrikannya, dan juga sifat dalam pengantaran panas yang baik. Keistimewaan carbon nanotube membuatnya menjadi harapan baru dalam perkembangan teknologi nano.

Ada 3 jenis struktur karbon nanotube yaitu:

1. Single Walled Nanotubes (SWNT) Struktur SWNT dapat dideskripsikan menyerupai sebuah lembaran panjang

struktur grafit (disebut graphene) yang tergulung. Umumnya SWNT terdiri dari dua bagian dengan properti fisik dan kimia yang berbeda. Bagian pertama adalah bagian sisi dan bagian kedua adalah bagian kepala. Struktur SWNT ditampilkan pada Gambar 1.

Gambar 1 Struktur SWNT


28

2. Multi Walled Nonotubes (MWNT) MWNT dibentuk dari beberapa lapisan struktur grafit yang digulung

membentuk silinder. MWNT tersusun oleh beberapa SWNT dengan berbeda diameter. MWNT jelas memiliki sifat yang berbeda dengan SWNT. Struktur SWNT ditampilkan pada Gambar 2.

Gambar 2 Struktur MWNT

3. Torus Bentuk torus adalah bentuk struktur melingkar seperti donut. Struktur ini

memiliki beberapa sifat yang menonjol seperti momen magnetik yang lebih besar, stabil dalam suhu, dan sebagainya. Potensi Karbon Nanotube sebagai Material Pendukung pada SPO. Sistem pengantaran obat menggunakan karbon nanotube (CNT) telah banyak digunakan. CNT banyak digunakan untuk obat terapi kanker dengan ikatan kovalen konjugasi atau adsorpsi non kovalen. Sistematikanya digambarkan pada Gambar 3.


29

Gambar 3 Sistematika kerja SPO menggunakan CNT

Liu et al. pada tahun 2011 telah melakukan kajian mengenai potensi CNT sebagai supporting materials dalam SPO khususnya pengahantaran obat skala nano dan terapi kanker. Sifat fisik yang unik dari CNT dapat digunakan untuk pengembangan terapi kanker baru seperti photothermal therapy, photoacoustic therapy, danradiofrequency ablation treatment untuk tumor.

Nanopartikel lipid padat (SLN) merupakan pembawa koloidal berbahan dasar lipt padat berukuran submikron (20–1000 nm) yang terdisperdi dalam air atau larutan surfaktan dalam air. Dari literatur lainnya ada yang menuliskan bahwa nanopartikel lipid padat adalah partikel berbentuk sferik dengan diameter berkisar antara 50 – 500 nm. SLN merupakan sistem pembawa berbasis nanoteknologi yang relatif baru dikembangkan belakangan ini untuk formulasi senyawa aktif termasuk obat yang mempunyai masalah baik dalam hal kelarutan dan stabilitas. Komponen utama SLN adalah lipid atau senyawa golongan lipid yang aman secara biologi (biodegradable and biocompatible), membentuk matrik inti lipid yang distabilisasi oleh suatu surfaktan atau emulgator. Dibandingkan dengan sistem pembawa berbasis nanoteknologi lain seperti liposom, mikroemulsi, dan nanopartikel polimerik.

SLN mempunyai keunggulan lebih pada pembuatannya, di mana dapat menghindarkan penggunaan pelarut organik yang umumnya toksik, mempunyai stabilitas, terutama stabilitas fisik yang lebih baik, kemampuannya melindungi senyawa aktif dari penguraian oleh pengaruh faktor kimia dan fisika, bahan


30

eksipien (lipid) yang murah, dan kemudahannya dalam produksi skala besar. Keunggulan ini menjadikan SLN berpeluang besar untuk pengembangan formulasi berbagai senyawa aktif yang selama ini masih sulit penanganannya di industri farmasi.

Berbagai teknik dapat digunakan untuk pembuatan SLN, di antaranya dengan homogenisasi bertekanan tinggi dan mikroemulsifikasi. Teknik yang banyak digunakan adalah homogenisasi bertekanan tinggi, di mana hampir tidak ada kendala dalam pengembangan skala industri, serta prosesnya dapat dilakukan pada suhu tinggi ataupun rendah bergantung pada jenis lipid yang digunakan serta stabilitas termal dari senyawa aktif yang akan diinkorporasikan.

Aplikasi SLN potensial untuk formulasi senyawa obat yang mempunyai masalah dalam hal kelarutan dan stabilitasnya, di mana masalah tersebut merupakan masalah utama di industri farmasi. Kelarutan dan stabilitas yang kurang baik dari suatu senyawa obat merupakan kendala utama bagi pengembangan bentuk sediaan dan rute pemberian, yang selanjutnya berdampak kepada therapeutic outcome yang kurang maksimal dan patient complience yang rendah. Selain itu, pengembangan SLN dalam skala produksi sangat memungkinkan, dengan biaya produksi rendah, bahan baku pembentuk SLN relatif murah, biocompatible, dan aman. Produk SLN mempunyai peluang untuk dikembangkan dalam berbagai rute pemberian dan bentuk sediaan. Hal ini menjadikan pengembangan SLN dalam bidang farmasi (obat, kosmetik, suplemen makanan) sangat prospektif dan profitable.

Nanopartikel polimerik adalah struktur koloidal berukuran nanometer yang teridiri dari polimer sintesis atau semisintesis dengan rentang ukuran 10–1000 nm. Berdasarkan proses preparasinya bentuk nanopartikel polimerik ada 2 tipe yaitu nanosfer dan nanokapsul. Nanosfer mempunyai struktur tipe monolitik (matriks) sehingga obat terdispersi atau teradsorbsi pada bagian permukaannya, sedangkan nanokapsul memiliki struktur selaput dinding dan obat akan terjebak pada bagian tengah atau terjerap pada bagian permukaan (Gambar 4) (Tiyaboonchai 2003). Nanocapsules adalah sistem di mana obat terbatas pada rongga dikelilingi oleh membran polimer, sedangkan nanospheres adalah sistem matriks di mana obat secara fisik dan seragam tersebar. Dalam beberapa tahun terakhir, biodegradable nanopartikel polimer, terutama yang dilapisi dengan polimer hidrofilik seperti poli (etilena glikol) telah digunakan sebagai perangkat SPO karena kemampuannya untuk mengedarkan dalam jangka waktu lama untuk target tertentu dalam organ tertentu.


31

Polimer sintetik yang biasa digunakan sebagai bahan untuk nanopartikel polimerik antara lain poli(etilen glikol) (PEG), poli(asam laktat) (PLA), poli(asam glikolat) (PGA), poli (asam laktat-glikolat) (PLGA) poli(metilmetaklrilat) (PMMA), eudragit (kombinasi akrilat dan asam metakrilat), poli(alkilsianoakrilat) (PACA) dan poli(metilidenmanolat) (PMM). Polimer alam yang biasa digunakan adalah siklodekstrin, kolagen, kitosan, gelatin, albumin dan natrium alginat (Rawan et al. 2006).

Gambar 4 Variasi tipe pembentukan nanopartikel dalam bentuk nanosfer dan nanokapsul (Tiyaboonchai 2003)

2.7 Poli (etilena glikol)Poli (etilena glikol) atau PEG, ialah polimer yang larut-air, sudah sangat dikenal untuk pengobatan sembelit. Bila berikatan kovalen dengan protein, PEG mengubah sifatnya sehingga potensi penggunaannya menjadi lebih panjang. Modifikasi kimia dari protein dan molekul bioaktif lain dengan PEG, yakni proses yang disebut “PEGylation”, dapat digunakan untuk merancang sifat molekul guna aplikasi tertentu. Pendekatan ini dapat digunakan untuk memperbaiki pengantaran protein dan peptida. Salah satu contoh SPO dengan memanfaatkan PEG sebagai matriksnya adalah nanopartikel PLA-bersalut PEG. Nanopartikel ini dapat membawa dan mengantar protein dalam bentuk aktif dan mengangkutnya melintasi mukosa hidung dan mukosa usus. Selain itu, nanopartikel bersalut


32

PEG meningkatkan stabilitas nanopartikel PLA dalam cairan pencernaan dan membantu mengangkut protein yang dikungkungnya, yakni tetanus toksoid, melintasi membran mukosa usus dan hidung. Selanjutnya, pemberian intranasal nanopartikel ini memberikan respons tinggi dan tahan lama.

2.8 Eudragit Eudragit secara umum digunakan dalam formulasi tablet sebagai bahan salut film. Karakteristik kelarutan dan salut film yang terbentuk tergantung dari jenis polimer yang digunakan. penggunaan Eudragit kering untuk mengontrol pelepasan zat aktif pada tablet matriks adalah sekitar 5–20%. Sedangkan pada metode kempa langsung sekitar 10–50%. Sinonim polimer eudragit adalah polymeric methacrylates, Eastacryl 30D; Kollicoat MAE 30 D; Kollicoat MAE 30 DP.

Eudragit menawarkan berbagai manfaat sebagai penyalut enterik untuk pelepasan obat bergantung pH, perlindungan dari zat aktif sensitif pada cairan lambung, perlindungan mukosa lambung dari zat aktif agresif dan memberikan stabilitas penyimpanan baik. Manfaat pelapisan eudragit dalam perlindungan dari lingkungan lembap yakni untuk perlindungan dari zat aktif sensitif, penutup rasa dan bau, menjaga permukaan lembut dan mengkilap, serta pelapis dengan warna yang baik. Contoh obat yang dilapisi di antaranya ibuprofen, asetaminofen, Morfin HCl, Roxitromisin, Nizatidin, Ciprofloxacin.

Sifat kimia fisika eudragit ditentukan oleh jenis gugus fungsi pada rantai sampingnya. Polimer Eudragit S, L, E, dan FS larut dalam cairan pencernaan melalui proses pembentukan garam. Sedangkan polimer Eudragit RL dan RS tidak larut tetapi permeabel dalam cairan pencernaan. Bentuk dan aplikasi polimer eudragit bermacam-macam hal tersebut tentunya bergantung pada sifat kimia fisikanya. Jenis dan aplikasi polimer eudragit dituliskan pada Tabel 5.

Tabel 5 Jenis dan aplikasi polimer eudragit

Polimer Bentuk Sediaan Pelarut Kelarutan/

Permeabilitas Aplikasi

Eudragit E 12,5

Larutan Organik

Aseton, Alkohol

Larut dalam lambung sampai

pH 5

Film

Pelapisan

Eudragit EPO

Serbuk Aseton, Alkohol

Film

Pelapisan


33

Polimer Bentuk Sediaan Pelarut Kelarutan/

Permeabilitas Aplikasi

Eudragit L 100


Larut pada cairan pencernaan

sampai pH 6

Penyalut Enterik

Eudragit E 100

Granula Aseton, Alkohol

Film

PelapisanEudragit RLPO


Permeabilitas tinggi

Sustained release

Eudragit RSPO


Permeabilitas rendah

Sustained release

Eudragit RL 30 D

Larutan dispersi

Air Permeabilitas tinggi

Sustained release

Eudragit RS 12,5

Larutan organik

Aseton, Alkohol


Sustained release

Eudragit L 12,5 P

Larutan organik

Aseton, Alkohol

Larut pada cairan pencernaan

sampai pH 6

Penyalut Enterik

Eudragit RL 100


Permeabilitas tinggi

Sustained release

Eudragit RS 100



Sustained release

Eudragit E digunakan untuk membentuk film tipis; larut dalam cairan lambung pH < 5. Jenis polimer lain memiliki kelarutan pada pH berbeda seperti Eudragit L 100 larut > pH 6, Eudragit S 100 larut > pH 7. Eudragit RL, RS, dan NE 30 D digunakan untuk salut film sediaan lepas lambat tidak larut air. Eudragit RL lebih permeabel dibanding Eudragit RS, dan pencampuran keduanya menghasilkan permeabilitas berbeda. Eudragit RL merupakan kopolimer yang disintesis dari asam akrilat dan ester asam metakrilat dengan mengandung kelompok amonium kuarterner sebanyak 10% atau dikenal kopolimer amonium metakrilat.Eudragit L 30 D-55 digunakan dalam salut film enterik untuk sediaan tablet. Salut ini resisten terhadap cairan lambung tetapi larut > pH 5,5. Eudragit L 100-55 merupakan pilihan lain dari Eudragit L 30 D-55. umumnya berbentuk serbuk tabur. Eastacryl 30D, Kollicoat MAE 30 D, dan Kollicoat MAE 30 DP, merupakan dispersi aqueous dari methacrylic acid atau ethyl acrylate copolymers. Juga dapat digunakan dalam salut enterik untuk sediaan tablet.

Tabel 5 Jenis dan aplikasi polimer eudragit (lanjutan)


34

Eudragit RSPO dan Eudragit RLPO adalah polimer hidrofobik yang telah berhasil digunakan untuk memformulasi formula matriks pelepasan yang mendukung. Matriks tablet telah dikembangkan secara kompresi langsung berdasarkan kombinasi dari polimer hidrofobik (RSPO dan RLPO) dan polimer hidrofilik gel, HPMC 60SH, untuk mencapai formulasi pelepasan 20 jam. Eudragit RSPO dan Eudragit RLPO digunakan untuk memperlambat penetrasi dari medium disolusi pada matriks sehingga terjadi penurunan laju pelepasan obat. Eudragit RSPO dan Eudragit RLPO baik digunakan membantu mengendalikan waktu rilis obat karbamazepina yang merupakan obat anti epilepsi. Contoh struktur kimia eudragit L 100-55 ditampilkan pada Gambar 5.

Gambar 5 Struktur kimia eudragit L 100-55

Keuntungan dari pelapisan eudragit sebagai sustained release adalah waktu pelepasan terkendali dari zat aktif, profil pelepasan sesuai kemampuan terapeutik, lebih banyak pasien yang cocok karena jumlah dosis yang di pakai, dan proses menggunakan biaya yang efektif. Beberapa contoh penggunaan eudragit untuk sustained release: salbutamol sulfat, enkapsulasi 6-n-profil-2-tiourasil, mikrosper insulin, nanopartikel siklosporin, mikropartikel berisi diltiazem hidroklorida, sustained release mikrokapsul asetozolamida, prednisolon metasulfobenzoat terlapisi Eudragit L.

Pelepasan obat larut air dari bahan polimer larut air seringkali cepat terjadi, oleh karena itu polimer hidrofobik mungkin bisa dimasukan dalam formulasi matriks untuk memberikan pengendalian pelepasan obat yang lebih baik. Di antara berbagai polimer, Eudragit RSPO dan Eudragit RLPO adalah polimer


35

hidrofobik yang telah berhasil digunakan untuk memformulasi formula matriks pelepasan yang mendukung. Matriks tablet telah dikembangkan secara kompresi langsung berdasarkan kombinasi dari polimer hidrofobik (RSPO dan RLPO) dan polimer hidrofilik gel, HPMC 60SH, untuk mencapai formulasi pelepasan 20 jam. Eudragit RSPO dan Eudragit RLPO digunakan untuk memperlambat penetrasi dari medium disolusi pada matriks, sehingga terjadi penurunan laju pelepasan obat. Eudragit RSPO dan Eudragit RLPO baik digunakan membantu mengendalikan waktu rilis obat karbamazepina yang merupakan obat anti epilepsi.

Pada sistem pengantaran obat ke area mata, masalah yang sering dihadapi ialah kurangnya kemampuan obat mencapai konsentrasi optimum pada area target. Adanya air mata, penyerapan non-produktif, dan impermeabiitas epitel kornea mengakibatkan bioavailbilitas rendah dari obat mata. Eudragit yang kaya akan muatan positif dan bersifat sebagai pelepasan terkendali sesuai untuk aplikasi pada obat mata.

Pada sistem pengantaran obat gastroretentif, berat jenis polimer berperan penting pada aplikasi obat. Berat jenis rendah sediaan membuat obat mudah mengapung di dalam cairan lambung, sedangkan berat jenis tinggi mengakibatkan obat tinggal di bagian bawah perut, bioadhesi pada mukosa perut, dan motilitas lambat gastrointestinal. Teknik sistem pengantaran obat gastroinetstinal dapat dicapai dengan level berbeda-beda dari eudragit.

Mesalamina digunakan sebagai model obat pada sistem penghantar kolon menggunakan dua polimer berbeda, yakni Eudragit RLPO dan Eudragit RSPO terlapisi Eudragit S-100. Ketika kombinasi Eudragit RLPO lebih dominan dibandingkan dengan Eudragit RSPO pada formulasi matriks tablet digunakan, hasil memperlihatkan bahwa pelepasan obat maksimum ditunjukkan pada perut dan usus kecil sebelum mencapai tempat target (kolon). Hal ini terjadi karena Eudragit RLPO lebih permeabel alami. Saat Eudragit RLPO kontak dengan medium pelarut, maka akan menghasilkan pori dan saluran untuk memfalisitasi penetrasi pelarut sehingga laju pelepasan obat dipercepat. Formulasi berisikan Eudragit RSPO memperlihatkan bahwa pelepasan obat diturunkan pada tempat target (kolon) pada akhir 24 jam karena Eudragit RSPO kurang permeabel alami pada medium pelarut. Eudragit RSPO berisi lebih sedikit senyawa amonium kuartener. Komposisi terbaik yang dicapai untuk matriks tablet obat mesalamina yakni, 1:2 antara Eudragit RLPO dan Mesalamina, serta dilapisi dengan Eudragit S-100 sebanyak 1%. Studi pelepasan obat secara in vitro menunjukkan nilai maksimum 95% untuk komposisi ini. Hal ini terjadi karena Eudragit RLPO


36

lebih mudah mengembang dan permeabel ketika kontak dengan medium pelarut disebabkan Eudragit RLPO memiliki jumlah senyawa amonium kuartener lebih banyak. Sementara itu, Eudragit S-100 yang dilapiskan pada tablet membantu obat agar tetap utuh saat melewati perut dan usus kecil tanpa pelepasan obat sampai pada kolon target.

Pada sistem pengantaran gen, banyak penyakit keturunan dapat diputus dengan pengantaran gen. Selain itu, banyak penyakit turunan seperti gangguan multigenetik dan penyakit yang disebabkan oleh virus gen dapat diobati dengan terapi genetik. Nanopartikel disiapkan dengan pencampuran PLGA dengan kopolimer metakrilat (Eudragit (R) E100) secara efisien dan aman dapat menghantarkan DNA plasmid encoding tikus interleukin-10 yang mengarah ke pencegahan diabetes autoimun. nanopartikel anionik baru yang disiapkan oleh Eudragit L100/55 menyediakan platform serbaguna untuk adsorpsi permukaan protein dan pengiriman menjanjikan sistem terutama ketika pemeliharaan dari konformasi aktif biologi diperlukan untuk efikasi vaksin. Antisense oligodeoksinukleotida berhasil dikirim oleh nanopartikel yang dipreparasi dengan Eudragit RL 100, RS100.

Pada sistem pengantaran obat vaksin. Vaksin diberikan dengan rute yang berbeda, meliputi intramuskular, subkutan atau intranasal dan hasil dibandingkan dengan imunisasi dengan Tat sendiri atau dengan Tat terkirim dengan tawas adjuvan. Data menunjukkan bahwa nano dan formulasi mikrosfer / Tat yang aman dan menginduksi respon humoral dan seluler yang kuat dan tahan lama pada tikus setelah imunisasi mukosa atau sistemik. Rasio berat obat dan Eudragit memiliki dampak yang signifikan pada waktu adhesi film bilayer. Telah dilakukan penelitian mengenai kestabilan zata aktif yang terlapisi Eudragit S-100. Pada rasio bobot yang sesuai Novron dan Eudragit S-100 berpengaruh pada waktu adhesi dari lapisan bilayer. DNA plasmid dan beta-gal tetap stabil setelah dibebaskan dari lapisan bilayer.

1.9 Hidroksipropilmetilselulosaftalat (HPMCP)

Hidroksipropilmetilselulosaftalat (HPMCP) adalah polimer turunan selulosa dengan struktur tulang punggung polimerik selulosa yang terdiri atas struktur dasar pengulangan unit-unit anhidroglukosa. Tiap unit mempunyai tiga gugus hidroksil yang dapat digantikan oleh substituen lain. HPMCP adalah ester asam monoftalat dari HPMC yang dibuat secara esterifikasi HPMC dengan ftalat anhidrid. Derajat alkilasi dan karboksibenzoil menentukan sifat polimer dan pH larutan. HPMCP merupakan serbuk berwarna putih, tidak berbau dan tidak berasa. HPMCP larut dalam aseton, campuran aseton-metanol (1:1), metilen


37

klorida-metanol (1:1) dan larutan alkali. Tidak larut dalam air, heksan dan larutan asam. HPMCP tersedia dalam berbagai jenis, diantaranya HP-55, HP-50, HP-55 F, HP-55S. Angka di belakang HP menunjukkan kelarutan polimer dalam pH tersebut, S menunjukkan bobot molekul yang besar, sedangkan F menunjukkan produk dengan ukuran partikel kecil. HPMCP dapat digunakan sebagai penyalut, zat pensuspensi, bahan pembentuk film, dan penyalut enterik. Struktur selulosa ditampilkan pada Gambar 6 (Rowe et al. 2006).

Gambar 6 Struktur molekul monomer selulosa

2.10 Kitosan dan hidrogel kitosanKitosan merupakan polimer yang telah cukup populer digunakan dalam sistem nanopartikel. Hal ini disebabkan karena kitosan memiliki beberapa sifat khas yang tidak dimiliki oleh polimer lain. Kitosan pertama kali ditemukan oleh seorang ilmuwan Perancis bernama Ojier pada tahun 1823. Ojier meneliti kitosan hasil ekstrak kerak binatang berkulit keras, seperti udang, kepiting, dan serangga (Anon 2008). Kitosan merupakan biopolimer alami yang menarik disebabkan adanya gugus amino reaktif dan grup fungsional hidroksil. Kitosan memiliki karakteristik biokompatibilitas yang diinginkan serta kemampuan untuk meningkatkan permeabilitas membran. Oleh karenanya kitosan merupakan salah satu matriks imobilisasi yang paling menjanjikan karena memiliki kemampuan membentuk membran, sifat adhesi yang baik, harga murah, tidak beracun, kekuatan mekanis dan hidrofilisitas yang tinggi serta perbaikan stabilitas (Nakorn 2008; Erdawati 2008). Keunggulan karakteristik tersebut membuat kitosan memungkinkan untuk menjadi penghantar senyawa farmasi atau obat yang lebih efektif. Struktur kitosan disajikan pada Gambar 7.


38

Gambar 7 Struktur kitosan

Kitosan merupakan aminopolisakarida yang diperoleh melalui deasetilasi parsial kitin secara kimia menggunakan basa kuat (Chu 2002) atau secara biokimia menggunakan enzim (Tsigos & Bouriotis 1995). Struktur kimia kitosan berupa unit linear berulang dari 2-amino-2-deoksi-β-D-glukosamina yang berikatan β-(1→4). Struktur kitosan mirip dengan selulosa, tetapi gugus hidroksil pada C-2 selulosa disubstitusi oleh gugus amino (Sutriyo et al. 2005). Sifat kitosan berhubungan dengan polielektrolit dan karakter polimer karbohidrat. Kehadiran sejumlah gugus amino memungkinkan kitosan untuk bereaksi secara kimia dengan sistem anionik, yang menyebabkan perubahan karakteristik fisikokimia kombinasi tersebut. Hampir semua sifat fungsional dari kitosan bergantung pada panjang rantai, kepadatan muatan, dan distribusi muatan.

Kitosan tersedia dalam variasi berat molekul dan derajat deasetilasi yang luas. Berat molekul dan derajat deasetilasi merupakan faktor utama yang mempengaruhi ukuran partikel, pembentukan partikel, dan agregasi (Tiyaboonchai 2003). Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa bentuk garam, berat molekul, dan derajat deasetilasi serta pH kitosan mempengaruhi penggunaan polimer ini dalam farmasi. Kitosan sedikit larut dalam air, praktis tidak larut dalam etanol (95%), pelarut organik lainnya, dan larutan netral atau alkali pada pH lebih dari 6.5. Setelah pelarutan, gugus amina polimer terprotonasi menghasilkan polisakarida bermuatan positif dan garam kitosan (klorida, glutamat, dan lain-lain) yang larut dalam air, kelarutan dipengaruhi oleh tingkat deasetilasi (Singla dan Chawla 2001). Berbagai jenis viskositas secara komersial tersedia. Viskositas kitosan meningkat dengan peningkatan konsentrasi kitosan, penurunan temperatur, dan peningkatan derajat deasetilasi. Dalam kondisi asam, protonasi gugus amino membuat kitosan bersifat polikationik dan dapat membentuk gel.


39

Kemampuan membentuk gel serta sifatnya yang tidak beracun, biodegradabel, dan biokompatibel membuat kitosan dapat diaplikasikan sebagai matriks dalam sistem pengantaran obat (Nasir et al. 2005). Biokompatibilitas kitosan dikarenakan kitosan merupakan polimer yang diperoleh dari hidrolisis polimer kitin yang berasal sumber alam yang sudah menjadi konsumsi umum pada cangkang hewan laut, sehingga cenderung tidak menimbulkan ketoksikan pada dosis terapi, selain dari sifatnya yang sekaligus biodegradabel (Tiyaboonchai 2003).

Khangtragool et al. (2011) melakukan penelitian mengenai potensi kitosan sebagai bahan penghantar dalam SPO pada vancomycin untuk kelinci. Selain itu turunan dari kitosan seperti mono-N-carboxymethyl chitosan, dan N-sulfo- chitosan (Werle and Bernkop-Schnürch 2008), N-trimetil kitosan (Bal et al. 2011; Martins et al. 2011; Verheul et al. 2011),), kitosan terkonjugasi EDTA (González-Rodríguez dan Rabasco 2011), mampu digunakan sebagai supporting material pada sistem penghantar obat non-infasif. Kemampuan kitosan sebagai material SPO didukung sifatnya yang mudah membentuk gel bila berada dalam bentuk cairan.

Struktur kitosan yang mirip dengan selulosa dan kemampuannya membentuk gel dalam suasana asam, membuat kitosan memiliki sifat-sifat sebagai matriks dalam sistem pengantaran obat (Sutriyo et al. 2005). Kitosan biasa dipakai sebagai penghantar obat berdasarkan kekuatan mekanik dan keteruraian hayatinya yang lambat. Kitosan berbentuk gel atau lembaran telah digunakan sebagai pengantar obat yang merupakan zat antikanker (Dhanikula et al. 2004). Kitosan juga dapat memperbaiki sistem pengantaran ketoprofen dan indometasin yang merupakan obat anti-peradangan dengan cara menyalut obat dalam mikrokapsul (Yamada et al. 2001; Tiyaboonchai et al. 2003). Hidrogel kitosan memiliki sifat yang rapuh sehingga perlu dimodifikasi. Penambahan PVA telah dilaporkan dapat meningkatkan kekuatan mekanik gel kitosan dan menurunkan waktu gelasi (Wang et al. 2004 dan Aisyah 2005). Modifikasi juga telah dilakukan dengan penambahan glutaraldehida (GA) sebagai penaut silang dan hidrokoloid alami seperti gom guar (GG) (Sugita et al. 2006a), CMC (Sugita et al. 2006b), alginat (Sugita et al. 2006c dan Cardenas et al. 2003), dan gom xantan (Sugita et al. 2007) sebagai interprenetating agent (agen saling tembus). Sebagai ilustrasi pada bab ini akan dijelaskan bagaimana pengaruh penambahan gom guar dan glutaraldehida terhadap sifat reologi kitosan.


40

Salah satu metode sederhana pembuatan hidrogel kitosan dilakukan dengan metode ionik gelasi. Gelasi adalah suatu fenomena yang mengikutsertakan penggabungan atau pertautan-silang (cross-linking) rantai-rantai polimer membentuk jejaring 3 dimensi yang sinambung. Jejaring ini dapat menangkap atau mengimobilisasi air di dalamnya membentuk struktur kuat yang kaku dan tahan terhadap aliran di bawah tekanan (Fardiaz 1989). Menurut Depkes (1995), gel merupakan sistem semipadat yang berupa suspensi partikel anorganik yang kecil atau molekul organik yang besar, yang terpenetrasi oleh suatu cairan. Gel yang dapat menahan air di dalam strukturnya disebut hidrogel (Wang et al. 2004). Air dalam gel ini merupakan jenis air imbibisi, yaitu air yang masuk ke dalam suatu bahan dan menyebabkan pengembangan volume, tetapi bukan merupakan komponen penyusun bahan tersebut (Winarno 1997).

Hidrogel kitosan dapat digolongkan menjadi hidrogel kimia dan fisika. Hidrogel kimia dibentuk oleh reaksi yang tidak dapat-balik, melibatkan tautan-silang secara kovalen. Sementara hidrogel fisika dibentuk oleh reaksi yang dapat-balik, dengan tautan-silang terjadi secara ionik (Stevens 2001 dan Berger et al. 2004). Tautan-silang kovalen dalam hidrogel kitosan dapat dibedakan menjadi tiga bagian, yaitu (a) tautan-silang kitosan-kitosan, (b) jaringan polimer hibrid (HPN, hybrid polymer network), dan (c) jaringan polimer saling tembus tanggung atau utuh (semi IPN atau full-IPN, interpenetrating polymer network) (Gambar 8). Tautan-silang kitosan-kitosan terjadi antara 2 unit struktur pada rantai polimer kitosan yang sama. Sementara pada HPN, tautan-silang terjadi antara unit dari struktur rantai kitosan dan unit lain dari struktur polimer tambahan. Semi IPN dan full-IPN terjadi jika ada penambahan polimer lain yang tidak bereaksi dengan larutan kitosan sebelum terbentuk tautan silang. Pada semi-IPN, polimer yang ditambahkan hanya melilit sementara pada full-IPN, ada penambahan 2 senyawa penaut silang yang terlibat pada jaringan.


41

Gambar 8 Struktur hidrogel kitosan: Tautan silang kitosan-kitosan (a), jaringan polimer hibrid (HPN) (b), jaringan semi-IPN (c), dan tautan silang ionik kitosan (d) (Berger et al. 2004)

Salah satu contoh aplikasi di bidang farmasi, kitosan telah dikembangkan secara ekstensif dan dieksplorasi untuk dimanfaatkan sebagai zat pengantar obat dalam dua dekade terakhir. Pemanfaatan kitosan sebagai sistem penyalut atau pengantar obat (drug delivery system) pada umumnya lebih menguntungkan dibandingkan dengan bentuk dosis konvensionalnya. Hal tersebut disebabkan karena kitosan mampu meminimalisir efek samping dan memperpanjang khasiat obat (Panos et al. 2008). Beberapa penelitian kitosan sebagai SPO dalam bentuk nanopartikel diataranya Saha et al. (2010) telah menggunakan nanopartikel kitosan berdiameter 200–500 nm dalam menyalut obat ampisilin trihidrat, begitu pula yang dilakukan oleh Wu et al. (2005) menggunakan nanopartikel kitosan berdiameter 20–80 nm dalam menyalut obat amonium glisirizinat (obat antiinflamasi), Ibezim et al. (2011) menggunakan nanopartikel kitosan untuk menyalut pirimetamin. Selain untuk pengantar obat sintesis, nanopartikel kitosan dapat digunakan pula sebagai pengantar ekstrak herbal. Harris et al. (2010) telah melakukan enkapsulasi senyawa antioksidan dari ekstrak Ilex paraguariensis (teh paraguay) dengan menggunakan nanopartikel kitosan dan Herdini (2008) melakukan enkapsulasi ekstrak herbal temulawak dengan nanopartikel kitosan. Nanopartikel kitosan yang digunakan


42

pada penelitian tersebut dibuat dengan metode ionic gelation yaitu kitosan yang tertaut silang dengan tripolifosfat. Produk dari penelitian itu pun selanjutnya diaplikasikan sebagai bahan kosmetik. Sangeetha et al. (2010) menggunakan nanopartikel kitosan sebagai sitem pengantar obat sitarabin (antikanker), Grenha et al. (2005) menggunakan nanopartikel kitosan sebagai sistem pengantar obat paru-paru, dan Kaur et al. (2011) menggunakan nanopartikel kitosan untuk enkapsulasi obat rivastigmin.

2.10.1 Sifat reologi hidrogel kitosan-GG Design percobaan yang dilakukan oleh Sugita et al. (2006a) adalah gel kitosan-gom guar dibuat dengan melakukan ragam terhadap konsentrasi glutaraldehida dan gom guar. Kitosan dengan derajat deasetilasi 73.61% dan berat molekul 4.30×105 g mol-1 dibuat larutannya dengan konsentrasi 2.5% (b/v) dengan pelarut asam asetat 1% (v/v). Sebanyak 30 mL larutan kitosan 2.5% ditambahkan 5 mL larutan gom guar dengan ragam konsentrasi 0.00, 0.50, dan 1.00 % (b/v) sambil diaduk dengan pengaduk magnetik sampai homogen. Glutaraldehida ditambahkan perlahan-lahan sambil terus diaduk sebanyak 1 mL dengan ragam konsentrasi 4, 5, dan 6% (v/v). Larutan yang terbentuk kemudian didiamkan pada suhu ruang dengan waktu pembentukan gel selama 24 jam. Gel yang terbentuk diukur sifat reologinya yang meliputi kekuatan, titik pecah, dan ketegaran gel dengan penganalisis tekstur, pembengkakan serta pengerutan gel. Penganalisis tekstur yang dipakai memiliki luas bidang probe 0.1923 cm2, beban probe 96–97 g, dan jarak probe ke gel 2.525–2.575 cm.

Sugita et al. (2006a) melaporkan bahwa semakin tinggi konsentrasi glutaraldehida yang terdapat dalam gel, semakin besar kekuatan gel (Gambar 9a). Hal ini sesuai dengan yang telah dijelaskan oleh Rohindra (2003), yaitu adanya ikatan silang di dalam kitosan meningkatkan kekuatan mekaniknya. Stevens (2001) menyatakan bahwa semakin rapat ikatan silang, polimer yang bersangkutan semakin keras dan menjadi rapuh karena ikatan silang dapat mengurangi gerakan segmen. Gambar 9a juga memperlihatkan bahwa berapa pun konsentrasi gom guar yang ditambahkan nilai kekuatan gel 600–660 g cm-2. Pada saat konsentrasi glutaraldehida tinggi, seharusnya kekuatan gel meningkat, tetapi penambahan gom guar menurunkannya. Hal ini diduga karena gom guar dapat mendesak ikatan silang yang ada dalam gel sehingga ikatan silang melemah. Lemahnya ikatan silang ini menyebabkan kekuatan gel menurun. Gambar 9b memperlihatkan bahwa konsentrasi glutaraldehida dan gom guar yang meningkat menyebabkan titik pecah gel menurun. Menurut Angalett (1986) dalam Nasution (1999), titik pecah adalah kedalaman penetrasi pada saat gel pecah. Penetrasi pecah yang


43

semakin dalam berarti titik pecah gel meningkat. Hal ini menyiratkan semakin kuatnya gel tersebut. Dalam penelitian ini titik pecah gel menurun, sesuai dengan penjelasan diatas dapat disimpulkan bahwa kekuatan gel menurun dengan adanya gom guar.

Gambar 9c menunjukkan bahwa semakin tinggi konsentrasi glutaraldehida yang terdapat dalam gel, semakin besar ketegaran gel, sedangkan berapa pun konsentrasi guar gom yang ditambahkan nilai ketegaran gel 3.29–3.64 g cm-1. Ketegaran atau kekakuan gel adalah gaya yang diperlukan untuk menghancurkan matriks gel sampai bagian dasarnya (Angalett 1986 dalam Nasution 1999). Kebalikan ketegaran adalah elastisitas atau kelenturan. Terjadinya penurunan ketegaran gel berarti elastisitas gel meningkat. Adanya glutaraldehida menyebabkan kekuatan gel meningkat sehingga ketegarannya meningkat pula. Namun dengan adanya gom guar ketegaran berkurang karena gom guar mempunyai sifat aliran tiksotropik yang memiliki tekanan geser lebih besar daripada air yang terdapat dalam struktur gel yang sifat alirannya Newtonian. Besarnya tekanan geser ini menandakan gom guar memiliki kekentalan lebih besar daripada air. Hal ini sesuai pula menurut Chaplin (2005) bahwa gom guar memiliki viskositas atau kekentalan yang lebih tinggi daripada air. Tingginya viskositas gom guar ini menyebabkan gel semakin elastis.

(a) (b)

(c)

Gambar 9 Kurva pengaruh gom guar dan glutaraldehida terhadap (a) kekuatan gel, (b) titik pecah gel, dan (c) ketegaran gel


44

Kurva pada Gambar 10a menunjukkan bahwa semakin tinggi konsentrasi glutaraldehida dan gom guar, semakin besar pembengkakan gel. Berger et al. (2004) dan Rohindra et al. (2003) menjelaskan bahwa penambahan senyawa pengikat silang dapat menurunkan pembengkakan hidrogel kitosan. Hal ini terjadi karena semakin bertambahnya konsentrasi glutaraldehida menyebabkan ikatan silang yang terdapat pada jaringan gel semakin rapat dan cairan yang masuk ke dalam struktur tiga dimensinya semakin sulit sehingga menyebabkan daya serap airnya berkurang. Namun dengan adanya gom guar dalam gel yang berfungsi sebagai polimer tambahan dan dikenal sebagai semi-IPN dapat meningkatkan kemampuan gel untuk menarik air sehingga melemahkan ikatan silang. Lemahnya ikatan silang ini memudahkan cairan bufer masuk ke dalam struktur gel. Adanya gugus –NH2 pada kitosan yang tidak bereaksi dengan glutaraldehida menjadi –NH3

+ merupakan hasil reaksi dengan asam dari bufer asetat menyebabkan terjadinya gaya tolak-menolak elektrostatik –NH3

+ dengan –NH3

+ dapat memperlebar pori-pori gel sehingga cairan lebih mudah masuk ke dalam struktur gel.

Gambar 10b menunjukkan bahwa semakin tinggi konsentrasi glutaraldehida dan gom guar, semakin besar pengerutan. Hal ini diduga karena reaksi antara glutaraldehida dan kitosan mengeluarkan air. Menurut Fardiaz (1989), gom guar dapat mencegah pengerutan karena dapat mengikat air. Pada penelitian ini bufer yang dipakai untuk proses pengerutan adalah bufer fosfat karena ukuran molekul fosfat lebih besar dibandingkan asam asetat dan air yang terdapat dalam gel, maka fosfat dapat mendesak keluarnya cairan tersebut. Pengerutan juga dibantu dengan adanya gugus –NH2 dalam kitosan yang tidak bereaksi dengan glutaraldehida dapat membentuk ikatan hidrogen antar molekulnya mengakibatkan struktur gel semakin rapat sehingga air terperas keluar gel. Hasil analisis keragaman atau Anova menunjukkan bahwa nilai optimum yang memenuhi syarat gel untuk mikroenkapsulasi memiliki kekuatan, titik pecah, dan pembengkakan yang maksimum, serta ketegaran dan pengerutan minimum adalah saat konsentrasi glutaraldehida 4.86 % dan konsentrasi gom guar 0.33%. Menurut Lindblad (2003) gel yang baik adalah gel yang elastis, lembut, dan mudah membengkak dalam air. Penelitian sejenis telah dilakukan untuk paduan kitosan-alginat (Sugita et al. 2006c), dan kitosan gom xantan (Sugita et al. 2007)


45

(a) (b)

Gambar 10 Kurva pengaruh gom guar dan glutaraldehida terhadap (a) pembengkakan gel. Dan (b) pengerutan gel

2.11 KolagenKolagen, sebagai protein utama jaringan ikat pada hewan, tersebar luas di kulit, tulang, gigi, tendon, mata, dan sebagian besar jaringan lain dalam tubuh dan menyumbang sekitar sepertiga dari kandungan protein total dalam mamalia. Kolagen juga berperan penting dalam pembentukan jaringan dan organ dan terlibat dalam berbagai fungsi sel. Kolagen sebagai biomaterial telah digunakan untuk memperbaiki dan merekonstruksi jaringan dan sebagai agen untuk pembalut luka. Struktur kolagen berbentuk triple helix yang terdiri dari 2 rantai homolog dan satu rantai pendukung. Kolagen mempunyai beberpa sifat yang unik sehingga dapat digunakan sebagai biomaterial pada SPO. Sifat tersebut antara lain: biodegradable, nonatigen, biopolimer tidak beracun, biocompatible, mampu bersinergi dengan senyawa bioaktif, compatible dengan polimer sintetik, mudah dimodifikasi, dan sifat biodegradablenya mampu di kontrol melalui taut silang. Pada SPO, kolagen digunakan untuk pembentukan microshere pada SPO, nanopartikel kolagen dapat dimanfaatkan sebagai material pendukung pada sistem pengantaran gen, selain itu kolagen juga dapat digunakan untuk maerial kontrol pada SPO pada kondisi transdermal (Sahithi et al. 2013).

Beberapa penelitian tentang peran kolagen sebagai wahana dalam pengantaran obat telah dilakukan antara lain oleh An et al. (2016) yang membuat desain penelitian mengenai interaksi kolagen sebagai sediaan obat dan SPO pada terapi tumor. Penyerapan kolagen in vivo diatur oleh penggunaan penaut silang seperti glutaraldehida atau melalui induksi penaut silang melalui iradiasi ultraviolet atau sinar gamma guna meningkatkan efek lepasan berkelanjutan. Laju pelepasan obat dapat diatur melalui (1) konsentrasi gel kolagen selama penyiapan SPO, (2) bentuk SPO, dan (3) tingkat penaut-silang pada kolagen.


46

2.12 AlginatAlginat merupakan hidrokoloid alami hasil ekstraksi dari rumput laut cokelat (Phaeophyceae). Molekulnya merupakan polimer dari 50,000−100,000 residu asam β-(1→4)-D-manuronat dan asam α-(1→4)-L-guluronat. Segmen polimernya terdiri dari blok polimanuronat (M), blok poliguluronat (G), dan segmen polimer M dan G yang berselang-seling. Sifat fungsionalnya bergantung pada nisbah M/G dan struktur bloknya (Fardiaz 1989). Asam D-manuronat memiliki posisi ikatan diekuatorial di antara sesama, sedangkan asam L-guluronat saling diaksial (Gambar 11) (Chaplin 2005). Penelitian mengenai potensi alginat sebagai bahan pendukung pada SPO telah dilakukan sejak tahun 2000an. Pada tahun 2002, Tonnesen dan Karlsen telah mengkaji mengenai kemampuan alginat sebagai bahan pendukung pada sistem pengantaran obat. Tahun 2014, Sosnik melakukan kajian mengenai potensi alginat dalam SPO secara oral.

Gambar 11 Struktur unit berulang alginat (Chaplin 2005)

Alginat terdapat dalam bentuk asam dan garam alginat. Natrium, kalium, amonium, dan propilena glikol alginat merupakan bentuk yang tersedia secara komersial. Produknya dibuat dalam berbagai ukuran kehalusan, kekentalan, dan kandungan kalsium untuk memberikan sifat fungsional khusus bagi bahan pangan dan produk-produk industri. Asam alginat sendiri mempunyai kestabilan yang terbatas. Jika disimpan pada suhu 4°C atau lebih rendah, akan terjadi perubahan sekitar 20−30% dalam setahun (Fardiaz 1989).

Sifat utama alginat yang diperoleh dari strukturnya adalah kemampuannya untuk membentuk gel dengan adanya kation divalen (Cardenas et al. 2003). Laju pembentukan gel alginat bergantung pada ion yang terikat (Mg2+ << Ca2+ < Sr2+ < Ba2+). Jika penambahan kation divalen dikendalikan, akan dihasilkan gel yang homogen. Gel alginat stabil terhadap panas dan dapat dibentuk pada suhu ruang. Kelarutan dan kapasitas mengikat-air alginat bergantung pada pH (mengendap


47

di bawah pH 3.5), bobot molekul, kekuatan ionik, panjang rantai (semakin panjang rantai akan menurunkan kelarutan), dan sifat alami ion-ion yang ada. Secara umum alginat menunjukkan adsorpsi air yang tinggi (Chaplin 2005).

Alginat bersifat biokompatibel, murah (Friedli & Schlanger 2005), dan tidak merusak bahan yang disalutnya (Bregni et al. 2000). Karena kelebihan tersebut, alginat telah digunakan dalam enkapsulasi hormon insulin (Timmy et al. 2002 dan Sarmento et al. 2007), protein (Van den Berg et al. 2001), obat antiradang ibuprofen (Wukirsari 2006), maupun bakteri hidup (Bregni et al. 2000; Ivanova et al. 2000; Ouyang et al. 2004) tanpa kehilangan aktivitas biologisnya. Contoh penggunaan lainnya ialah sebagai pengantar obat tuberkulosis (Ul-Ain et al. 2003) dan pengantar obat penglihatan (Motwani et al. 2007).

Alginat dapat digunakan untuk memperbaiki struktur dasar kitosan yang mudah hancur dalam lingkungan asam lambung, melalui interaksi alginat-kitosan dengan membentuk PEC, sehingga melindungi zat aktif dalam obat yang dikonsumsi secara oral (Cardenas et al. 2003, Ferreira 2007). PEC dibentuk dengan mereaksikan 2 polielektrolit dengan muatan berbeda dan banyak mengandung air sehingga terbentuk jejaring tautan-silang secara ionik (Tarirai 2005). Jejaring silang alginat-kitosan memerlukan ion Ca2+ untuk meningkatkan kekuatan mekaniknya (Gambar 12) (Friedli dan Schlanger 2005).

Gambar 12 Kompleks alginat dengan kitosan (Friedli dan Schlanger 2005)


48

Enkapsulasi ibuprofen dengan kitosan termodifikasi-alginat lebih efisien dibandingkan dengan gelatin (Wukirsari 2006). Pandey & Khuller (2004) melaporkan bahwa pelepasan antibiotik rifamisina, tuberkulosis isoniazida, dan pirazinamida dari penyalut kitosan termodifikasi-alginat pada medium lambung (pH 1.2) cukup terkendali, yaitu hanya sekitar 6% dari pelepasan di usus. Dalam penelitian lainnya, Zhao et al. (2007) melaporkan bahwa doksorubisin terenkapsulasi CMC-kitosan-alginat lebih efektif dalam menghambat pertumbuhan sel tumor daripada doksorubisin bebas.

2.13 GelatinGelatin selain digunakan pada industri pangan ternyata memiliki potensi sebagai material pendukung pada SPO. Nanopartikel gelatin diketahui efektif digunakan sebagai material pendukung pada SPO, protein, dan peptida. Nanopartikel gelatin diketahui mempunyai sifat biodegradable, biocompatible, tidak beracun, bioaktif, dan murah (Kaintura et al. 2015). Gelatin merupakan poliampolit yang mempunyai gugus kation dan anion hidrofilik. Pada tahun 2008, Babaei et al. melakukan penelitian menggunakan nanopartikel gelatin sebagai bahan pendukung pada sistem pengantaran obat anti kanker. Pada tahun 2015, Kaintura et al. melakukan penelitian mengenai naopartikel gelatin sebagai bahan pendukung pada SPO. Penelitian ini meneliti mengenai tingkat efisiensi enkapsulasi Bovine Serum Albumin (BSA) dan Human Serum Albumin (HSA) yang telah dijerat pada nanopartikel gelatin. Raja dan Fathima (2015) juga melakukan studi mengenai gelatin berbasis antioksidan pada sistem pengantaran obat dari matrik antioksidan. Penelitian terbaru yang dilakukan oleh Samanta (2016) yang melakuakn penelitian mengnai nanokapsulasi menggunkan antioksidan (+)-catechin hidrat dan natrium-meta borat yang diinduksi pada tikus.

2.14 ZeolitZeolit adalah mineral senyawa alumino silikat hidrat dengan logam alkali dan alkali tanah dengan rumus empiris (M2

+,M2+)O.AL2O3.xSiO2.yH2O, dimana M+ adalah Na atau K, dan M2+ adalah Mg, Ca, atau Fe yang termasuk dalam kelompok tektosilikat, memiliki bentuk tetrahedral SiO4 tiga dimensi supercages. Dalam struktur tektosilikat (Gambar 13), beberapa atom Si digantikan oleh atom Al melalui substitusi isomorfik, menghasilkan struktur bermuatan negatif yang berasal dari perbedaan antara tetrahedral (AlO4)

5- dan (SiO4)4-.


49

Gambar 13 Kerangka struktur zeolit (Valdes et al. 2006)

Zeolit memiliki struktur yang sebagian besar tersusun dari silikon tetrahedral yang terhubung satu sama lain dengan atom oksigen membentuk pori yang khas dengan ukuran nano. Pori merupakan tempat masuknya molekul gas atau pun cairan dan menjerapnya dengan kuat. Berdasarkan sifat ini, zeolit dapat digunakan sebagai bahan penopang. Zeolit yang cocok sebagai material penopang adsorben yaitu yang memiliki rasio Si/Al yang tinggi sehingga bersifat hidrofobik organofilik dan mampu mengadsorbsi senyawa organik. Menurut Sastiono (1993) dari analisa total oksida unsur-unsur yang terkandung dalam zeolit didapat rasio Si/Al pada zeolit Cikalong 5.04 dan Bayah 4.96. Komposisi basa oksida zeolit Cikalong K > Ca > Na > Mg (1:0.93:0.57:0.48), sedangkan komposisi basa oksida zeolit Bayah K > Ca > Mg > Na (1:0.64:0.26:0.09).

Setiap 1 gram zeolit alam asal Bayah mampu mengadsorbsi 8.9 mg H2S (Anwar et al. 1987). Menurut Bouffard & Duff (2000) zeolit alam yang termodifikasi oleh heksadesiltrimetilamonium (HDTMA) memiliki permukaan yang penuh dengan gugus karbon dan sifat hidrofil dari zeolit tersebut akan berkurang, sehingga dapat digunakan untuk menyerap zat organik seperti benzena, anilin, toluen dan fenol. Swantomo et al. (2009) melaporkan bahwa fenol dalam limbah cair dapat dijerap dengan zeolit alam terkalsinasi. Wang & Peng (2010) mengatakan modifikasi permukaan menggunakan surfaktan kation dapat merubah pertukaran permukaan zeolit alam sehingga dapat dipakai untuk adsorbsi anion dan senyawa organik. Penelitian ini menggunakan zeolit alam asal Cikalong dan Bayah,


50

hasil analisis menggunakan XRD menunjukkan, zeolit Cikalong merupakan jenis modernit sedangkan zeolit Bayah jenis klinoptilolit (Iswantini 2010). Klinoptilolit dan mordenit adalah aluminium silikat dengan kandungan silika tinggi dan termasuk kelompok zeolit mikropori (nanopori). Mordenit memiliki rumus molekul Na8[Al8Si40O96]24.H2O, sedangkan klinoptilotit mempunyai rumus molekul Na3K3[Al6Si30O72]24.H2O. Gambar 14 menunjukkan struktur kristal klinoptilolit dan mordenit.

Gambar 14 Struktur kristal klinoptilolit (a) dan kristal modernit (b) (http://www.iza-online.org/natural/index.htm 2010)

Zeolit adalah mineral senyawa alumino silikat hidrat dengan logam alkali dan alkali tanah yang memiliki struktur tiga dimensi yang khas. Struktur yang sebagian besar tersusun dari silikon tetrahedral yang terhubung satu sama lain dengan atom oksigen membentuk pori yang khas dengan ukurannya ditingkat nano. Pori yang berukuran nanometer ini menjadi tempat masuknya molekul baik dalam bentuk gas maupun cairan dan menjadi ciri khas dan unik pada berbagai jenis zeolit. Hal ini disebabkan oleh penyusunan struktur dasar zeolit untuk setiap jenis zeolit memiliki cara pengaturan yang berbeda satu dengan lain sehingga menyebabkan beragamnya ukuran pori yang dihasilkan. Dengan demikian, struktur zeolit memiliki luas permukaan yang meliputi pori dan bagian luar dari zeolit di mana bagian pori ini akan dapat menjerap molekul dalam bentuk cairan maupun gas dengan kuat dibandingkan pada bagian luarnya. Luas permukaan yang besar ini memungkinkan zeolit dapat difungsikan sebagai penjerap setelah air yang terperangkap didalamnya dikeluarkan melalui proses pemanasan. Struktur kerangka zeolit ditampilkan pada Gambar 15.


51

Gambar 15 Struktur Kerangka Zeolit

Struktur zeolit memiliki sisi aktif yang bermuatan negatif sebagai hasil penggatian salah satu atom Si dengan atom Al tetrahedral. Sebagai akibatnya, karakteristik sisi aktif dari zeolit juga ditentukan oleh perbandingan atom Si dan Al pada strukturnya. Sifat pertukaran ion zeolit ini tergantung pada perbandingan jumlah Si dan Al, makin tinggi jumlah Al makin besar peluang terjadinya pertukaran ion. Selain oleh jumlah perbandingan Si/Al pertukaran ini kation ini ditentukan oleh struktur atau rongga zeolit dan sifat kation yang dipertukarkan. Semakin tinggi perbandingan atom Si dengan atom Al, maka akan meningkatkan tingkat kestabilan pada struktur zeolit tersebut terhadap panas dan perlakuan kimia. Sisi aktif yang bermuatan negatif ini menjadi tempat tertukar kation, seperti kation logam alkali dan alkali tanah maupun logam berat sehingga muatan total dari zeolit adalah netral. Selain sebagai adsorben dan penukar ion zeolit dapat dimanfaatkan sebagai penyaring molecular disebabkan rongga-rongga yang dimilikinya. Ukuran rongga atau pori dalam zeolit yang bervariasi memungkinkannya memerangkap molekul atau ion dengan berbagai ukuran atau sebaliknya meloloskan molekul atau ion lainnya yang ukurannya lebih kecil dari ukuran pori atau rongganya. Dengan demikian, berdasarkan sifat fisik dan kimia yang disebutkan di atas, maka zeolit adalah mineral yang unik dengan memiliki jenis reaksi reaksi yang berkaitan jerapan pada permukaan, pertukaran kation dan kemampuan selektifitas dan diskriminasi untuk reaksi katalis.


52

Sintesis nanokomposit dari zeolit alam Indonesia. Sintesis nanokomposit dengan bahan dasar zeolit alam Indonesia juga belum banyak dilakukan, terlebih akan aplikasinya dibidang farmasi dan sanitasi kesehatan. Seperti yang telah disebutkan di atas, zeolit alam memiliki muatan negatif sebagai konsekwensi adanya Si yang tertukar dengan Al pada bagian strukturnya. Sintesis polimer anoganik in situ pada zeolit alam dapat menghasilkan satu material baru yang memiliki sifat fisik dan kimia yang sangat berbeda misalnya material dengan memiliki sisi aktif yang bermuatan negatif dan positif pada satu sistem. Hal ini sangat penting sekali pada sifat amfoter nanokomposit material tersebut yang berkaitan dengan sistem buffer pada sistem biologis. Reaksi penukaran anion dan kation yang terjadi pada satu sistem dan kondisi bisa diterapkan pada proses detoksifikasi dalam sistem biologi. Di samping itu, nanokomposit dengan bahan dasar zeolit alam ini dapat digunakan untuk menjerap senyawa herbal baik yang bersifat kation maupun anion yang dapat diterapkan sebagai anti bakteri dan anti-jamur.

Potensi zeolit alam Indonesia sebagai bahan penghantar obat. Indonesia dikenal memiliki sumber daya alam yang baik berupa bahan galian mineral maupun biodiversitas dan pengetahuan tradisional yang beragam. Salah satu bahan galian mineral yang dikenal baik adalah zeolit alam, material aluminosilikat. Dengan struktur kimia dan sifatnya yang unik, material ini telah lama digunakan di bidang pertanian khususnya sebagai ameriolan tanah dan bidang lingkungan untuk pengolahan limbah baik organik maupun anorganik. Akhir akhir ini, penggunaan obat herbal yang diambil dari tanaman di Indonesia semakin meningkat seiring munculnya semangat back to nature di masyarakat. Melihat kondisi kesadaran masyarakat akan pemanfaatan obat herbal yang semakin meningkat, berbagai penelitian dan pengembangan terhadap obat herbal dan bahan penopangnya meningkat pula. Salah satu bahan penopang yang telah diteliti oleh para peneliti lain adalah bahan polimer baik yang berasal dari alam maupun sintetik. Namun ada kelemahan dari bahan penopang yang bersumber dari material polimer yaitu biaya pembuatannya yang lebih mahal.

Salah satu topik yang belum didalami secara detail dalam bidang penelitian obat herbal adalah pemanfaatan zeolit alam sebagai bahan penopang dan pembawa obat herbal. Seperti diketahui bahwa zeolit alam memiliki struktur pori yang unik dalam ukuran nano dan luas permukaannya yang tinggi. Indonesia memiliki potensi tambang zeolit alam yang sangat besar dan tersebar dihampir diseluruh wilayah Indonesia. Dibandingkan dengan bahan penopang dari polimer, zeolit alam memiliki keunggulan yaitu harganya yang murah dan mudah modifikasinya dalam pemanfaatannya. Dengan kombinasi dua bahan alam tersebut dalam satu sistem diharapkan akan menghasilkan sinergi yang meningkat efektifitas kerja


53

dari obat herbal dengan harga yang murah.

Penelitian zeolit alam dibidang pertanian dan lingkungan telah banyak dilakukan di IPB, namun kajian secara mendalam sebagai bahan dasar untuk penelitian dibidang nanomaterial dan nanokomposit masih belum banyak dilakukan. Prof. Teruo Henmi dan Dr. Zaenal Abidin memiliki keahlian dibidang nanomaterial khususnya mineral clay dan zeolit baik dari alam maupun sintetiknya dan komputasi kimia yang sangat menunjang dalam menjelaskan mekanisme reaksi dari hasil percobaan ditingkat nano. Dengan keilmuwannya dibidang zeolit dan dipadu dengan informasi awal tentang zeolit alam Indonesia, akan mempercepat penelitian zeolit alam dan nanokompositnya untuk dimanfaatkan sebagai bahan penopang obat herbal dan sanitiasi kesehatan. Penggunaan zeolit alam dan nanokompositnya dalam bidang herbal merupakan hal yang baru baik di luar negeri maupun di Indonesia.

Modifikasi struktur dari zeolit alam Indonesia dan mensintesisnya menjadi nanokomposit akan menghasilkan sifat fisik dan kimia yang berbeda dengan zeolit alam sehingga pemanfaatannya sebagai bahan penopang obat herbal akan semakin meningkat dan efisien. Salah satu yang paling krusial pada tahap ini adalah membuat nanokomposit yang memiliki ukuran pori ditingkat nano, meso dan mikrometer. Dengan demikian material ini akan dapat digunakan sebagai penopang bahan obat herbal dalam bentuk suatu kompleks yang berinteraksi baik secara kimia maupun fisik. Pusat Studi Biofarmaka IPB telah melakukan berbagai macam penyiapan sediaan obat herbal yang digunakan sebagai anti-oksidan dan anti-mikroba. Formulasi kompleks antara zeolit alam dan nanokompositnya dengan sediaan obat herbal akan dilakukan secara in vivo atau preklinik untuk menguji khasiatnya sebagai antioksidan dan antimikroba. Penelitian zeolit secara komprehensif ditampailkan pada Gambar 16.


54

Herbal

Herbal

Modifikasikonventional

Modifikasipermukaan

Nano-komposit

Kimiakomputasi

Zeolitalam

Antimikroba Antioksidan

Gambar 16 Peluang penelitian zeolit secara komprehensif

Iswantini et al. 2011 telah meneliti pemggunaan zeolit sebagai bahan penopang untuk antioksidan. Antioksidan merupakan zat yang dapat menetralkan radikal bebas, atau suatu bahan yang berfungsi mencegah sistem biologi tubuh dari efek merugikan yang timbul dari proses ataupun reaksi menyebabkan oksidasi yang berlebihan. Senyawa katekin dari benalu teh mempunyai daya aktivitas sebagai antioksidan dengan aktivitas peredaman terhadap DPPH sebesar 81.77 ppm (Simanjuntak et al. 2004). Menurut Rajasekaran et al. (2005) efek ekstrak etanol dari Aloe vera mencegah formasi berlebihan dari radikal bebas hasil mekanisme biokimia dan reduksi glikasi potensial dari enzim. Antioksidan dengan aktivitas penangkap radikal bebas memiliki relevansi yang besar pada pencegahan dan pengobatan penyakit yang berhubungan dengan oksidasi atau radikal bebas. Senyawa fenol dan flavonoid yang ditemukan dalam tanaman Curcuma alimatifolia digunakan untuk mencegah penyakit yang berhubungan dengan radikal bebas (stres oksidatif) (Akter et al. 2010). Skrining beberapa tanaman obat sebagai anti-oksidan telah dilakukan dan menggunakan zeolit sebagai bahan penopang. Hasil menunjukkan bahwa aktivitas anti-oksidan endapan komposit formula ekstrak dengan zeolit, optimum pada formula ekstrak dengan konsentrasi 0.1 mg/mL. Zeolit juga menunjukkan aktivitas antioksidan meskipun tanpa ekstrak yang terjerap. Endapan komposit formula ekstrak dengan zeolit bayah optimum pada bobot zeolit 100 mg dengan kenaikan aktivitas sebesar 76.72%, sedangkan zeolit Cikalong 500 mg 58.22%. Penggunaan zeolit sebagai bahan penopang dalam komposit dengan formula ekstrak dapat meningkatkan aktivitas anti-oksidan.


55

Formula ekstrak setelah dikompositkan dengan zeolit, kapasitas antioksidannya meningkat sehingga zeolit Cikalong dan Bayah dapat digunakan sebagai bahan penopang. Pemanfaatan zeolit alam sebagai bahan penopang dapat meningkatkan aktivitas farmakologi formula ekstrak. Peningkatan aktivitas farmakologi dalam hal ini antioksidan dengan penambahan zeolit sebagai bahan penopang menunjukkan kandungan senyawa yang memiliki aktivitas antioksidan tidak berubah setelah dikompositkan dengan zeolit alam. Hal ini sesuai dengan yang dikemukakan oleh Farias et al. (2002) bahwa struktur obat tetap tidak berubah setelah interaksi dengan zeolit klinoptilolit.

Zeolit juga telah digunakan untuk bahan penopang untuk meningkatkan potensi ekstrak sebagai antimikroba. Diperoleh formula dari dua ekstrak tanaman obat sebagai sediaan anti-bakteri yang bersifat menghambat pertumbuhan bakteri Staphylococcus aureus sebagai bakteri yang biasa hidup pada permukaan kulit manusia. Hasil formulasi menunjukkan bahwa pada perbandingan tertentu aktivitas anti-bakteri dapat hilang jika dibandingkan dengan ekstrak tunggalnya. Aktivitas tertinggi ditunjukkan oleh ekstrak etanol kulit buah delima terhadap bakteri Bacillus cereus dan Staphylococcus aureus. Selanjutnya, zeolit mampu mempertahankan aktivitas antibakteri dari formula terbaik terhadap pemanasan selama 24 jam pada suhu 38oC.

2.15 Matriks gula seperti-kacaWahana ini adalah mikropartikel yang terbuat dari matriks gula seperti-kaca. Larutan gula dan insulin disemprotkan sebagai kabut ke dalam aliran udara panas yang kemudian segera kering menjadi serbuk. Proses ini dikenal sebagai pengeringan semprot (spray drying). Transformasi dari cair ke serbuk seperti-kaca terjadi dengan cepat dan mencegah denaturasi insulin. Mikrosfer gula juga dapat digunakan untuk mengawetkan obat dan vaksin yang biasanya memerlukan pendingin dalam perjalanan ke berbagai pelosok di dunia. Molekul gula melindungi molekul obat dengan “menopang” struktur aktif, mencegah dari denaturasi ketika molekul air dihilangkan.

2.16 Liposom dan NanoliposomLiposom adalah vesikel mikroskopik yang stabil, dibentuk oleh fosfolipid dan lipid amfipatik yang serupa. Liposom telah digunakan sebagai potensial operator dengan keuntungan yang unik termasuk melindungi obat dari degradasi, menargetkan situs tindakan dan pengurangan toksisitas atau efek samping,


56

tetapi aplikasinya terbatas karena masalah pelekatan seperti efisiensi enkapsulasi rendah, cepat bocor untuk obat yang larut dalam air dengan adanya komponen darah dan stabilitas penyimpanan yang buruk. Sifat liposom sangat beragam dari segi komposisi lipid, ukuran, muatan permukaan, dan metode penyiapan. Oleh karena itu, liposom dibagi menjadi 3 kelas berdasarkan ukuran dan jumlah dwilapisnya:

1. Vesikel unilamelar kecil dikelilingi oleh lapisan lipid tunggal dan berdiameter 25–50 nm.

2. Vesikel unilamelar besar adalah kelompok vesikel heterogen dan dikelilingi oleh lapisan lipid tunggal.

3. Vesikel multilamela yang terdiri atas beberapa lapisan lipid yang dipisahkan satu sama lain oleh lapisan larutan.

Struktur liposom lipid dwilapis mirip dengan yang ditemukan dalam membran sel hidup dan dapat membawa zat lipofilik seperti obat dalam lapisan ini, dengan cara yang sama seperti membran sel. Sifat farmasi liposom bergantung pada komposisi lipid dwilapis dan permeabilitas serta fluiditas. Kolesterol, yakni penyusun penting pada banyak membran sel, sering dimasukkan ke dalam formulasi liposom karena mengurangi permeabilitas dan meningkatkan stabilitas fosfolipid dwilapis.

Sampai saat ini, penggunaan liposom sebagai vektor terapi terhambat oleh toksisitas dan kurangnya pengetahuan tentang perilaku biokimia liposom tersebut. Penggunaan paling sederhana dari liposom adalah sebagai wahana untuk obat dan anti-bodi yang ditargetkan untuk SPO agen anti-kanker. Penggunaan liposom mungkin terbatas karena masalah yang berkaitan dengan stabilitas, ketidakmampuan untuk mengantar ke situs yang tepat, dan ketidakmampuan untuk melepas obat ketika sampai ke situs yang tepat. Namun, permukaan liposom dapat mudah dimodifikasi dengan melekatkan unit polietilena glikol (PEG) ke dwilapis guna meningkatkan waktu sirkulasinya dalam aliran darah. Selanjutnya, liposom dapat dikonjugasikan dengan antibodi atau ligan supaya terapi obat meningkat.

Srategi berbasis liposom telah digunakan untuk teknologi SPO inovatif yang dapat melintasi berbagai membran guna mencapai lokasi sasaran aksi. Satu sistem MITO-Porter inovatif telah dikembangkan untuk mengatasi membran mitokondria melalui fusi membran. Supaya dapat melepas obat yang dikungkungnya, liposom harus berfusi dengan membran organel.


57

Perkembangan teknologi SPO dengan menggunakan wahana liposom telah berkembang hingga pada bentuk nanoliposom. Salah satu teknik sederhana untuk menghasilkan suatu sistem nanoliposom dipresentasikan oleh Xia et al. (2006). Nanoliposom dapat dimanfaatkan sebagai perlindungan terhadap obat dari degradasi biologissebelum sampai pada tempat yang diharapkan. Salah satu contoh adalah formulasi nanoliposom ferro-glisinat, suatu garam besi yang digunakan untuk terapi defisiensi mineral besi dalam tubuh. Masalah utama penggunaan mineral ini adalah pada penggunaan melalui administrasi oral, garam ini kurang stabil dalam tingkat keasaman tinggi karena akan terdisosiasi dari bentuk glisinatnya. Ding et al. 2010 telah berhasil memformulasikan nanoliposom dari garam ferro-glisinat yang cukup stabil dalam pH asam sampai pH 2, meskipun pada tingkat keasamaan yang ekstrim di bawah 1,5 tetap mengalami disosiasi. Namun konsep usaha yang telah dilakukan menunjukkan bahwa nanoliposom berpotensi untuk dimanfaatkan sebagai sistem pelindung dalam pengantaran obat. Contoh lainnya adalah formulasi nanoliposom pada retinol yang sangat mudah terdegradasi oleh cahaya. Retinol tanpa formulasi habis terdegradasi seluruhnya setelah dua hari penyimpanan, sedangkan pada nanoliposom retinol masih terdapat lebih dari 20% retinol setelah delapan hari penyimpanan (Ko dan Lee 2010).

2.17 Sel Darah Merah yang Disegel-ulangSel darah merah (red blood cells, RBC) telah banyak dipelajari sebagai wahana obat ke dalam sel. Ketika RBC ditempatkan dalam media hipotonik, sel ini membengkak dan pecahnya membran akan membentuk pori-pori. Hal ini memungkinkan enkapsulasi 25% obat atau enzim dalam larutan. Membran disegel kembali dengan mengembalikan tonisitas larutan. Potensi penggunaan RBC sebagai wahana SPO:

• RBCbersifatbiodegradabeldannon-imunogenik.• RBCdapatdimodifikasiuntukmengubahwaktusirkulasinya;bergantung

pada permukaannya, sel dengan kerusakan permukaan sedikit dapat beredar untuk waktu yang lebih lama.

• Obat yang terkungkung terlindung dari deteksi imunologi dan degradasienzimatik eksternal.

• Sisteminirelatiftidakbergantungpadasifatfisikokimiaobat.Kelemahan menggunakan RBC adalah bahwa sel darah merah yang rusak akan diasingkan di limpa dan masa simpannya terbatas sekitar dua pekan.


58

2.18 Bahan BacaanAgnihotri SA, Mallikarjuna NN, Aminabhavi TM. 2004. Recent advances on

chitosan-based micro- and nanoparticles in drug delivery. J. Control Release. 100(1): 5–28.

Aisyah IN. 2005. Pembengkakan hidrogel kitosan-polivinilalkohol [skripsi]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.

Babaei Z, Jahanshahi M, Sanati MH. 2008. Fabrication and evaluation of gelatine nanoparticles for delivering of anti - cancer drug. Int. J.Nanosci. Nanotech. In press.

Bal SM, Slütter B, Jiskoot W, and Bouwstra JA. 2011. Small is beautiful: N-trimethyl chitosan- ovalbumin conjugates for microneedle- based transcutaneous immunisation Vaccine, 29: 4025–32.

Berger J, Reist M, Mayera JM, Felt O, Gurny R. 2004. Structure and interactions in chitosan hydrogels formed by complexation or aggregation for biomedical applications. Eur. J. of Pharm. & Biopharm. 57:35–52.

Bouffard SC dan Duff SJB. 2000. Uptake of Dehydroabietic Acid Using Organically-Zeolit.

New York: Elsevier Science Publishers BV.[BPOM] Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2005. Peraturan Kepala

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor: HK.00.05.3.1818 Tentang pedoman uji bioekivalensi. Jakarta: BPOM.

Bregni C et al. 2000. Alginate microspheres of Bacillus subtilis. Ars Pharm. 41:245–248.

Cardenas A, Monal WA, Goycoolea FM, Ciapara IH, Peniche C. 2003. Diffusion through membranes of the polyelectrolyte complex of chitosan and alginate. Macromol Biosci 3: 535–539.

Chaplin M. 2005. alginate. London: South Bank University. [diakses pada: http://chem.skku.ac. kr/~wkpark/tutor/mirror/www.martin.chaplin.btinternet.co.uk/hygua.html].

Chen Y, Zhang GG, Neilly J, Marsh K, Mawhinney D, Sanzgiri YD. 2004. Enhancing the bioavailability of ABT-963 using solid dispersion containing Pluronic F-68. International Journal of Pharmaceutics 286: 69–80.


59

Chu KH. 2002. Removal of copper and kinetics from aqueous solution by chitosan in prawn shell: Adsorption equilibrium. J Hazardous Mat. 90: 77–95.

Collett J and Moreton C. 2002. Modified–release Peroral Dosage Form, dalam Aulton, M. E., Pharmaceutics: The Science Of Dosage Form Design, Edisi II, Churchill Livingstone, Edinburg – Londion – New York – Philadelphia – St Louis Sydney – Toronto. 289–305.

Dhanikula AB and R Panchagnula. 2004. Development and characterization of biodegradable chitosan films for local delivery of paclitaxel. AAPS J. Sep; 6(3): 88–99.

Ding B, Zhang X, Hayat K, Xia S, Jia C, Xie M, and Miu C. 2011. Preparation, Characterization and the stability of ferrous glycinate nanoliposomes. J. Food Eng.102: 212–208.

Fardiaz D. 1989. Hidrokoloid. Bogor: Pusat Antar Universitas Pangan dan Gizi, Institut Pertanian Bogor.

Ferreira D et al. 2007. Alginate/chitosan nanoparticles are effective for oral insulin delivery. Pharmaceutical Res. 24: 2198–2206.

Friedli AC, Schlanger IR. 2005. Demonstrating encapsulation and release: A new take on alginate complexation and the nylon rope trick. J Chem Educ. 82:1017–1020.

Grenha A, Seijo B, Lopez CR. 2006. Microencapsulated chitosan nanoparticles for lung protein delivery. Eur. J. of Pharm. Sci. 25:427–437.

Hardi J, Sugita P, Ambarsari L.Dissolution behavior, stability and anti-inflammatory activity of ketoprofen coated tripolyphosphate modified chitosan nanoparticle. Indonesian J. Chem. 13(2): 149–157. Juli 2013

HOPE, 2nd ed, 362–370, HOPE 5th ed 553, others information available at: www.roehm.com.

Herdini. 2008. Mikroenkapsulasi ekstrak rimpang temulawak (Curcuma xanthoriza Roxb) tersalut gel kitosan-alginat [Tesis]. Bogor: Institut Pertanian Bogor.

Ibezim EC et al. 2011. Ionically cross-linked chitosan/tripolyphosphate microparticles for the controlled delivery of pyrimethamine. Ibnosina J Med BS. 3(3):77–88.

Ilium L. 1998. Chitosan and Its Use as a Pharmaceutical Excipient. Pharmaceutical Research. 15(9): 1326–1331. DOI: 10.1023/A:1011929016601.


60

Ivanova E et al. 2000. Encapsulation of lactic acid bacteria in calcium alginate beads for bacteriocin production. J Culture Collections. 3:53–58.

Kaur SP, Rao R, Hussain A, Khatkar S. 2011. Preparation and characterization of rivastigmine loaded chitosan nanoparticles. J. Pharm. Sci. & Res. 3(5): 1227–1232.

Kaintura R, P Sharma, S Singh, K Rawat, and PR Solanki. 2015. Gelatin Nanoparticles as a Delivery System for Proteins. Journal of Nanomedicine Research. 2(1): 1–3.

Khangtragool A, S Santidherakul, and P Leesawat. 2011. Stability of Vancomycin 31 mg/mL in Extemporaneous Eye Drops Determined with Capillary Electrophoresis. Chiang Mai J. Sci. 38(4): 533–540.

Khangtragool A, Ausayakhun S, Leesawat P, Laokul C, Molloy R. 2011. Chitosan as an ocular drug delivery vehicle for vancomycin. Jour of Applied Polymer Science. 122(5): 3160–3167.

Ko S and Lee SC. 2010. Effect of nanoliposomes on the stabilization of incoporated retinol. African Journal of Biotechnology. 9(37): 6158–6161.

Lachman ME, Ziff MA, & Spiro A, III. 1994. maintaining a sense of control in later life. In R. P. Abeles, H. C. gift, & m. g. Ory (eds.). Aging and quality of life (pp. 216–232). New York: Springer.

Lindblad MS. 2003. Strategies for building polymers from renewable source: using prepolymers from steam treatment of wood and monomers from fermentation of agricultural products [Tesis]. Swedia: KTH Fibre and Polymer Technology, Royal Institute of Technology Stockholm.

Martin DC, Kim H, Mackin NA, Maldonado-Baez L, Evangelista CC, Beaudry VG, Dudgeon DD, Naiman DQ, Erdman SE, Cunningham KW. 2011. New Regulators of a High Affinity Ca2+ Influx System Revealed through a Genome-wide Screen in Yeast. J Biol Chem. 286(12): 10744–54.

Martins AF, Pereira AGB, Fajardo AR, Rubira AF, and Muniz EC. 2011. Characterization of polyelectrolytes complexes based on N,N,N-trimethyl chitosan/heparin prepared at different pH conditions. Carbohydrate Polymers. 86: 1266 –72.

Memisoglu-Bilensoy E, Dogan AL, Hincal AA. 2006. Cytotoxic evaluation of injectable cyclodextrin nanoparticles. The Journal of Pharmacy and Pharmacology. 58: 585–589.


61

Motwani SK et al. 2007. Chitosan-sodium alginate nanoparticles as submicroscopic reservoir for ocular delivery: Formulation, optimization, and in vitro characterization. Eur J Pharm Biophr am.

Nakorn P N. 2008. Chitin nanowhisker and chitosan nanoparticles in protein immobilization for biosensor applications. Journal of Metals, Materials and Minerals. 18(2) :73–77.

Nasir NFM, Zain NM, Raha MG, Kadri NA. 2005. Characterization of chitosan-poly(ethylene oxide) blends as haemodialysis membrane. Am J Sci. 12: 1578–1583.

Nasution IR. 1999. Mempelajari pengaruh pH, penambahan NaCl, dan gom guar terhadap karakteristik gel cincau hijau [skripsi]. Bogor: Fakultas Teknologi Pertanian, Institut Pertanian Bogor.

Ouyang W et al. 2004. Artificial cell microcapsule for oral delivery of live bacterial cell for therapy: Design, preparation, and in vitro characterization. J Pharm Pharmaceut Sci 7: 315–324.

Pandey R, Khuller GK. 2004. Chemotherapeutic potential of alginate-chitosan microspheres as anti-tubercular drug carriers. J Antimicrob Chemother 53: 635–640.

Panos I, Acosta N, Heras A. 2008. New drug delivery systems based on chitosan. Current Drug Discovery Technologies.5: 333–341.

Raja IS, Fathima NN. 2015. A gelatin based antioxidant enriched biomaterial by grafting and saturation: towards sustained drug delivery from antioxidant matrix. Colloids Surf B Biointerfaces. 1(128): 537–43.

Reena Kaintura, Purnima Sharma,Samaer Singh, Kamla Rawat, Pratima R Solanki. 2015. Gelatin Nanoparticles as a Delivery System for Proteins. Journal of Nanomedicine Research. 2.

Rohindra DR, Nand AV, Khurma JR. 2003. Swelling properties of chitosan hydrogels. [diakses pada: www.usp.ac.fj/spjns/volume22/rohindra.pdf]. [diunduh pada: 7 Agustus 2005].

Rowe RC, PJ Sheskey, SO Owen. 2006. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. London: Pharmaceutical Press. 465–469.

Saha P, Goyal AK, Rath G. 2010. Formulation and evaluation of chitosan-based ampicilin trihydrate nanoparticles. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 9(5):483–488.


62

Sahithi B, Ansari Sk, Hameeda Sk, Sahithya G, Durga Prasad M, Yogitha Lakshmi. 2013. A review on collagen based drug delivery systems. Indian Journal of Research in Pharmacy and Biotechnology. 1(3): 461–468.

Sailaja K, Amareshwar P, Chakravarty P. 2010. Chitosan nanoparticle as a drug delivery system. Reseaarch Journal of Pharmaceutical, Biological dan Chemical Sciences. 1: 474–484.

Sangeetha S, Harish G, Samanta MK. 2010. Chitosan-based nanospheres as drug delivery system for cytarabine. International Journal of Pharma and Bio Sciences. 1(2):1–8.

Sarmento B et al. 2007. Alginate/chitosan nanoparticles are effective for oral insulin delivery. J Pharmceut Res. 24: 2198–2206.

Sastiono A. 1993. Perilaku Mineral Zeolit Dan Pengaruhnya Terhadap Perkembangan Tanah. Institut Pertanian Bogor: Skripsi.

Shahidi F & Chandrasekara A. 2013. Millet grain phenolics and their role in disease risk reduction and health promotion: a review. 5(2): 570–581.

Shargel L, Wu-Pong S, YU ABC. 2005. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics. New York: McGraw-Hill. 267–269.

Silva CM, Ribeiro AJ, Figueiredo M, Ferreira D, Veiga F. 2006. Microencapsulation of Hemoglobin in Chitosan-coated Alginate Microspheres Prepared by Emulsification/Internal Gelation. The AAPS Journal. 7(4): E903–E913.

Stevens MP. 2001. Kimia Polimer. Sopyan I, penerjemah. Jakarta: PT Pradnya Paramita. Terjemahan dari: Polymer Chemistry: An Introduction.

Sugita P, Sjahriza A, Lestari SI. 2006a. Sintesis dan optimalisasi gel kitosan-gom guar. J Natur 9: 32–36.

Sugita P, Sjahriza A, Rachmanita. 2006b. Sintesis dan optimalisasi gel kitosan-karboksimetil selulosa. J Alchemy. 6: 57–62.

Sugita P, Sjahriza A, Wahyono D. 2006c. Sintesis dan optimalisasi gel kitosan-alginat. J Sains dan Teknol 8:133–137.

Sugita P, Sjahriza A, Utomo DW. 2007. Optimization synthesis chitosan-xantan gum. Prosiding 1st International Conference on Cemical Science Yogyakarta-Indonesia, 24–26 Mei 2007.


63

Sugita P, Naphtaleni, Kurniati M, Wukirsari T. 2010. Enkapsulasi ketoprofen dengan kitosan-alginat berdasarkan jenis dan ragam konsentrasi Tween 80 dan Span 80. Makara Sains. 14:107–112.

Sugita P, Laksmi Ambarsari, and Lidiniyah. 2015. Optimization of ketoprofen-loaded chitosan nanoparticle ultrasonication process. Procedia Chemistry. 16: 681–686.

Sulaiman TNS. 2007. Teknologi & Formulasi Sediaan Tablet, Pustaka Laboratorium Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta. 56–59. 198–215.

Sutriyo Joshita D, Rosari I. 2005. Perbandingan pelepasan propranolol hidroklorida dari matriks kitosan, etil selulosa (Ec) dan hidroksi propil metil selulosa (HPMC). Majalah Ilmu Kefarmasian. 2(3): 145–153.

Tarirai C. 2005. Cross-linked Chitosan Matrix Systems for Sustained Drug Release [Dissertation]. Faculty of Health Sciences: Tshwane University of Technology.

Timmy SA, Victor SP, Sarma CP, Kumari V. 2002. Betacyclodextrin complexed insulin loaded alginate microspheres oral delivery system. Trend Biomater Artif Organs 15: 48–53.

Tiyaboonchai W. 2003. Chitosan Nanoparticles: a Promising System for Drug Delivery. Naresuan University Journal. 11(3): 51–66.

Tonnesen HH. dan J. Karlsen. 2002. Alginate in drug delivery system. Drug Dev. Ind. Pharm. 28(6): 621–630.

Ul-Ain Q, Sharma S, Khuller GK, Grag SK. 2003. Alginate-bassed oral delivery system for tuberculosis pharmacokinetics and therapeutics effects. J Antimico rb Chemothera. 51: 931–938.

C M, Hernandez-Contreras H, Marin-Alvarez A, Aguila-Ramirez RN, Hernandez-Guerrero CJ, Sanchez-Rodriguez I, Carrillo-Dominguez S. 2006. The seaweed Sargassum (Sargassaceae) as tropical alternative for goats’ feeding. Rev. Biol. Trop. 54(1): 83–92.

Van den Berg GW, Drolet C, Scott SL, Noue JDL. 2001. Factors affecting protein release from alginate-chitosan coaservate microcapsules during production and gastric/intestinal simulation. J Controlled Release. 77: 297–307.

Verheul RJ, Slutter B, Bal SB, Bouwstra JA, Jiskoot W & Hennink WE. 2011. Covalently stabized trimethyl chitosan-hyaluronic acid nanoparticle for nasal and intradermal vaccination. J. of Controlled Release. 156: 46–52.


64

Verheul RJ, Van Der Wal S, and Hennink WE. 2010. Tailorable thiolated trimethyl

chitosans for covalently stabilized nanoparticles. Biomacromolecules. 11: 1965 – 71.

Wang S, Peng Y. 2010. Natural zeolites as effective adsorbents in water and wastewater treatment. Chemical Engineering Journal. 156 : 11–24.

Wang T, Turhan M, Gunasekaram S. 2004. Selected properties of pH-sensitive, biodegradable chitosan-poly(vinyl alcohol) hydrogel. Polym Int. 53: 911–918.

Werle M, Bernkop-Schnürch A. 2008. Thiolated chitosans: useful excipients for oral drug delivery. J. Pharm. Pharmacol. 60: 273–281.

Winarno FG. 1997. Kimia Pangan dan Gizi. Jakarta: Gramedia Pustaka Utama.Wu Y, Yang W, Wang C, Hu J, Fu S. 2005. Chitosan Nanoparticles as a Novel

Delivery System for Ammonium glycyrrhizinate. International Journal of Pharmaceutics. 295: 235–245.

Wukirsari T. 2006. Enkapsulasi ibuprofen dengan penyalut alginat-kitosan [skripsi]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.

Xia S, Xu S, and Zhang X. 2006. Optimization in the preparation of Co enzyme Q10 nanoliposomes. Journal of Agriculture and Food Chemistry. JF060405O.

Yamada T, Onishi H, Machida Y. 2001. In Vitro and in Vivo Evaluation of Sustained Release Chitosan-Coated Ketoprofen Microparticles. Yakugaku Zasshi 121: 239–245.

Yen FL, Wu TH, Lin LT, Cham TM, Lin CC. 2008. Nanoparticles formulation of Cuscuta chinensis prevents acetaminophen-induced hepatotoxicity in rats. Food and Chemical Toxicology. 46:1771–1777.

York P. New materials and systems for drug delivery and targeting. postgraduate studies in pharmaceutical technology, school of pharmacy, University of Bradford, Bradford BD7 IDP, UK. dalam buku: chemical aspects of drug delivery systems.

Zhao Q et al. 2007. Hollow chitosan-alginate multilayer microcapsules as drug delivery vehicle: Doxorubicin loading and in vitro and in vivo studies. J Nanomed. 3:63–74.

BAB IIITEKNIK PEMBUATAN

DAN PENCIRIAN PARTIKEL

PurwantiningsihTun Tedja Irawadi

Latifah K. Darusman


66

3.1 PendahuluanPengantaran nanopartikel dideskripsikan sebagai formulasi suatu partikel yang terdispersi pada ukuran nanometer atau skala per seribu mikron. Batasan ukuran partikel yang pasti untuk sistem ini masih terdapat perbedaan karena nanopartikel pada sistem pengantaran obat berbeda dengan teknologi nanopartikel secara umum. Nanoteknologi dimaksudkan untuk menghasilkan material berskala nanometer, mengeksplorasi, dan merekayasa karakteristik material tersebut, serta mendesain-ulang material tersebut ke dalam bentuk, ukuran, dan fungsi yang diinginkan. Nanopartikel didefinisikan sebagai partikel yang berbentuk padat dengan ukuran sekitar 10–1000 nm (Mohanraj 2006). Pembuatan nanopartikel sangat bergantung pada metode preparasinya baik dalam bentuk nanosphere maupun nanokapsul. Polimer yang mudah disiapkan sebagai nanopartikel adalah jenis polimer yang larut air.

Tujuan utama melakukan rancangan nanopartikel sebagai sistem pengantaran obat adalah untuk mengatur ukuran partikel, sifat-sifat permukaan, dan pelepasan zat aktif pada tempat yang spesifik di dalam tubuh sebagai sasaran pengobatan. Kelebihan menggunakan nanopartikel sebagai sistem pengantaran obat antara lain (1) ukuran partikel dan karakteristik permukaan nanopartikel dapat dengan mudah dimanipulasi sesuai dengan target pengobatan; (2) nanopartikel mengatur dan memperpanjang pelepasan obat selama proses transpor obat ke sasaran; (3) obat dapat dimasukan ke dalam sistem nanopartikel tanpa reaksi kimia; dan (4) sistem nanopartikel dapat diterapkan untuk berbagai sasaran pengobatan, karena nanopartikel masuk ke dalam sistem peredaran darah dan di bawa oleh darah menuju target pengobatan (Mohanraj 2006). Di samping kelebihannya, nanopartikel juga memiliki beberapa kekurangan, antara lain: (1) nanopartikel susah dalam penanganan dan penyimpanan karena mudah teragregasi, (2) nanopartikel tidak cocok untuk obat dengan dosis besar, (3) karena ukurannya kecil, nanopartikel dapat memasuki bagian tubuh yang tidak diinginkan yang dapat menimbulkan akibat yang berbahaya, misalnya dapat menembus membran inti sel dan menyebabkan kerusakan genetik yang tidak diinginkan atau mutasi (Rawat et al. 2006).

Nanopartikel dapat dibuat dari berbagai bahan seperti protein, polisakarida, dan polimer sintetis. Pemilihan bahan matriks tergantung pada banyak faktor termasuk: (a) ukuran nanopartikel yang dibutuhkan (b) sifat yang melekat pada obat, misalnya, kelarutan air dan stabilitas (c) karakteristik permukaan seperti biaya dan permeabilitas (d) tingkat biodegradabilitas, biokompatibilitas dan toksisitas (e) profil pelepasan obat yang diinginkan (f) Antigenicity of produk

BAB III TEKNIK PEMBUATAN DAN PENCIRIAN PARTIKEL

67

akhir. Nanopartikel telah disusun sebagian besar dengan tiga metode: (1) dispersi polimer preformed (2) polimerisasi monomer 3) gelasi ionik atau coacervation polimer hidrofilik. Metode lain seperti teknologi fluida superkritis dan replikasi partikel non-pembasahan template juga telah dijelaskan dalam literatur untuk produksi nanopartikel.

3.2 Teknologi Pembuatan Nanopartikel Secara konvensional, secara umum nanopartikel dibuat dengan dua metode, yaitu (1) polimerisasi monomer sintesis; dan (2) dispersi polimer sintesis atau makromolekul alam (Soppimath et al. 2001; Delie and Blanco 2005). Pembuatan nanopartikel menggunakan polimer dengan metode dispersi polimer umumnya melalui proses pembentukan endapan. Prinsipnya, larutan organik yang mengandung polimer diemulsikan dalam fase air dengan atau tanpa surfaktan, kemudian pelarut organik diuapkan. Beberapa metode dispersi polimer yang telah dikembangkan adalah dispersi polimer dengan menggunakan polimer PLA, PLG, PLGA, dan poly (β-kaprolakton) seperti (1) metode penguapan pelarut, (2) metode emulsifikasi Spontan/difusi pelarut, (3) modifikasi metode emulsifikasi spontan/difusi pelarut, (4) metode cairan superkritis (5) metode spray draying (Soppimath et al. 2001).

Metode Penguapan Pelarut. Dalam metode ini, polimer dilarutkan dalam pelarut organik, misalnya diklorometan, kloroform atau etil asetat. Zat aktif dilarutkan atau didispersikan dalam fase organik tersebut dan campuran ini kemudian diemulsikan dalam air untuk membentuk emulsi fase organik dalam fase air, misalnya emulsi dengan menggunakan surfaktan gelatin, polisorbat-80, poloksamer-188, dan lain-lain. Setelah terbentuk emulsi yang stabil, pelarut organik diuapkan baik dengan meningkatkan suhu atau dengan pengadukan yang terus menerus. Metode emulsi ganda juga telah digunakan untuk membuat nanopartikel yang berisi obat yang larut air. Kedua metode tersebut menggunakan homogenisasi dengan kecepatan tinggi atau sonikasi (Soppimath et al. 2001). Prosedur tersebut hanya dapat digunakan dalam skala lab, karena untuk produksi pilot skala besar diperlukan metode alternatif yang menggunakan emulsifikasi dengan energi rendah.

Metode Emulsifikasi Spontan/Difusi Pelarut. Metode emulsifikasi spontan/difusi pelarut adalah hasil modifikasi dari metode penguapan pelarut. Dalam metode ini, fase minyak yang digunakan berupa pelarut yang dapat larut dengan air (aseton atau metanol) yang ditambahkan dalam pelarut organik yang tidak larut air (diklorometan atau kloroform). Karena difusi yang terjadi secara spontan dari


68

pelarut yang larut air, terbentuk turbulensi antarmuka di antara dua fase sehingga membentuk partikel yang lebih kecil. Bersamaan dengan berdifusinya pelarut larut air, ukuran partikel yang terbentuk semakin kecil (Soppimath et al. 2001).

Modifikasi Metode Emulsifikasi Spontan/Difusi Pelarut. Metode ini adalah hasil modifikasi lanjutan dari penguapan pelarut. Dibandingkan dengan metode emulsifikasi spontan/difusi pelarut, fase minyak yang digunakan dalam metode ini adalah campuran dari 2 pelarut organik yang bercampur air seperti etanol/aseton atau metanol/aseton. Alternatif ini mencegah agregasi partikel bahkan dalam fase organik yang mengandung polimer dalam konsentrasi tinggi yang akan meningkatkan hasil sehingga tepat digunakan untuk skala industri. Kelebihan lainnya adalah penggunaan dari pelarut berbahaya seperti diklorometan dapat dihindari, proses pemurnian dapat disederhanakan dengan menggunakan teknik ultrafiltrasi.Prosedur yang digunakan terdiri dari tiga tahap, yaitu quasi emulsification (pelarutan polimer dalam alkohol/aseton dan pembentukan emulsi dalam air), pemurnian (menggunakan ultrafiltrasi) dan proses kering-beku (Murakami et al. 1999)

Metode Cairan Superkritis. Cairan superkritis menjadi metode alternatif yang cukup menarik karena cairan ini merupakan pelarut yang ramah lingkungan dan dapat menghasilkan partikel yang memiliki kemurnian tinggi dan tanpa adanya pelarut yang tersisa. Secara umum prosedur yang dilakukan adalah sebagai berikut: nanopartikel dilarutkan dalam cairan superkritis di bawah tekanan yang sangat tinggi kemudian larutan tersebut disemprotkan melalui nozzle. Saat larutan disemprotkan, tekanan cairan superkritis menurun, hal ini menyebabkan kelarutan cairan superkritis berkurang drastis sehingga partikel-partikel kecil akan mengendap seketika. Kelebihan lain dari penggunaan cairan superkritis adalah proses pembentukan partikel yang sangat kecil sehingga ukuran partikel diharapkan sesuai dengan ukuran yang diinginkan (Gupta 2006; Soppimath et al. 2000).

Metode Spray-Drying. Cara lain pembuatan nanopartikel dengan menggunakan polimer adalah melalui metode spray-drying di mana obat dilarutkan atau didispersikan ke dalam pelarut organik yang mengandung polimer, kemudian disemprotkan dalam aliran udara panas. Pelarut akan segera menguap dan nanopartikel yang kering dapat diperoleh (Delie and Blanco 2005).

Metode lainnya yang digunakan untuk mensintesis nanopartikel adalah penggunaan gelombang ultrasonik. Penggunaan gelombang ultrasonik dalam pembentukan nanopartikel merupakan salah satu metode yang efektif. Ultrasonik dengan frekuensi 20 kHz–1 MHz banyak digunakan dalam bidang kimia yang


69

biasa disebut dengan sonokimia (Sonochemistry). Prinsip sonokimia sangat berkaitan dengan fenomena kavitasi akustik yaitu pembentukan, pertumbuhan, dan pecahnya gelembung yang terbentuk dalam medium cairan (Schroeder et al. 2009). Hielscher (2005) berpendapat bahwa penggunaan gelombang ultrasonik dapat menghasilkan ukuran partikel yang lebih kecil dan dipengaruhi oleh beberapa faktor di antaranya amplitudo, konsentrasi dan viskositas. Proses ultrasonikasi dengan amplitudo yang tinggi dan waktu yang lama menghasilkan energi yang besar, energi yang besar dapat menyebabkan proses kavitasi terjadi dengan baik (Tsai et al. 2008).

3.3 ultrasonikasiSpektrum suara (Sonic) yang memiliki frekuensi sangat tinggi disebut ultrasonik. Rentang frekuensi ultrasonik yaitu 20 kHz–10 MHz. Ultrasonik dibagi menjadi tiga golongan utama: frekuensi rendah (20–100 kHz), frekuensi menengah (100 kHz–1 MHz), dan frekuensi tinggi (1–10 MHz). Ultrasonik dengan frekuensi 20 kHz–1 MHz banyak digunakan dalam bidang kimia yang biasa disebut dengan sonokimia (Sonochemistry). Frekuensi ultrasonik diatas 1 MHz banyak digunakan dalam bidang kedokteran seperti pencitraan, analisis aliran darah, kedokteran gigi, sedot lemak, ablasi tumor, dan penghancuran batu ginjal (Schroeder et al. 2009). Prinsip sonokimia sangat berkaitan dengan fenomena kavitasi akustik yaitu pembentukan, pertumbuhan, dan pecahnya gelembung yang terbentuk dalam medium cairan (Schroeder et al. 2009).

Pada fenomena kavitasi suara ultrasonik, suara ultrasonik yang menjalar di dalam medium cair memiliki kemampuan terus menerus membangkitkan semacam gelembung atau rongga (cavity) di dalam medium tersebut yang kemudian secepat kilat meletus. Fenomena ini lebih dikenal dengan nama kavitasi. Fenomena kavitasi ini terjadi pada satu titik dalam fluida. Tekanan dalam kavitasi diubah menjadi panas dengan sangat cepat, sedangkan fluida di sekitar kavitasi memiliki suhu yang jauh lebih rendah. Ketika panas dilepaskan saat kavitasi pecah, fluida di sekitarnya akan dengan sangat cepat mendingin dalam waktu kurang dari mikrosekon. Pemanasan dan pendinginan dalam waktu yang singkat ini memiliki kecepatan perubahan suhu 109 0C/s. Aliran turbulen dan gelombang kejut akibat kavitasi menyebabkan terjadinya tumbukan antar partikel dan pemanasan lokal pada titik tumbukan (Hielsscher 2005).

Proses terpenting dalam kavitasi pada ultrasonikasi yaitu pembentukan, pertumbuhan, dan pemecahan gelembung di dalam cairan. Ultrasonik intensitas tinggi dapat memberikan efek pada perubahan fisika dan kimia suatu material.


70

Hal ini karena energi yang ditimbulkannya juga cukup tinggi di mana energi ini dapat didistribusikan kepada zat lain dalam waktu singkat dengan tekanan tinggi. Efek fisika dari ultrasonik intensitas tinggi salah satunya adalah emulsifikasi (Wahid et al. 2001).

Beberapa teori telah dikembangkan untuk menjelaskan bagaimana radiasi ultrasonik 20 kHz dapat memutuskan ikatan kimia. Semua teori sepakat bahwa kejadian utama dalam sonokimia adalah pembentukan, pertumbuhan, dan pemecahan gelembung yang terbentuk di dalam cairan. Masalah selanjutnya adalah bagaimana gelembung dapat terbentuk, mengingat fakta bahwa daya yang diperlukan untuk memisahkan molekul-molekul air pada jarak 2 kali ikatan Van der Waals nya adalah sebesar 105 W/cm2, sedangkan dalam bath sonikasi dengan daya 0,3 W/cm2 sudah berhasil mengubah air menjadi hidrogen peroksida. Banyak penjelasan berbeda yang diajukan untuk menjelaskan fenomena ini, tetapi semuanya berdasarkan pada keberadaan partikel tertentu atau gelembung-gelembung gas yang menurunkan gaya antarmolekul sehingga memungkinkan terbentuknya gelembung. Tahap kedua adalah pertumbuhan gelembung yang terjadi melalui difusi uap zat terlarut (solut) pada gelembung, dan tahap ketiga adalah pecahnya gelembung yang terjadi ketika ukuran gelembung mencapai nilai maksimumnya. Menurut Schroeder et al. (2009) pecahnya gelembung mengakibatkan terjadinya kondisi ekstrem yaitu kenaikan suhu lokal mencapai suhu 5000 K serta kenaikan tekanan mencapai 1000 atm dengan kecepatan pemanasan sampai pendinginan >1010 K/s. Kondisi ekstrem ini menyebabkan terjadinya pemutusan ikatan kimia yang disebut dengan teori Hot Spot (Gambar 17). Berdasarkan mekanisme hot-spot, ledakan gelembung tersebut menaikkan temperatur lokal hingga 5000 K dan tekanan 1000 atm (Gedanken).

Gambar 17 Teori Hot spot kavitasi akustik Schroeder et al. (2009)


71

Kavitasi dipengaruhi oleh beberapa faktor di antaranya: amplitudo, suhu, tekanan, konsentrasi, dan viskositas (Hielscher 2005). Sedangkan menurut Gronroos (2010) faktor yang memengaruhi proses kavitasi adalah: frekuensi, intensitas, pelarut, suhu, tekanan, penghancuran gas, dan partikel, serta kelemahan pada alat ultrasonik. Kenaikan frekuensi ultrasonik mengakibatkan menurunnya pembentukan gelembung kavitasi. Dengan frekuensi tinggi maka periodenya lebih pendek sehingga waktu yang dibutuhkan untuk proses kavitasi tidak mencukupi. Pada frekuensi yang mendekati 10 MHz proses kavitasi tidak terbentuk (Gronroos 2010). Untuk ultrasonik seperti gelombang suara, panjang gelombang (λ) berhubungan dengan cepat rambat suara (Vs) dalam medium dan frekuensi (f) yang dinyatakan pada persamaan (1).

Vs = λ f ........................................................................................... (1)

Menurut Groonroos (2010) intensitas ultrasonik merupakan salah satu faktor penting pada proses kavitasi. Intensitas diartikan sebagai jumlah energi yang mengalir per luas area, yang dinyatakan dengan persamaan (2) berikut:

I = E Vs ........................................................................................... (2)

dimana E adalah energi dan Vs adalah cepat rambat suara. Hielscher (2005) menyatakan bahwa intensitas bergantung pada amplitudo (A), tekanan (P), volume reaktor (VR), temperatur (T), viskositas (η) dan lain-lain yang dinyatankan pada persamaan (3).

I [W/mm2] = f (A[µm], P[bar], Vr[ml], T[0C], η[cP], ...................... (3)

Tang et al (2003) melakukan proses ultrasonikasi dalam pembuatan nanopartikel kitosan dengan menggunakan ragam amplitudo (20, 40, 60 dan 80) selama (2, 5, 8 dan 10 menit). Hasil penelitiannya menunjukkan bahwa semakin meningkatnya amplitudo dan waktu ternyata mampu menurunkan rata-rata diameter partikel. Hal tersebut sejalan dengan hasil penelitian Tsai et al. (2008), proses ultrasonikasi dengan amplitudo tinggi dan waktu lama menghasilkan energi yang besar, energi yang besar dapat menyebabkan proses kavitasi terjadi dengan baik.

Faktor lain yang berpengaruh pada proses kavitasi, yaitu penambahan surfaktan dalam medium cairan. Surfaktan akan terakumulasi di bagian antarmuka antara gas dan cairan pada gelembung kavitasi yang akan menurunkan tegangan permukaan gelembung. Turunnya tegangan permukaan akan mengakibatkan bertambahnya kecepatan pembentukan gelembung. Namun, gelembung yang terbentuk tidak stabil dan akhirnya pecah menjadi ukuran yang lebih kecil di bandingkan gelembung dalam medium cairan tanpa penambahan surfaktan


72

(Schroeder et al. 2009). Gelombang kejut yang dihasilkan pada saat ultrasonikasi dapat memisahkan gumpalan partikel dan terjadi dispersi sempurna dengan penambahan surfaktan sebagai penstabil (Hielscher 2005).

Pada penelitian dengan efek ultrasonik banyak menggunakan peralatan yang berbentuk probe. Alat tipe probe ini merupakan alat yang paling akurat dan efektif untuk skala laboratorium karena alat ini dapat menghasilkan gelombang ultrasonik dengan intensitas tinggi yaitu 50–500 W/cm2 serta mudah dikontrol pada suhu ruang dan tekanan atmosfer. Peralatan komersial lainnya yaitu tipe cleaning bath yang memiliki intensitas rendah (~ 1 W/cm2). Oleh sebab itu peralatan ultrasonik tipe probe banyak dingunakan dalam pembuatan nanopartikel (Wahyono et al. 2010).

3.4 Nanopartikel KitosanSalah satu polimer larut air yang dapat digunakan pada pembuatan nanopartikel untuk tujuan pengobatan adalah kitosan. Kitosan memiliki sifat biocompatible, biodegradable, tidak beracun, dan tidak mahal (Tiyaboonchai 2003). Nanopartikel dari bahan polimer yang biodegradabel dan kompatibel ini adalah kandidat tepat sebagai pengantaran obat. Hal ini karena bentuk nanopartikel polimer diharapkan dapat terserap dengan utuh pada saluran pencernaan setelah pemberian secara oral (Wu et al. 2005).

Kitosan memiliki karakteristik biokompatibilitas dan kemampuan untuk meningkatkan permeabilitas membran. Oleh karenanya, kitosan merupakan salah satu matriks imobilisasi yang paling menjanjikan karena memiliki kemampuan membentuk membran, sifat adhesi yang baik, harga murah, tidak beracun, kekuatan mekanis dan hidrofilisitas yang tinggi serta perbaikan stabilitas (Nakorn, 2008; Erdawati, 2008). Di samping itu, kitosan merupakan polisakarida urutan kedua dalam hal ketersediaannya di alam dan termasuk sebagai polielektrolit kationik (Wu et al. 2005). Keunggulan tersebut membuat kitosan mempunyai aplikasi dan kegunaan yang luas, salah satunya memungkinkan kitosan untuk menjadi penghantar senyawa farmasi atau obat yang lebih efektif. Menurut Tiyaboonchai (2003), efektivitas kebanyakan obat sering dibatasi oleh kemampuannya dalam mencapai sisi aksi terapeutik. Pada sebagian besar pengobatan, khususnya dalam bentuk dosis konvensional, hanya sebagian kecil dosis yang diberikan mencapai sisi target, sedangkan sebagian besar obat terdistribusi pada bagian tubuh lainnya sesuai dengan sifat fisikokimia dan biokimianya.

Menurut Sailaja (2010), kitosan nanopartikel dapat dibuat dengan empat metode yaitu (1) gelasi ionik, (2) metode mikroemulsi, (3) metode difusi emulsifikasi larutan dan (4) metode polielektrolit komplek (PEC). Metode yang umum


73

digunakan adalah proses gelasi ionik. Mekanisme pembentukannya berdasarkan interaksi elektrostatis antara gugus amina dengan muatan negatif pada polianion seperti tripolifosfat (TPP). Metode ini diawali dengan melarutkan kitosan ke dalam asam asetat kemudian ditambahkan surfaktan. Pengadukan pada suhu kamar dilakukan setelah penambahan TPP (polianion). Hasilnya ukuran dan muatan partikel sangat dipengaruhi oleh konsentrasi kitosan dan surfaktannya. Teknik metode mikroemulsi didasarkan pada pembentukan kitosan nanopartikel dalam larutan dan terbentuknya ikatan silang dengan glutaraldehid (Sailaja 2010). Pada metode ini, surfaktan dilarutkan ke dalam n-heksana kemudian campuran kitosan dalam larutan asam asetat dengan surfaktan ditambahkan dan diaduk secara kontinyu pada suhu kamar. Pada proses ini akan terbentuk ikatan silang antara gugus amina dengan glutaraldehida. Teknik ini menghasilkan nanopartikel dengan ukuran di bawah 100 nm dan modifikasi ukuran partikelnya bergantung pada variasi jumlah penambahan glutaraldehida. Kelemahan metode ini adalah banyaknya pelarut organik yang diperlukan, waktu yang cukup lama, dan tahap pencucian yang cukup kompleks.

Metode difusi emulsifikasi larutan diperkenalkan oleh El-Shabouri untuk menghasilkan nanopartikel kitosan. Metode ini berdasarkan adanya misibilitas parsial antara pelarut organik dan air. Emulsi organik dalam air dihasilkan pada injeksi fase organik kedalam larutan kitosan yang mengandung surfaktan yang diaduk dengan pengaduk mekanik dengan homogenitas pada tekanan tinggi. Emulsi ini kemudian diilusi dengan air dalam jumlah yang cukup banyak agar terbentuk misibilitas antara pelarut organik dengan air. Metode ini cocok untuk obat-obat hidrofobik. Kelemahan utama metode ini adalah penggunaan pelarut organik yang cukup berbahaya.

Metode polielektrolit komplek (PEC) adalah netralisasi muatan kation pada polimer dengan plasmid DNA untuk menurunkan hidrofilitas. Nanopartikel terbentuk setelah penambahan DNA ke dalam larutan kitosan (dalam asam asetat) dengan perlakukan pengadukan mekanik pada suhu kamar. Nanopartikel yang dihasilkan berukuran antara 50–700 nm (Sailaja et al. 2010). Perkembangan pembuatan nano material merambah pada penggunaan gelombang ultrasonikasi. Penggunaan gelombang ultrasonikasi dalam pembuatan nanopartikel selanjutnya dikenal dengan metode sonikasi. Metode sonikasi dalam pembuatan nanopartikel merupakan proses pembuatan nanopartikel dengan proses gelasi ionik yang ditambah dengan efek ultrasonikasi.

Kencana (2010) menghasilkan nanopartikel dengan kisaran ukuran 300–600 nm melalui proses gelasi ionik yang ditambah dengan efek ultrasonikasi pada frekuensi 20 kHz. Saha et al. (2010) mencampurkan TPP ke dalam kitosan sambil diaduk


74

kemudian disonikasi selama 20 menit, suspensi yang terbentuk disentrifugasi dengan kecepatan 15000 rpm selama 10 menit. Hasil penelitiannya suatu nanopartikel kitosan yang homogen dengan kisaran ukuran 200–500 nm dan indeks polidispersitasnya (IP) di bawah 0,3. Dyer et al. (2002) mencampurkan larutan TPP ke dalam kitosan glutamat kemudian diaduk dengan pengaduk magnetik dan suspensinya disentrifugasi dengan kecepatan 3660 rpm selama 1 jam. Hasil penelitiannya suatu nanopartikel kitosan dengan kisaran ukuran 300–400 nm. Nakorn et al. (2008) melarutkan 20 mg kitosan kedalam 40 ml asam asetat 2,0% (v/v) yang ditambah 20 ml TPP 0,75 mg/ml kemudian disonikasi selama 5 menit dan disentrifugasi selama 15 menit pada 6000 g. Nanopartikel kitosan yang dihasilkan berukuran 39–300 nm berdasarkan TEM sedangkan hasil analisa nanosizer berukuran 215–420 nm.

Wahyono et al. (2010) mencampuran kitosan 3% (b/v) dengan TPP 0,84 mg/ml, dan oleat 1,5 mg/ml kemudian disonikasi dengan frekuensi 20 kHz dalam waktu 30 menit dan disentrifugasi dengan kecepatan 20000 rpm dalam waktu 2 jam. Nanopartikel kitosan yang dihasilkan berukuran antara 380–900 nm. Hardi et al. (2010) mencampurkan kitosan dengan TPP dan surfaktan asam oleat, kemudian larutan disonikasi pada amplitudo 20% dengan frekuensi 20 kHz selama 60 menit. Nanopartikel kitosan yang dihasilkan berukuran rerata lebih dari 500 nm yaitu dalam kisaran (563.1–1164.9) nm dengan IP lebih dari 0,3. Sugita et al. (2013) mencampurkan kitosan dengan TPP dan surfaktan asam oleat, kemudian larutan disonikasi pada amplitudo 20% dengan lama waktu sonikasi 60 menit. Nanopartikel kitosan yang dihasilkan berukuran rerata kurang dari 400 nm yaitu dalam kisaran (222,1–381,2) nm dengan IP kurang dari 0,3. Sugita et al. (2015) mencampurkan kitosan dengan TPP dan surfaktan poloxamer 188, kemudian larutan disonikasi pada amplitudo 20% dengan lama waktu sonikasi 30 menit. Nanopartikel kitosan yang dihasilkan berukuran rerata kurang dari 400 nm yaitu dalam kisaran (78,2–355,3) nm dengan IP sama dengan 0,3.

Penentuan metode untuk membuat partikulat kitosan tergantung faktor-faktor seperti ukuran partikel yang diinginkan, stabilitas kimia dan panas dari bahan aktif, reprodusibilitas profil kinetik pelepasan produk akhir dan toksisitas residu yang terkait dengan produk akhir (Agnihotri et al. 2004). Menurut Agnihotri et al. (2004) dan Tiyaboonchai (2003), metode yang dapat digunakan untuk memproduksi mikro dan nanopartikel kitosan adalah (1) gelasi ionik (ionic gelation), (2) pengeringan semprot (spray drying), (3) presipitasi (precipitation), (4) metode ikatan silang emulsi (emulsion cross-linking), (5) metode penggabungan droplet emulsi (emulsion-droplet coalescence method), (6) reverse micellar method, dan (7) kompleks polielektrolit (polyelectrolyte complex).


75

3.5 Gelasi ionik (ionic gelation) (Tiyaboonchai 2003)

Mekanisme pembentukan nanopartikel kitosan dengan metode ini didasarkan pada interaksi elektrostatik antara muatan positif gugus amina kitosan dan muatan negatif gugus polianion seperti tripolifosfat (TPP). Pembuatan kompleks TPP-kitosan dilakukan Metode ini diawali dengan melarutkan kitosan ke dalam asam asetat untuk memperoleh larutan kation kitosan, kemudian dilanjutkan dengan meneteskan droplet kitosan tersebut ke dalam larutan TPP sambil diaduk. Akibat kompleksasi muatan yang berbeda, kitosan mengalami gelasi ionik dan presipitasi membentuk partikel bulat seperti bola. Pada metode ini, nanopartikel dibentuk secara spontan akibat pengadukan mekanis pada suhu kamar. Untuk homogenisasi larutan pada metode gelasi inonik ini dapat dilakukan dengan menggunakan pengaduk magnetik pada suhu kamar.

Wahyono et al. (2010) melakukan proses homogenisasi larutan dengan menggunakan metode ultrasonikasi. Ukuran dan muatan permukaan partikel dapat dimodifikasi dengan memvariasi rasio kitosan terhadap bahan surfaktan atau penstabil (stabilizer). Hasilnya ukuran dan muatan partikel sangat dipengaruhi oleh konsentrasi kitosan dan surfaktannya. Metode ini sangat lazim digunakan untuk membuat nanopartikel (Mohanraj 2006). Gambar 18 menampilkan nanopartikel kitosan dengan metode gelasi ionik.

Beberapa peneliti yang menggunakan metode gelasi ionik kitosan dengan TPP antara lain: Kumar (2000) dalam pembentukan nanopartikel kitosan-poli(etilenoksida), ukuran nanopartikel yang diperoleh berkisar 200–1000 nm. Wu et al (2005) melakukan pembentukan nanopartikel kitosan terisi amonium glisirrizinat menghasilkan ukuran nanopartikel 20–80 nm.

Gambar 18 Scanning electron micrograph nanopartikel kitosan yang disiapkan dengan metode gelasi ionik (Sugita et al. 2013)


76

3.6 Pengeringan Semprot (Agnihotri et al. 2004)Metode pengeringan semprot (spray drying) didasarkan pada pengeringan droplet atom dalam aliran udara panas. Pengeringan semprot dikenal umum digunakan untuk memproduksi tepung, granula atau aglomerat dari campuran obat dan larutan eksipien serta suspensi. Di dalam metode ini, pertama-tama kitosan dilarutkan atau didispersikan dalam larutan dan kemudian ditambahkan bahan yang tepat untuk pembentukan ikatan silang. Larutan atau dispersi ini diatomisasi dalam aliran udara panas untuk pembentukan droplet kecil. Dari proses ini, pelarut secara instan menguap dan menghasilkan partikel yang bergerak bebas. Ukuran partikel tergantung pada ukuran nozel, kecepatan aliran semprot, tekanan atomisasi, suhu udara inlet, dan tingkat ikatan silang.

3.7 Presipitasi (precipitation) (Agnihotri et al. 2004)

Metode presipitasi memanfaatkan sifat fisikokimia kitosan yang tidak larut pada medium dengan pH alkali, sehingga presipitasi terjadi pada saat kontak dengan larutan alkali. Partikel dihasilkan dengan memancarkan larutan kitosan pada larutan alkali seperti natrium hidroksida, NaOH-metanol atau etanadiamin menggunakan nozel udara bertekanan untuk membentuk droplet presipitat. Separasi dan purifikasi dari partikel dilakukan dengan filtrasi/sentrifugasi yang diikuti pencucian dengan air panas dan air dingin secara berurutan Variasi tekanan udara atau diameter nozel digunakan untuk mengatur ukuran partikel. Teknik presipatasi lainnya, larutan natrium sulfat ditambahkan tetes demi tetes pada larutan kitosan dalam asam encer yang mengandung surfaktan dengan pengadukan dan ultrasonikasi selama 30 menit. Microsphere dimurnikan dengan sentrifugasi dan disuspensi kembali dalam air yang telah didemineralisasi. Partikel ditambahkan dengan glutaraldehid agar terjadi ikatan silang.

3.8 Metode ikatan silang emulsi (emulsion cross-linking) (Sailaja 2010)

Metode ikatan silang emulsi memanfaatkan gugus fungsional amina dalam struktur kitosan. Gugus ini berikatan silang dengan gugus aldehid sebagai agen taut silang. Pada metode ini, emulsi air dalam minyak disiapkan dengan mengemulsikan larutan encer kitosan dalam fase minyak. Droplet (tetesan berukuran kecil) encer distabilkan dengan menggunakan surfaktan. Emulsi yang stabil direaksikan dengan bahan taut silang misalnya glutaraldehid yang berperan


77

untuk mengeraskan droplet. Microsphere disaring dan dicuci berulangkali dengan n-heksan diikuti dengan alkohol kemudian dikeringkan. Dengan metode ini, ukuran partikel dapat dikontrol dengan mengendalikan ukuran droplet encer. Tetapi ukuran partikel produk akhir tergantung pada kemampuan bahan ikatan silang yang digunakan mengeraskan dan kecepatan pengadukan selama pembentukan emulsi (Agnihotri et al. 2004). Metode ini telah digunakan pada preparasi microsphere kitosan untuk mengenkapsulasi natrium diklofenak dengan menggunakan dua agen taut silang (glutaraldehid dan asam sulfat) dan perlakuan panas. Metode ini juga telah dimanfaatkan pada preparasi kitosan termodifikasi untuk mengengkapsulasi ketoprofen dengan menggunakan agen taut silang glutaraldehida dengan agen saling tembus alginat (Sugita et al. 2010b). Microsphere adalah bulatan dengan permukaan halus seperti dapat dilihat pada Gambar 19.

Gambar 19 Scanning electron micrograph dari nansphere kitosan yang diproduksi menggunakan metode ikatan silang emulsi (Sugita et al. 2013)

3.9 Metode penggabungan droplet emulsi (emulsion-droplet coalescence method) (Agnihotri et al. 2004)

Prinsip metode penggabungan droplet emulsi adalah gabungan metode antara metode ikatan silang emulsi (emulsion cross-linking) dengan presipitasi. Presipitasi dihasilkan dari penggabungan droplet kitosan dengan droplet NaOH. Pertama-tama emulsi stabil yang terdiri dari larutan encer kitosan yang mengandung obat dibuat dalam minyak parafin cair dan kemudian emulsi stabil lain yang mengandung larutan NaOH dibuat dengan cara yang sama. Ketika kedua emulsi


78

dicampur dengan pengadukan berkecepatan tinggi, droplet setiap emulsi akan bertumbukan secara acak dan menggabung. Dengan cara demikian presipitasi droplet kitosan akan menghasilkan partikel ukuran kecil. Nanopartikel kitosan yang mengandung asam gadopentetat untuk terapi gadolinium neutron capture disiapkan dengan metode ini. Ukuran partikel yang diperoleh tergantung dari tipe kitosan. Sebagai contoh, penggunaan kitosan dengan derajat deasetilisasi yang lebih kecil menghasilkan ukuran partikel yang lebih besar, tetapi kandungan obatnya lebih kecil. Partikel yang diproduksi dari kitosan dengan derajat deasetilisasi 100% memiliki ukuran rata-rata 452 nm dengan kemampuan mengandung obat 45%.

3.10 Reverse micellar method (Agnihotri et al. 2004)

Reverse micelles adalah campuran cairan yang terdiri dari minyak, air, dan surfaktan yang stabil secara termodinamika. Surfaktan dilarutkan dalam pelarut organik untuk membuat reverse micelles. Pada metode ini, larutan kitosan dan obat dicampur dengan pengadukan teratur untuk menghindarkan terjadinya kekeruhan. Fase cair dipertahankan tidak keruh dengan pengadukan dan menjaga campuran dalam fase mikroemulsi yang transparan.Tambahan air diberikan untuk mendapatkan nanopartikel dengan ukuran yang lebih besar. Guna mendapatkan ikatan silang, terhadap larutan transparan tersebut, ke dalam larutan ditambahkan bahan ikatan silang sambil diaduk selama semalam. Pelarut organik lalu diuapkan untuk mendapatkan massa kering transparan yang kemudian didispersikan dalam air dan ditambah garam yang sesuai untuk mengendapkan surfaktan. Campuran tersebut selanjutnya disentrifugasi, kemudian supernatan yang diduga mengandung nanopartikel mengandung obat didekantasi. Dispersi cairan yang diperoleh segera didialisis melalui membran dialisis selama satu jam dan cairan yang didapat, diliofilisasi sehingga dihasilkan serbuk kering.Secara makroskopis, reverse micelles homogen dan isotropik, terstruktur pada skala mikroskopis dalam domain cairan dan minyak yang dipisahkan oleh surfaktan. Metode ini banyak dimanfaatkan untuk penyiapan nanopartikel polimerik yang sangat halus dengan distribusi ukuran yang kecil. Inti cairan dari tetesan halus reverse micelles dapat digunakan sebagai nanoreaktor untuk membuat partikel tersebut. Ukuran tetesan reverse micelles antara 1–10 nm, oleh karenanya metode ini sangat tepat untuk pembuatan nanopartikel yang mengandung obat dalam ukuran yang sangat halus dengan distribusi ukuran yang kecil. Tetes halus micelles


79

dalam Gerak Brownian (gerak acak) akan bergabung secara berkesinambungan yang diikuti dengan pemisahan kembali dalam skala waktu yang sangat singkat hingga mikrodetik. Ukuran, polidispersitas, dan stabilitas micelles dipertahankan dalam kesetimbangan dinamik cepat (rapid dynamic equilibrium).

3.11 Kompleks polielektrolit (polyelectrolyte complex) (Tiyaboonchai 2003)

Kompleks polielektrolit adalah istilah untuk menjelaskan kompleks yang dibentuk melalui penggabungan diri (self-assembly) polimer kationik dan plasmid DNA. Polimer kationik yang pernah digunakan adalah gelatin, kitosan dan polietilenimin. Pada metode ini, nanopartikel terbentuk secara spontan setelah penambahan larutan DNA ke dalam larutan polimer kationik (misal kitosan dalam asam asetat) dengan mengaduknya secara mekanis pada suhu kamar. Mekanisme pembentukan kompleks polielektrolit meliputi netralisasi muatan polimer kationik dan DNA yang membentuk hidrofilisitas akibat penggabungan diri komponen polielektrolit. Ukuran kompleks bervariasi antara 50–700 nm. Menurut (Tiyaboonchai 2003), metode kompleks polielektrolit dan gelasi ionik adalah metode yang telah berkembang luas, Kedua metode tersebut menawarkan banyak kelebihan, antara lain metodenya sederhana dan tidak terlalu merepotkan serta tanpa menggunakan pelarut organik atau gaya gunting tinggi (high shear force). Metode ini juga dapat diterapkan untuk berbagai kategori obat, termasuk makromolekul yang dikenal sebagai obat yang labil.

Teknik lainnya untuk membentuk nanopartikel kitosan melalui empat metode, yaitu (1) emulsifikasi; (2) pemecahan; (3) pengendapan; dan (4) difusi emulsi (Haskell (2005). Empat metode ini digambarkan dalam suatu ilustrasi yang ditampilkan pada Gambar 20.

3.12 Metode emulsifikasi Metode ini menggunakan bahan dasar cairan/larutan dan energi mekanik atau ultrasonik diberikan untuk mengurangi ukuran partikel (umumnya <300 nm). Metode ini memiliki keuntungan, yaitu menggunakan peralatan yang umum (seperti homogenizer), sedangkan kelemahan metode ini antara lain pengisian obat ke dalam nanopartikel rendah, serta memerlukan energi tinggi untuk dekomposisi kimia.


80

Gambar 20 Pendekatan 4 metode pembuatan nanopartikel (Haskell 2005)

3.13 Metode pemecahan Metode ini menggunakan bahan dasar padatan yang dipecah dengan cara menggiling butiran-butiran padatan. Metode ini memiliki kelebihan antara lain cocok untuk senyawa yang kelarutannya rendah, sedangkan kekurangan metode ini antara lain pemecahan partikel padatan memerlukan energi dan waktu yang lebih besar daripada bahan cairan/larutan, dapat menghasilkan panas, kondisi proses berbeda-beda dari satu obat ke obat lainnya, dan ukuran partikel yang dihasilkan terbatas, yaitu lebih besar dari 100 nm.

3.14 Metode pengendapan Metode ini dilakukan dengan mengendalikan kelarutan bahan di dalam larutan melalui perubahan pH, suhu, atau pelarut. Endapan yang dihasilkan dari kondisi sangat jenuh memiliki banyak partikel berukuran kecil. Metode ini memiliki kelebihan antara lain dapat menghasilkan partikel lebih kecil dari 100 nm dan pemakaian energi sangat rendah. Akan tetapi, kekurangan metode ini adalah pengisian obat ke dalam nanopartikel rendah dan memerlukan penguapan banyak pelarut.


81

3.15 Metode difusi emulsi Meode ini merupakan gabungan dari metode emulsifikasi dan pengendapan. Dalam metode ini, emulsi yang mengandung obat dihasilkan terlebih dahulu melalui penggunaan pelarut dengan volatilitas yang tinggi. Setelah preparasi, fase yang mengandung obat dihilangkan melalui evaporasi, yang berlanjut pada pengendapan obat dalam droplet emulsi. Tidak seperti metode pengendapan langsung yang pembentukan partikel terjadi di seluruh larutan, dalam metode ini pengendapan terbatas pada fase yang mengandung obat sehingga droplet berperan sebagai cetakan (templat) untuk pembentukan nanopartikel. Metode difusi emulsi memiliki kelebihan antara lain proses pengendapan dapat dikendalikan secara merata sehingga lebih efektif menghasilkan nanopartikel, sedangkan kekurangan metode ini adalah prosesnya lebih rumit karena banyak tahapan yang dilakukan, biaya lebih besar, serta memerlukan kemampuan khusus untuk pemilihan pelarut yang sesuai.

3.16 Pencirian dan Pengukuran NanopartikelSifat unik yang dimiliki oleh nanopartikel disebabkan secara langsung oleh sifat fisikokimianya. Karena itu, penentuan karakteristik nanopertikel diperlukan untuk mendapatkan pengertian mekanis dari perilaku nanopartikel. Pencirian nanopartikel yang umum dilakukan antara lain mengamati ukuran dan distribusi ukuran partikel, morfologi partikel, persen penjerapan zat aktif, profil pelepasan zat aktif secara in vitro dan in vivo.

Ukuran dan Distribusi Ukuran Nanopartikel. Ukuran partikel memengaruhi secara langsung terhadap keunikan sifat dari nanopartikel. Beberapa metode dapat digunakan dalam penentuan seperti penghamburan cahaya dinamis (dynamic light scattering/DLS), penghamburan cahaya statis (static light scattering/SLS), ultrasonik spektroskopi, turbidimetri, NMR, coulter counter, laser diffraction (LAS), penyaringan dan lain sebagainya (Haskell 2005). Dari beberapa metode yang disebutkan, metode laser diffraction (LAS) yang sering banyak digunakan dan metode ini dilakukan dengan menggunakan alat PSA (particle size analyzer). Metode ini dinilai lebih akurat bila dibandingkan dengan metode analisa gambar maupun metode ayakan (sieve analyses), terutama untuk sampel-sampel dalam orde nanometer maupun submikron). Keunggulan penggunaan PSA untuk mengetahui ukuran partikel adalah: (1) Lebih akurat, hal ini disebabkan partikel didispersikan ke dalam media sehingga ukuran partikel yang terukur adalah ukuran dari single partikel, (2) Hasil pengukuran berupa bentuk distribusi sehingga dapat menggambarkan keseluruhan kondisi sampel, dan (3) Rentang


82

pengukuran dari 0,6 nanometer sampai 7 mikrometer. Beberapa analisa yang dapat dilakukan dengan PSA antara lain (1) Menganalisa ukuran partikel, (2) Menganalisa nilai zeta potensial dari suatu larutan sampel, (3) Mengukur tegangan permukaan partikel, (4) Mengetahui ukuran partikel tegangan permukaan dari densitas pada emulsi yang digunakan pada produk-produk industry minuman (Nanortim 2010).

Morfologi Nanopartikel. Bentuk dan keadaan permukaan nanopartikel penting untuk diketahui karena hal ini dapat memberikan informasi tentang sifat pelepasan obat. Untuk melihat permukaan nanopartikel dapat digunakan mikroskop elektron pemindaian (scanning electron microscopy/SEM), mikroskop elektron transmisi (transmission electron microscopy/TEM), mikroskop daya atom (atomic force microscopy) (Haskell 2006). SEM merupakan suatu mikroskop elektron yang mampu untuk menghasilkan gambar beresolusi tinggi dari sebuah permukaan sampel. Gambar yang dihasilkan oleh SEM memiliki karakteristik penampilan tiga dimensi dan dapat digunakan untuk menentukan struktur permukaan dari sampel. Hasil gambar dari SEM hanya ditampilkan dalam warna hitam putih. SEM menerapkan prinsip difraksi elektron dimana pengukurannya sama seperti mikroskop optik. Prinsipnya adalah elektron yang ditembakkan akan dibelokkan oleh lensa elektromagnetik dalam SEM. Selain SEM, XRD (X-Ray Difraction) juga sering digunakan. Difrkasi sinar X digunakan untuk mengidentifikasi struktur Kristal suatu padatan dengan membandingkan nilai jarak d (bidang Kristal) dan intensitas puncak difraksi dengan data standar. Sinar-X merupakan radiasi elektromagnetik dengan panjang gelombang sekitar 100 pm yag dihasilkan dari penembakan logam dengan electron berenergi tinggi. Melalui analisis XRD diketahui dimensi kisi (d=jarak antar bidang) dalam struktur mineral sehingga dapat ditentukan apakah suatu material mempunyai kerapatan yang tinggi atau tidak.

Profil Pelepasan Zat Aktif. Profil pelepasan zat aktif penting dalam pengembangan formula sediaan farmasi. Tingkat pelepasan zat aktif bergantung pada: (i) desorpsi obat yang teradsorbsi; (ii) difusi obat menembus matrik nanopartikel untuk nanosfer atau difusi obat menembus dinding polimer untuk nanokapsul; (iii) erosi matrik nanopartikel; (iv) kombinasi proses erosi matrik dan difusi obat (Soppimath et al. 2001). Metode yang digunakan dalam mengamati pelepasan zat aktif secara in vitro adalah : (i) sel difusi berdampingan dengan membran biologis atau membran buatan; (ii) teknik disolusi; (iii) teknik difusi kantung dialisis; (iv) teknik dialisis balik; (v) ultrasentrifugasi; (vi) ultrafiltrasi; (vii) teknik ultrafiltrasi sentrifuga (Soppimath et al. 2001).


83

Pada tulisan ini profil pelepasan zat aktif akan diuraikan contohnya dengan teknik disolusi secara in vitro.Uji disolusi merupakan suatu metode fisiko-kimia yang digunakan dalam pengembangan produk dan pengendalian mutu sediaan obat berdasarkan pengukuran parameter laju pelepasan dan melarutnya zat berkhasiat dari sediaannya. Proses disolusi diawali dengan masuknya larutan bufer ke dalam permukaan mikrokapsul sehingga mikrokapsul membengkak dan membentuk pori. Kemudian larutan bufer berinteraksi dengan zat aktif sehingga terjadi pelarutan dan pelepasan zat aktif secara bertahap (Martin 1993). Uji disolusi ini diterapkan pada sediaan obat padat yang bertujuan mengukur dan mengetahui jumlah zat aktif yang terlarut dalam medium cair yang diketahui volumenya pada suatu waktu, suhu, dan peralatan tertentu (Siregar 1986). Peralatan dayung Hansen (Hansen paddle) (Gambar 21) digunakan dalam uji disolusi secara in vitro. Keuntungan desain alat ini adalah kondisi hidrodinamik yang terpelihara dengan posisi yang tepat dari peletakan pengaduk dan wadah contoh (Martin 1993).

Gambar 21 Alat uji disolusi Hansen paddle (USP dissolution)

3.17 Studi kasus IJudul Penelitian: Perilaku disolusi Mikrokapsul Ketoprofen Tersalut Gel Kitosan-Alginat Berdasarkan Ragam Konsentrasi Tween 80 (Sugita et al. 2010a)

Design percobaan: pembuatan mikrokapsul, diawali dengan pembuatan gel kitosan-alginat dengan penaut silang glutaraldehida (larutan 1) dengan penambahan ketoprofen (larutan 2). Campuran ini kemudian ditambahkan 5 ml Tween-80 dengan ragam konsentrasi 1%, 2%, dan 3% didalam pelarut air sambil diaduk pada suhu kamar dengan ragam waktu 1, 2, dan 3 jam. Ragam


84

konsentrasi yang digunakan ditampilkan pada Tabel 6. Data dianalisis untuk menentukan kinetika pelepasannya. Uji disolusi dilakukan dengan metode dayung dan mengacu pada Farmakope Indonesia ed. IV 1995.

Tabel 6 Formulasi Mikrokapsul ketoprofen (Sugita et al. 2010a)

FormulaLarutan 1: Kitosan 1.75% (b/v), alginat 0.625% (b/v), glutaraldehida 4.5%

(v/v).Larutan 2: Ketoprofen 0.8% (b/v) dalam etanol 96%

Pencampuran larutan 1 dan 2Nomor Contoh Waktu kontak (Jam) [Tween 80] (%)

1 1 12 1 23 1 34 2 15 2 26 2 37 3 18 3 29 3 3

Proses disolusi mikrokapsul ketoprofen. Proses disolusi dilakukan secara in vitro pada medium asam (pH 1,2) dan medium basa (pH 7,4). Tabel 7 melaporkan persen pelepasan ketoprofen dan efisiensi enkapsulasi. Data tersebut menunjukkan bahwa penambahan Tween 80 mempengaruhi pelepasan ketoprofen. Persen pelepasan terbaik dalam medium asam dipilih pada yang paling rendah. Dalam penelitian ini, nilai yang paling rendah diperoleh pada penyalutan dengan Tween 80 1%. Namun, pada konsentrasi ini pelepasan pada basa tidak terlalu baik. Formula dalam medium basa yang menunjukkan persen pelepasan ketoprofen maksimum adalah formula 6, diikuti formula 4 dan 5 berturut-turut yang ketiganya merupakan formulasi dengan Tween 80 2%.

Pada kedua medium tersebut, kinerja pelepasan ketoprofen yang tersalut gel kitosan-alginat dengan Tween 80 1%, 2%, dan 3% menunjukkan obat lepas terkendali di medium asam dan maksimal di medium basa (Gambar 22). Gambar 22 menunjukkan bahwa formula dengan Tween 80 2% merupakan formula terbaik mengingat formula dengan urutan persen pelepasan yang rendah pada medium asam tidak menunjukkan pelepasan yang baik pada medium basa. Persen pelepasan dalam medium basa untuk formula dengan tiga nilai terendah dalam


85

medium asam jauh lebih kecil dibandingkan dengan formula 4, 5, dan 6. Namun, persen pelepasan dalam medium asam untuk formula 6 dan 5 tidak berbeda jauh dengan formula yang memberikan nilai terendah. Hal ini menunjukkan bahwa formula dengan Tween 80 2% cukup mampu menahan laju pelepasan dalam medium asam.

Tabel 7 Persen pelepasan dan efisiensi enkapsulasi(Sugita et al. 2010a)

FormulaPersen Pelepasan (%) Efisiensi

Enkapsulasi (%)Asam Basa1 12.28 78.23 37.582 7.23 80.04 40.243 13.57 93.68 31.034 17.05 98.62 29.785 11.60 96.45 30.366 10.69 99.58 30.447 16.05 78.77 36.258 10.13 91.62 34.169 7.42 72.87 44.37

a b

c

Gambar 22 Pengaruh waktu terhadap persen pelepasan ketoprofen pada medium asam (i) dan basa (ii) dengan Tween 80 1% (a), 2% (b), dan 3% (c) (Sugita et al. 2010a)


86

Berdasarkan efisiensi enkapsulasi, nilai efisiensi yang paling besar rata-rata ditunjukkan oleh formula Tween 80 3%. Formula dengan Tween 80 2% memiliki efisiensi terendah. Dengan demikian, nilai tersebut menunjukkan bahwa enkapsulasi dengan konsentrasi Tween 80 2% kurang baik. Ketoprofen tidak tersalut sebagai inti melainkan menyebar di pemukaan membran. Penyalutan seperti ini memungkinkan ketoprofen untuk lebih mudah terlepas. Hal ini didukung dengan nilai persen pelepasan yang sangat besar.

Hasil penelitian ini berbeda dengan penelitian Sugita et al. (2007) dan Sugita et al. (2010b). Sugita et al. 2007c menyatakan bahwa mikrokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-gom guar laju pelepasan tidak terkendali pada medium asam. Setyani (2009) menyatakan bahwa laju pelepasan mikrokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-gom guar termodifikasi alginat-ion Ca2+ terkendali baik pada medium asam dan medium basa dengan persen pelepasan berturut-turut adalah 1.49–12.97 dan 11.51–53.97%. Keberadaan alginat secara nyata telah memperkuat jejaring matriks mikrokapsul. Ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat memiliki persen pelepasan lebih besar dibandingkan dengan mikrokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-gom guar termodifikasi alginat-ion Ca2+ pada medium asam maupun medium basa. Sutriyo et al. (2005) menyatakan bahwa penambahan sejumlah bahan penyalut sebagai pembentuk dinding mikrokapsul akan menurunkan laju pelepasan obat. Mikrokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat lebih baik dibandingkan dengan mikrokapsul tersalut gel kitosan-gom guar dan tersalut gel kitosan-gom guar temodifikasi alginat-ion Ca2+.

Kinetika Disolusi. Model kinetika pelepasan baik dalam medium asam maupun medium basa ditentukan dengan melihat nilai koefisien determinasi (R2) tertinggi yang diperoleh dari kurva hubungan antara persen pelepasan ketoprofen dan waktu melalui pendekatan kinetika. Nilai R2 pada medium asam dengan Tween 80 2%, yaitu 0,54. Sedangkan, nilai R2 pada medium basa dengan Tween 80 2%, yaitu 0,99. Nilai R2 ini pada medium asam lebih rendah dan lebih tinggi pada medium basa dari nilai R2 mikrokapsul tersalut gel kitosan-gom guar termodifikasi alginat-ion Ca2+ berturut-turut, yaitu 0,66 dan 0,92. Hal ini menyatakan bahwa pelepasan ketoprofen melalui matriks kitosan-alginat lebih terkendali pada medium asam dan maksimal di medium basa dibandingkan dengan mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-gom guar termodifikasi alginat-ion Ca2+. Oleh karena itu, mikroenkapsulasi dengan gel kitosan-alginat sangat baik digunakan dalam sistem pengantaran obat terkendali karena obat mampu lepas pada medium yang diinginkan. Mekanisme pelepasan melalui pendekatan kinetika dapat dikelompokkan berdasarkan nilai R2 tertinggi (Lampiran 8–9)


87

yang dapat dilihat pada Tabel 8. Berdasarkan data pada Tabel 8, secara umum kinetika pelepasan ketoprofen baik di medium asam maupun medium basa mengikuti model kinetika Hixson-Crowell. Mekanisme ini menunjukkan bahwa obat keluar dari matriks penyalut karena terjadinya kontak dengan medium. Hal ini berarti pelepasan ketoprofen tersebut dikontrol oleh mekanisme difusi.

Tabel 8 Model kinetika berbagai formula mikrokapsul ketoprofen

FormulaModel kinetika

Asam Basa1 Orde ke-0 Orde ke-02 Korsmeyer-Peppas Orde ke-0, Orde ke-1, dan

Hixson-Crowell3 Orde ke-0 dan Hixson-Crowell Orde ke-1 dan Hixson-Crowell4 Orde ke-0 dan Hixson-Crowell Orde ke-05 Higuchi Orde ke-1 dan Hixson-Crowell6 Orde ke-0 dan Hixson-Crowell Hixson-Croweel7 Orde ke-0 dan Hixson-Crowell Orde ke-1 dan Hixson-Crowell8 Orde ke-0, Orde ke-1, dan

Hixson-CrowellOrde ke-1

9 Orde ke-0, Orde ke-1 dan Hixson-Crowell

Orde ke-0, Orde ke-1, dan Hixson-Crowell

3.18 Studi kasus IIJudul Penelitian: Ragam konsentrasi kitosan, TPP, dan asam oleat pada pembentukan nanopartikel kitosan dan pengaruhnya terhadap ukuran partikel dan efisiensi penyalutan ketoprofen (Wahyono et al. 2010).

Pada studi kasus ini dipelajari pengaruh ragam konsentrasi kitosan, TPP, dan asam oleat pada pembentukan nanopartikel kitosan. Kombinasi formula nanopartikel kitosan dilakukan dengan metode Box Behnken program Modde 5. Dalam program ini, dimasukkan nilai masing-masing komponen kitosan [2,50–3,50% (b/v)], TPP (sebagai zat pengikat silang) 0,84–1,50 mg/ml, dan asam oleat (sebagai surfaktan) 0,10–1,50 mg/ml dan pengaruhnya terhadap ukuran nanopartikel. Dari analisis Box Behnken program Modde 5 terdapat 39 sebaran data konsentrasi bahan yang mewakili untuk pembentukan nanopartikel kitosan,


88

yaitu konsentrasi kitosan 2,50; 3,00; dan 3,50% (b/v); konsentrasi TPP 0,84; 1,17; dan 1,50 mg/ml; serta konsentrasi asam oleat 0,10; 0,80; dan 1,50 mg/ml. Untuk konsentrasi obat ketoprofen dibuat tetap, yaitu 0,20 mg/ml.

Ukuran partikel. Pengaruh perubahan konsentrasi kitosan, TPP, dan asam oleat terhadap ukuran nanopartikel yang dihasilkan dapat dilihat pada Gambar 23. Pada peningkatan konsentrasi kitosan dari 2,5% hingga 3,0% (b/v), peningkatan jumlah TPP menurunkan jumlah nanopartikel kitosan (Gambar 23a dan b). Hal ini dapat disebabkan peran TPP sebagai zat pengikat silang akan memperkuat matriks nanopartikel kitosan. Dengan semakin banyaknya ikatan silang yang terbentuk antara kitosan dan TPP maka kekuatan mekanik matriks kitosan akan meningkat sehingga partikel kitosan menjadi semakin kuat dan keras, serta semakin sulit untuk terpecah menjadi bagian-bagian yang lebih kecil. Oleh karenanya, jumlah nanopartikel kitosan yang dihasilkan akan semakin sedikit. Alasan lain pada konsentrasi kitosan yang tinggi hingga mencapai 3,0% (b/v) dengan jumlah TPP tetap, menyebabkan terjadinya penggumpalan (aglomerasi) molekul-molekul kitosan sehingga proses pemecahan menjadi kurang efektif, akibatnya jumlah nanopartikel yang dihasilkan semakin sedikit. Sementara, Gambar 23c menunjukkan kurva pengaruh konsentrasi TPP dan oleat terhadap jumlah nanopartikel kitosan pada konsentrasi kitosan 3,5% (b/v). Seiring dengan peningkatan jumlah TPP, peningkatan jumlah kitosan akan menyebabkan peningkatan jumlah nanopartikel kitosan. Hal ini berbeda dengan yang terjadi pada konsentrasi kitosan 2,5% dan 3,0% (b/v).

Pada konsentrasi kitosan 2,5% dan 3,5% (b/v), peningkatan konsentrasi oleat akan menurunkan jumlah nanopartikel kitosan (Gambar 23a dan c). Hal ini diduga karena semakin banyak oleat, yang berfungsi sebagai surfaktan, akan menyebabkan terbentuknya misel-misel di dalam larutan sehingga mengganggu proses pemecahan partikel. Akibatnya, jumlah partikel yang terpecah semakin sedikit. Akan tetapi, fenomena ini tidak terjadi pada konsentrasi kitosan 3,0% (b/v). Peningkatan jumlah oleat justru meningkatkan jumlah nanopartikel kitosan. Hal ini karena penambahan oleat berfungsi untuk menstabilkan emulsi partikel dalam larutan dengan cara mencegah timbulnya penggumpalan (aglomerasi) antarpartikel. Dengan adanya oleat, partikel-partikel kitosan di dalam larutan akan terselimuti dan terstabilkan satu dengan yang lain sehingga proses pemecahan partikel akan semakin efektif. Partikel yang telah terpecah akan kembali terstabilkan dalam emulsi larutannya sehingga mencegah terjadinya aglomerasi. Silva et al. (2006) melaporkan bahwa penambahan surfaktan Tween 80 dan Span 80 ke dalam larutan kitosan dapat menurunkan diameter partikel berturut-turut dari 198 µm menjadi 181,3 µm dan dari 132,6 µm menjadi 24,9 µm.


89

a b c

Gambar 23 Kurva pengaruh konsentrasi TPP dan oleat terhadap jumlah nanopartikel kitosan pada konsentrasi kitosan (a) 2,5% (b/v), (b) 3,0% (b/v), dan (c) 3,5% (b/v) (Wahyono et al. 2010)

Efisiensi penyalutan. Efisiensi enkapsulasi ketoprofen dilakukan dengan mengukur jumlah ketoprofen tersalut ke dalam nanopartikel kitosan. Nilai efisiensi dari setiap formula berbeda, dan perbedaan ini diduga diakibatkan oleh ukuran nanopartikel kitosan yang tidak seragam sehingga ketoprofen yang tersalut ke dalam masing-masing partikel tidak sama. Nilai efisiensi penyalutan ketoprofen dalam nanopartikel kitosan bervariasi antara 38,95% hingga 79,79%. Dari seluruh formula nanopartikel kitosan yang diuji, formula A dengan komposisi kitosan 2,5% (b/v), TPP 0,84 mg/ml, dan oleat 0.1 mg/ml memiliki efisiensi penyalutan ketoprofen yang tinggi, yaitu 79,79%. Meskipun demikian faktor efisiensi bukan satu-satunya aspek yang ditinjau untuk menentukan kelayakan nanopartikel kitosan sebagai sistem penghantar obat ke dalam tubuh. Semakin tinggi nilai efisiensi diharapkan akan semakin baik formulanya karena jumlah ketoprofen yang tersalut di dalam nanopartikel kitosan semakin banyak.

Tingginya nilai efisiensi nanopartikel kitosan kemungkinan disebabkan oleh ikut terekstraknya seluruh ketoprofen yang tersalut dalam nanopartikel kitosan, baik yang berada di permukaan maupun di dalam rongga matriks nanopartikel. Sebagaimana diketahui, bahwa ketoprofen dapat tersalut ke dalam nanopartikel kitosan melalui 2 cara, yaitu terjerap di permukaan dan masuk (terjebak) ke dalam rongga nanopartikel kitosan. Apabila ketoprofen terjerap di permukaan nanopartikel maka ketoprofen akan lebih mudah untuk terekstrak keluar, sedangkan ketoprofen yang terjebak di dalam rongga nanopartikel akan memerlukan waktu yang lebih lama untuk terekstrak keluar. Komposisi nanopartikel kitosan yang sesuai akan menyebabkan mudahnya ketoprofen dalam rongga matriks nanopartikel untuk terekstrak keluar. Hal inilah yang menyebabkan nilai efisiensi penyalutan ketoprofen untuk beberapa formula


90

lebih tinggi daripada formula yang lain. Formula yang mempunyai nilai efisiensi terbesar adalah formula A, yaitu 79,79%. Komponen formula A tersusun oleh konsentrasi kitosan 2,5% (b/v), TPP 0,84 mg/ml, dan oleat 0,1 mg/ml.

Gambar 24 menunjukkan kurva pengaruh konsentrasi TPP dan oleat terhadap nilai efisiensi enkapsulasi pada konsentrasi kitosan 2,5; 3,0; dan 3,5% (b/v). Dari Gambar 23, dapat dilihat bahwa semakin tinggi konsentrasi TPP ternyata jumlah ketoprofen tersalut pada konsentrasi kitosan 2,5% (b/v) menurun (Gambar 24a), sedangkan jumlahnya berfluktuasi pada konsentrasi kitosan 3,0 dan 3,5% (b/v) (Gambar 24b dan c). Penurunan jumlah ketoprofen disebabkan oleh adanya peran TPP sebagai zat pengikat silang yang memperkuat matriks nanopartikel. Ketika konsentrasi TPP semakin besar, matriks nanopartikel menjadi semakin rapat sehingga ketoprofen yang terperangkap dalam matriks tersebut akan sulit terlepas kembali. Nilai fluktuasi enkapsulasi diduga diakibatkan pada proses enkapsulasi, ketoprofen dapat berada di dalam rongga matriks atau di permukaan nanopartikel kitosan. Peningkatan jumlah TPP hingga 1,20 mg/ml pada konsentrasi kitosan 3,0% (b/v) cenderung menurunkan nilai efisiensi nanopartikel kitosan, sedangkan penambahan TPP lebih dari 1,20 mg/ml justru meningkatkan efisiensinya (Gambar 24b). Demikian pula pada konsentrasi kitosan 3,5% (b/v), peningkatan jumlah TPP hingga 1,25 mg/ml cenderung meningkatkan nilai efisiensi nanopartikel kitosan, sedangkan penambahan TPP lebih dari 1,25 mg/ml justru menurunkan efisiensinya Gambar 24c). Hal ini dapat dijelaskan bahwa pada jumlah TPP rendah, matriks nanopartikel yang terbentuk masih memungkinkan ketoprofen mudah untuk terperangkap dan dilepaskan kembali pada saat ekstraksi. Dengan semakin banyaknya jumlah TPP, matriks nanopartikel menjadi semakin rapat sehingga ketoprofen yang terperangkap dalam matriks tersebut akan sulit terlepas kembali. Oleh karenanya, nilai efisiensi enkapsulasi menjadi berfluktuasi.

Penurunan jumlah ketoprofen tersalut nanopartikel kitosan juga terjadi pada konsentrasi oleat yang semakin tinggi. Gambar 23a menunjukkan bahwa pada konsentrasi kitosan 2,5% (b/v), semakin banyak asam oleat akan menurunkan nilai efisiensi penyalutan ketoprofen. Hal ini disebabkan karena oleat berperan menstabilkan emulsi partikel dalam larutan dengan cara mencegah terjadinya aglomerasi sehingga jumlah ketoprofen tersalut semakin banyak dan proses penyalutan ketoprofen ke dalam nanopartikel akan semakin efektif. Akan tetapi, ketoprofen yang terperangkap akan terikat kuat di dalamnya dan semakin sulit terekstrak seiring dengan peningkatan konsentrasi TPP dalam larutan yang berperan sebagai pengikat silang. Hal inilah yang menyebabkan nilai efisiensi ketoprofen menjadi turun. Silva et al. (2006) melaporkan bahwa penambahan surfaktan Span 80 dapat menurunkan efisiensi enkapsulasi kitosan dari 91,2% menjadi 90,9%.


91

Berbeda dengan konsentrasi kitosan 2,5% (b/v), pada konsentrasi kitosan 3,0% (b/v), peningkatan jumlah oleat hingga 0,8 mg/ml cenderung menurunkan nilai efisiensi penyalutan ketoprofen, sedangkan penambahan oleat lebih dari 0,8 mg/ml justru meningkatkan nilai efisiensinya (Gambar 24b). Terjadinya peningkatan nilai efisiensi ini diduga diakibatkan ikut terekstraknya ketoprofen di dalam rongga matriks nanopartikel. Semakin banyak oleat di dalam larutan, akan meningkatkan kestabilan nanopartikel sehingga memperkecil ukuran diameter rongga matriks nanopartikel. Akibatnya, ketoprofen yang berada di dalam rongga nanopartikel dapat lebih mudah keluar. Oleh karenanya, nilai efisiensi menjadi semakin besar. Faktor lain adalah semakin banyaknya oleat maka emulsi partikel dalam larutan akan terstabilkan, sehingga ketoprofen semakin banyak tersalut dan penyalutan ketoprofen ke dalam nanopartikel semakin efektif. Hal yang sama juga teramati pada konsentrasi kitosan 3,5% (b/v) (Gambar 23c).

Secara umum, terdapat pengaruh antara perubahan konsentrasi kitosan, TPP, dan oleat dengan jumlah ketoprofen tersalut. Xu (2003) melaporkan bahwa peningkatan konsentrasi kitosan dari 1,0 mg/ml menjadi 3.0 mg/ml menurunkan efisiensi penyalutan BSA dari 29% menjadi 18,5%. Paduan analisis keduanya, tiga formula nanopartikel kitosan yang optimal untuk menyalut ketoprofen berturut-turut adalah formula P dengan komposisi konsentrasi kitosan 3% (b/v), TPP 0,84 mg/ml, dan oleat 1,5 mg/ml, formula A dengan komposisi kitosan 2,5% (b/v), TPP 0,84 mg/ml, dan oleat 0,1 mg/ml serta Formula B dengan komposisi kitosan 2,5% (b/v), TPP 0,84 mg/ml, dan oleat 0,8 mg/ml.

ba c

Gambar 24 Kurva pengaruh konsentrasi TPP dan oleat terhadap nilai efisiensi enkapsulasi pada konsentrasi kitosan (a) 2,5% (b/v), (b) 3,0% (b/v), dan (c) 3,5% (b/v) (Wahyono et al. 2010)


92

3.19 Bahan BacaanAgnihotri SA, Mallikarjuna N, Aminabhavi TM. 2004. Recent advances on

chitosan-based micro- and nanoparticles in drug delivery. Journal of Controlled Release. 100: 5–28.

Dyer et al. 2002. Nasal delivery of insulin using novel chitosan based formulations: a comparative study in two animal models between simple chitosan formulations and chitosan nanoparticles. Pharmaceutical Research. 19: 7.

Farmakope Indonesia. 1995. Ed ke-4. Jakarta: Ditjen POM, Departemen Kesehatan RI.

Gupta RB, UB Kompella (Eds.). 2006. Nanoparticles Technology for Drug Delivery. New York: Taylor & Francis Group. 1–130.

Gronroos A. 2010. Ultrasomically Enhanced Disintegration: Polymers, Sludge, and Contaminated Soil. [dissertation]. VTT Publications 734.

Hardi J, Sugita P, Ambarsari L.Dissolution behavior, stability and anti-inflammatory activity of ketoprofen coated tripolyphosphate modified chitosan nanoparticle. Indonesian J. Chem. 13(2): 149–157. Juli 2013

Haskell R. 2005. Nanotechnology for drug delivery. Exploratory Formulations Pfizer, Inc.

Hielscher T. 2005. Ultrasonic production of nano-size dispersions and emulsions. ENS’05.

Kencana AL. 2009. Perlakuan sonikasi terhadap kitosan: viskositas dan bobot molekul kitosan [skripsi]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.

Kumar. 2000. Kumar MNVR. 2000. Nano and Microparticles as Controlled Drug Delivery Devices. J Pharm Pharmaceut sci. 3(2):234–258.

Martin A. 1993. Physical Pharmacy. Ed. ke-4. Philadelphia: Lea & Febiger.Mohanraj VJ and Y Chen. 2006. Nanoparticles – A Review. Tropical Journal

of Pharmaceutical Research. 5(1): 561–573. Mohanraj VJ, Chen Y. 2006. Nanoparticle–A review. Tropical Jaournal of Pharmaceutical Research. 5(1): 561–573.

Murakami H, M Kobayashi. 1999. Preparation of poly(DL-lactide-co-glycolide) nanoparticles by modified spontaneous emulsification solvent diffusion method. International Journal of Pharmaceutics. 187: 143–152.


93

Nakorn P N. 2008. Chitin nanowhisker and chitosan nanoparticles in protein immobilization for biosensor applications. Journal of Metals, Materials and Minerals. 18(2): 73–77.

Rawat M, D Singh S, Saraf. 2006. Nanocarriers: Promising Vehicle for Bioactive Drugs. Biol. Pharm. Bull. 29(9): 1790–1798.

Tiyaboonchai W. 2003. Chitosan Nanoparticles: A promosing system for drug delivery. Naresuan University Journal. 11(3): 51–66.

Wu Y, Yang W, Wang C, Hu J, Fu S. 2005. Chitosan nanoparticles as a novel delivery system for ammonium glycyrrhizinate. Int. J. of Pharm. 295: 235–245.

Saha P, Goyal AK, Rath G. 2010. Formulation and evaluation of chitosan-based ampicilin trihydrate nanoparticles. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 9(5): 483-488.

Sailaja K, Amareshwar P, Chakravarty P. 2010. Chitosan nanoparticle as a drug delivery system. Reseaarch Journal of Pharmaceutical, Biological dan Chemical Sciences. 1: 474–484.

Schroeder A, Kost J, Barenholz Y. 2009. Ultrasound, liposomes, and drug delivery: principles for using ultrasound to control the release of drugs from liposomes. Chemistry and Physics of Lipids. 162: 1–16.

Silva CM, Ribeiro AJ, Figueiredo M, Ferreira D, Veiga F. 2006. Microencapsulation of Hemoglobin in Chitosan-coated Alginate Microspheres Prepared by Emulsification/Internal Gelation. The AAPS Journal. 7(4): E903–E913.

Soppimath KS1, Aminabhavi TM, Kulkarni AR, Rudzinski WE. 2001. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices. J Control Release. 70(1–2): 1–20.

Delie F, MJ Blanco (Eds). 2005. Polymeric Particulates to Improve Oral Bioavailability of Peptide Drugs. Molecules. 10: 65–75.

Sugita P, Laksmi Ambarsari, Yeni Arum Sari, and Yogi Nugraha. 2013. Ketoprofen encapsu-lation optimization with chitosan-algi-nate cross-linked with sodium tripolyphos-phate and its realease mechanism determi-nation using in vitro dissolution. International Journal Review and Research Applied Sciences (IJRRAS). 14(1): 141–149.

Sugita P, Laksmi Ambarsari, and Lidiniyah. 2015. Optimization of ketoprofen-loaded chitosan nanoparticle ultrasonication process. Procedia Chemistry. 16: 681–686.


94

Sugita P, Wukirsari T, Kemala T, Aryanto BD. 2010a. Perilaku disolusi mikrokapsul ketoprofen-alginat berdasarkan ragam konsentrasi surfaktan. Di dalam: Supena EDJ, Nugraheni EH, Hamim, Hasim, Indahwati, Dahlan K, editor. Sains Sebagai Landasan Inovasi Teknologi dalam Pertanian dan Industri. Prosiding Seminar Nasional Sains III; Bogor, 13 November 2010. Bogor: Fakultas MIPA Institut Pertanian Bogor. hlm 221– 229.

Sugita P, Srijanto B, Amelia F, Arifin B. 2007. Perilaku disolusi ketoprofen tersalut kitosan-gom guar. Seminar bersama ITB-UKM Malaysia. Bandung: ITB Press.

Sugita P, Yunia Anggi Setyani, Bambang srijanto, Tuti Wukirsari. 2010b. Disolution Behavior of Ketoprofen Double Coated by Chitosan-Gum Guar with Alginat-CaCl2. Di dalam: Supena EDJ, Nugraheni EH, Hamim, Hasim, Indahwati, Dahlan K, editor. Sains Sebagai Landasan Inovasi Teknologi dalam Pertanian dan Industri. Prosiding Seminar Nasional Sains III; Bogor, 13 November 2010. Bogor: Fakultas MIPA Institut Pertanian Bogor. hlm. 230–240.

Sutriyo, Joshita D, Indah R. 2005. Perbandingan pelepasan propranonol hidroklorida dari matriks kitosan, etil selulosa, dan hidroksipropil metil selulosa. Maj Ilmu Kefarmasian 2: 145–153.

Tang ESK, Huang M, Lim LY. 2003. Ultrasonication of chitosan and chitosan nanoparticles. International Journal of Pharmaceutics. 265: 103–114.

Tsai ML, Bai SW, Chen RH. 2008. Cavitation effects versus stretch effects resulted in different size and polydispersity of ionotropic gelation chitosan–sodium tripolyphosphate nanoparticle. Carbohydrate Polymers. 71: 448–457.

Wahid Abdul et al. 2001. Pengaruh iradiasi ultrasonik pada preparasi katalis CuO/ZnO/Al2O3 untuk reaksi hidrogenasi CO2 menjadi metanol. Jurnal Teknologi. Edisi No. 4 Tahun XV: 419–425.

Wahyono D, Sugita P, Ambarsari L. 2010. Ciri nanopartikel kitosan dan pengaruhnya pada ukuran partikel dan efisiensi penyalutan ketoprofen. Di dalam: Supena EDJ, Nugraheni EH, Hamim, Hasim, Indahwati, Dahlan K, editor. Sains Sebagai Landasan Inovasi Teknologi dalam Pertanian dan Industri. Prosiding Seminar Nasional Sains III; Bogor, 13 November 2010. Bogor: Fakultas MIPA Institut Pertanian Bogor. hlm 241–247.

Xu Yongmei and Du Yumin. 2003. Effect of molecular structure of chitosan on protein delivery properties of chitosan nanoparticles. International Journal of Pharmaceutics. 250: 215–226.

BAB IVORGAN TARGET

Maria Bintang


96

4.1 Penyakit MenularSeiring dengan kemajuan ilmu dalam bidang mikrobiologi, telah diketahui bahwa sebagian besar penyakit yang ada di dunia disebabkan infeksi mikroorganisme patogen yang dikenal dengan penyakit menular atau penyakit infeksi. Penyakit menular merupakan penyakit yang disebabkan mikroorganisme patogen yang dapat menyebar secara langsung maupun tidak langsung, dari satu orang ke orang lain. Di dalam tubuh manusia, sebenarnya terdapat flora normal seperti di usus, mulut, dan vagina. Flora ini tidak menyebabkan penyakit, bahkan beberapa menguntungkan. Pada kondisi tertentu, flora normal tersebut dapat berubah menjadi ganas dan menyebabkan infeksi. Tingkat keparahan penyakit untuk tiap patogen berbeda-beda tergantung faktor virulensinya.

Berdasarkan ukuran dan kompleksitasnya, mikroorganisme patogen antara lain virus, bakteri, fungi, dan parasit. Virus memiliki genom dan beberapa struktur penunjang, namun tidak identik seperti sel. Bahkan dapat dikatakan bahwa virus ialah materi yang mati, tetapi hidup. Genom virus terdiri atas DNA atau RNA yang diselubungi oleh kapsul protein. Virus mengintervensi metabolisme sel yang diinfeksinya untuk memperbanyak diri sehingga merusak sel-sel inang secara permanen. Bakteri merupakan sel hidup yang berukuran sangat kecil, memiliki dinding sel dan membran yang melingkupi bagian cair sel (sitoplasma). Di dalam sitoplasma tidak terdapat organel yang berfungsi seperti sel pada organ dalam tubuh manusia.

Fungi yang bersifat patogen bagi manusia ialah bentuk kapang dan khamir. Khamir yang terkecil berukuran hampir sama seperti bakteri. Namun, sel-sel fungi lebih kaku dan rigid dibandingkan sel bakteri karena mengandung kitin pada dinding sel sehingga lebih menyerupai sel tumbuhan. Parasit merupakan kelompok mikroorganisme yang paling beragam, mulai dari amoeba uniseluler, hingga cacing multiseluler berukuran satu meter. Sebagian cacing parasit memiliki dua tahap (siklus) hidup, yaitu fase larva (telur) dan fase dewasa. Tiap fase tersebut umumnya terjadi di dalam tubuh hewan atau manusia (inang). Hal tersebut yang menyebabkan penyakit pada inang.

4.1.1 Jalur Penyebaran a. Person to person Penyakit menular disebarkan antar manusia melalui udara, makanan, air,

transfusi darah, dan hubungan seksual. Contoh penyakit infeksi dengan jalur penyebaran seperti ini ialah HIV/AIDS, influenza, tuberculosis, hepatitis dan lain-lain.

BAB IV ORGAN TARGET

97

b. Penyakit zoonotik Merupakan penyakit yang ditularkan dari hewan ke manusia. Awalnya,

penyakit ini hanya ditemukan pada hewan. Akan tetapi, seiring dengan perkembangan dan adaptasi, penyakit tersebut dapat hidup di dalam tubuh manusia. Contoh penyakit ini ialah flu burung dan flu babi.

Masing-masing penyakit, baik yang disebabkan oleh virus, bakteri, fungi, maupun parasit, pada umumnya menyerang organ tubuh yang spesifik. Organ tersebut merupakan tempat awal terjadinya infeksi atau menjadi tempat perkembangan patogen. Oleh karena itu, sangat penting untuk mengetahui dan mempelajari organ-organ target yang terlibat dalam suatu penyakit.

4.1.2 viral HepatitisHepatitis merupakan istilah yang diberikan untuk menunjukkan adanya “peradangan” (-itis) pada organ hati. Penyebab hepatitis bervariasi, diantaranya virus, bakteri, dan protozoa, serta obat-obatan dan racun (contohnya : isoniazid, karbon tetraklorida, dan etanol). Sejauh ini, telah diketahui lima jenis virus penyebab hepatitis, yaitu virus hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D (delta), dan hepatitis E. Tiga jenis virus, yakni virus hepatitis A, hepatitis B, dan hepatitis C umumnya menyebabkan hepatitis akut. Secara umum, virus penyebab hepatitis ditularkan melalui jalur fecal-oral, terutama air dan makanan yang terkontaminasi.

Virus hepatitis masuk ke dalam tubuh inang melalui saluran gastrointestinal, menembus usus halus dan kemudian menginfeksi sel-sel hati. Virus tersebut dapat berdiam di dalam sitoplasma sel hati, untuk kemudian membelah (bereplikasi) dengan memanfaatkan senyawa dan nutrisi yang berada di dalam sitoplasma sel hati. Virus yang telah bereplikasi akan keluar dari sel hati, kemudian masuk ke dalam aliran darah untuk dikeluarkan dari tubuh melalui empedu. Akibatnya, jumlah virus pada feses menjadi tinggi. Kerusakan sel-sel hati diakibatkan respon imun (cell-mediated immune response).

Hepatitis akut secara umum terdiri atas empat tahapan penyakit. Tahap pertama, disebut dengan periode inkubasi, merupakan tahap sejak tubuh terinfeksi virus. Lamanya periode ini bergantung pada jenis virus yang menginfeksi (Tabel 9). Pada periode ini, penderita belum menunjukkan gejala sama sekali. Tahap kedua, disebut tahap preikterik (preicteric stage). Gejala penyakit sudah mulai terlihat, namun belum spesifik. Umumnya penderita mengeluh kelelahan, sulit makan, mual, muntah, sakit kepala, dan demam. Selama 4–10 hari setelah tahap preikterik muncul, hepatitis memasuki tahap ketiga, yaitu tahap ikterik (icteric


98

stage). Pada tahap ketiga, terlihat gejala klasik pada penderita hepatitis yaitu kulit dan bola mata berwarna kekuningan (jaundice) dan warna urin menjadi pekat. Gejala lain yang juga mungkin muncul ialah feses berwarna pucat akibat penurunan ekskresi pigmen empedu. Tahap terakhir, yaitu tahap pemulihan. Lamanya tahapan ini bergantung pada tingkat keparahan hepatitis.

4.1.3 FascioliasisFascioliasis disebabkan oleh parasit Fasciola hepatica dan Fasciola gigantica. Parasit ini akan masuk dan menyebar melalui sistem pencernaan manusia, untuk kemudian berkembang di hati dan saluran empedu. Fascioliasis awalnya merupakan penyakit yang umum menyerang hewan ternak seperti sapi, domba, babi, kuda, dan mamalia lainnya. Namun, pada perkembangannya, penyakit ini juga menyerang manusia, terutama yang tinggal berdekatan dengan daerah peternakan atau seringkali kontak langsung dengan hewan ternak. Fasciola merupakan parasit yang berbentuk cacing dan daur hidupnya, sebagaimana cacing pada umumnya, diawali dengan telur, serta memerlukan vektor dan inang (host). Mamalia yang terinfeksi Fasciola mengeluarkan telur cacing yang sudah dibuahi melalui feses. Pada kondisi yang tidak terjaga dengan baik, feses tersebut dapat mencemari sumber air yang digunakan oleh manusia.

Air diperlukan oleh telur cacing untuk berkembang dan kemudian menetas. Telur yang sudah menetas akan berkembang menjadi miracidium (memiliki silia) dan menginfeksi vektor yaitu siput genus Lymnaea. Di dalam tubuh siput, miracidium berkembang menjadi redia dan cercaria. Cercaria kemudian keluar dari tubuh siput dan selanjutnya menginfeksi manusia, atau menetap di daun-daun tumbuhan (terutama yang tumbuh dekat dengan tanah). Karena itu, infeksi bisa saja terjadi apabila mengonsumsi tumbuhan atau daging/hati dalam kondisi mentah.

Tabel 9 Karakteristik klinis berbagai jenis virus hepatitis (Southwick 2007)

Tipe virus Periode Inkubasi Epidemiologi Efek Jangka Panjang

Hepatitis A 4 minggu

Fecal-oralHampir tidak ada; dapat pulih sempurna setelah 6 bulan.

Melalui makanan dan air yang terkontaminasiTransmisi seksual

BAB IV ORGAN TARGET

99

Tipe virus Periode Inkubasi Epidemiologi Efek Jangka Panjang

Hepatitis B 12 minggu

Person to person

Infeksi kronis umum; karsinoma hepatoseluler

Darah atau transfusi darahCairan tubuh lainnyaPengguna obat-obatanTransmisi seksual

Hepatitis C 6–10 minggu

Person to person

Infeksi kronis; cirrhosis; memerlukan transplantasi hati; karsinoma hepatoseluler

Darah atau transfusi darahCairan tubuh lainnyaPengguna obat-obatanTransmisi seksual (jarang)Risiko lebih tinggi dengan infeksi HIV

Hepatitis D+B 12 minggu

Person to person

Sama seperti hepatitis B; risiko gagal hati umumnya tinggi pada pengguna obat-obatan

Darah atau transfusi darahCairan tubuh lainnyaPengguna obat-obatanTransmisi seksualKontak melalui benda-benda

Hepatitis E 4 mingguFecal-oral Dapat pulih dengan

sendirinya; terkecuali pada wanita hamil

Hanya terjadi di negara berkembang

Cercaria yang masuk ke dalam tubuh manusia akan masuk melalui duodenum dan bermigrasi hingga mencapai hati. Cercaria akan berkembang di dalam hati selama kurang lebih 12 minggu hingga mencapai umur dewasa dan selanjutnya menuju saluran empedu untuk meletakkan telur. Manusia yang terinfeksi akan menderita hyperplasia pada saluran empedunya ditandai dengan muntah dan diare. Gejala lainnya ialah rasa nyeri pada bagian perut bawah, jaundice, dan pembesaran/pembengkakan hati. Pada kondisi kronis, hyperplasia dapat berkembang menjadi

Tabel 9 Karakteristik klinis berbagai jenis virus hepatitis (Southwick 2007) (lanjutan)


100

kerusakan saluran empedu. Cacing dewasa yang masih hidup dapat bergerak menuju daerah pernafasan, terutama faring, dan menimbulkan ketidaknyamanan bagi penderita. Pengobatan yang telah dilakukan untuk menangani infeksi Fasciola antara lain melalui pemberian triclabendazole (TCBZ) dan bithiniol.

4.1.4 MalariaMalaria disebabkan adanya infeksi parasit pada sel darah merah yang ditularkan melalui gigitan nyamuk betina genus Anopheles. Nyamuk Anopheles betina menghisap darah sebagai sumber makanan bagi telur-telurnya. Parasit yang menyebabkan malaria ialah golongan plasmodia yang termasuk ke dalam sporozoit. P. falciparum, P. vivax, P. ovale, dan P. malariae merupakan spesies plasmodia yang umumnya menyebabkan malaria. Gejala utama malaria adalah demam yang diikuti oleh nyeri kepala, keringat berlebih, dan rasa tidak nyaman di seluruh tubuh. Pada kondisi yang parah, misalnya terjadi komplikasi berupa sumbatan pada kapiler darah terutama di otak, dapat menyebabkan kerusakan fatal.

Patogenesis penyakit malaria sangat penting dikarenakan penularannya yang cukup cepat sehingga dalam beberapa waktu dapat menimbulkan endemik, terutama di negara-negara beriklim tropis dan sub-tropis. Siklus (daur) hidup plasmodia terdiri atas fase aseksual dan fase seksual. Fase aseksual (schizogony) dimulai saat Anopheles betina (yang di dalam tubuhnya telah membawa sporozoit plasmodia) menghisap darah seseorang sehingga melepaskan sporozoit ke dalam aliran darah orang tersebut. Dalam kurun waktu satu jam, sporozoit tersebut menyerang sel-sel hati. Pada infeksi yang disebabkan oleh P. vivax dan P. ovale, beberapa sporozoit memulai fase dorman setelah menginvasi sel hati. Sporozoit yang tersisa memulai tahapan exoerythrocytic schizogony, yaitu pembentukan 2000–40000 merozoit (daughter cells). Satu sampai dua minggu kemudian, sel-sel hati pecah dan menyebabkan penyebaran merozoit ke seluruh tubuh.

Merozoit yang berasal dari hati kemudian akan berikatan dengan permukaan eritrosit dengan adanya reseptor spesifik. Setelah itu, merozoit menginvaginasi membran sel darah merah, dan secara perlahan terjadi proses endositosis. Merozoit di dalam sel darah merah berubah bentuk menjadi tropozoit (ring-shape) yang lebih aktif. Dalam selang beberapa jam, terjadi pembelahan inti sel menghasilkan 6–24 merozoit. Sekitar 48 jam (P. vivax, P. ovale, dan P. falciparum) sampai 72 jam (P. malariae) setelah invasi pertama, sel darah merah yang terinfeksi pecah (lisis), melepaskan merozoit, dan tubuh mulai menunjukkan gejala-gejala klinis yang nyata. Sebagian merozoit kembali menginfeksi sel darah merah lainnya, sedangkan sebagian lagi masuk ke tahap selanjutnya, yaitu fase seksual

BAB IV ORGAN TARGET

101

(gametocyte). Namun, pada tahap ini, merozoit tidak menyebabkan lisis sel darah merah, melainkan terus beredar di dalam pembuluh darah hingga kembali dihisap oleh nyamuk yang sesuai sehingga siklus dapat berlanjut.

Gejala yang ditimbulkan selain demam ialah kelelahan dan rasa tidak nyaman di seluruh tubuh. Namun, dua gejala tersebut bukan gejala spesifik malaria. Gejala tersebut disebabkan kondisi hipoglikemia dan anemia. Hipoglikemia terjadi karena penurunan asupan glukosa selama sakit dan penggunaan glukosa darah oleh plasmodia melalui lintasan Embden-Meyerhof (Glikolisis). Anemia terjadi karena adanya lisis sel darah merah dan koagulasi intravaskular. Kebutuhan protein dipenuhi dari degradasi hemoglobin, diperkirakan plasmodia dapat mendegradasi 25–75% hemoglobin pada sel darah merah inangnya. Parasit malaria, tidak seperti vertebrata, dapat mensintesis asam folat secara de novo sehingga antimikroba antifolat seperti pyrimethamine cukup efektif sebagai agen antimalaria. Selain antimikroba sintetik, senyawa bioaktif dari tumbuhan herbal juga telah banyak diketahui memiliki efek antimalaria seperti kuinin dan artemisinin.

4.1.5 Tuberkulosis (TBC)Penyakit tuberkulosis (TBC) disebabkan oleh infeksi bakteri Mycobacterium tuberculosis. Bakteri ini bersifat aerob (sangat bergantung pada oksigen) sehingga paru-paru dan sistem pernafasan merupakan tempat yang sangat cocok untuk pertumbuhannya. Jika dibandingkan dengan bakteri lain, M. tuberculosis memiliki lebih banyak gen pengkode enzim-enzim pengatur lipogenesis dan lipolisis. Dinding sel M. tuberculosis kaya akan kandungan lipid sehingga sangat resisten terhadap makrofag, serta dapat bertahan selama bertahun-tahun di dalam tubuh. Tuberkulosis ditularkan antarmanusia melalui pernafasan (batuk atau bersin), atau dapat juga melalui saluran pencernaan akibat mengonsumsi susu dari sapi yang terinfeksi (terlebih tanpa adanya proses pasteurisasi).

Gejala-gejala yang muncul pada penderita TBC antara lain demam, batuk disertai darah, penurunan berat badan, berkeringat di malam hari, dan adanya lesi pada paru-paru. Pada kondisi yang lebih serius, misalnya bakteri menyebar ke luar paru-paru, dapat menyebabkan gangguan sistem saraf pusat. Pengobatan yang telah banyak dilakukan ialah dengan pemberian antibiotik (Tabel 10), baik antibiotik tunggal (first-line), maupun antibiotik tambahan (second-line). Namun, pada beberapa kasus ditemukan adanya sel bakteri tuberkulosis yang resisten (multidrug resistant-tuberculosis/ MDR-TB). Hal ini sangat penting diketahui terutama bagi penderita HIV yang memerlukan penanganan cepat.


102

Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, M. tuberculosis dapat berdiam di dalam tubuh untuk waktu yang cukup lama tanpa menimbulkan gejala yang berarti. Kondisi ini dapat terjadi pada penderita yang baru pertama kali terinfeksi M. tuberculosis, atau dikenal dengan istilah tuberkulosis primer (primary tuberculosis). M. tuberculosis masuk melalui pernafasan dan terakumulasi di dalam alveoli pada paru-paru. Hal ini memicu sistem imun untuk mengaktifkan makrofag nonspesifik yang kemudian melingkupi sel-sel bakteri. Kemampuan sel-sel makrofag untuk menghancurkan bakteri dipengaruhi oleh faktor bawaan atau kemampuan dasar yang dimiliki sel makrofag. Apabila sel makrofag pada alveoli tidak dapat menghancurkan bakteri, sel-sel bakteri akan terus memperbanyak diri hingga sel makrofag pecah. Sel-sel bakteri akan kembali dilingkupi oleh makrofag di dalam darah dan bersama-sama dengan sel-T, akan dibawa ke paru-paru. Sel-sel bakteri akan terus memperbanyak diri tanpa menyebabkan kerusakan pada sel-sel inang. Selain paru-paru, sel-sel bakteri dapat tersebar ke organ lain seperti hati, ginjal, tulang, dan otak.

Tabel 10 Antibiotik umum digunakan untuk mengobati tuberculosis (Ryan & Ray 2004)

First-line antibiotic second-line antibiotic1

Isoniazida Asam p-aminosalisilatEthambutol EtionamidaRifampin SikloserinPirazinamida FluoroquinolonSterptomisin Kanamisin

Tahap selanjutnya dari penyakit TBC dikenal dengan istilah reactivated tuberculosis. Kondisi ini terjadi jika sel-sel bakteri berada di bagian tubuh yang kaya akan oksigen, seperti misalnya paru-paru. Akumulasi bakteri yang terjadi terus menerus mengakibatkan pembentukan granuloma, yang terdiri atas makrofag, sel epiteloid, limfosit, dan fibroblast. Apabila sel makrofag tidak dapat menghancurkan bakteri, sel-sel bakteri akan terus memperbanyak diri hingga sel makrofag pecah dan mati. Kematian sel makrofag menyebabkan terbentuknya spesies nitrogen reaktif yang memicu pembentukan nekrosis pada bagian tengah granuloma. Dengan bantuan sinar-X, nekrosis ini akan tampak sebagai lesi pada paru-paru yang merupakan ciri TBC. M. tuberculosis akan terus berkembang di dalam sel, menyebabkan peningkatan jumlah makrofag. Kondisi ini memicu

1 second-line antibiotic digunakan sebagai kombinasi jika pengobatan dengan first-line antibiotic menunjukkan adanya resistensi atau toksisitas

BAB IV ORGAN TARGET

103

tubuh memproduksi beberapa jenis sitokina. Interleukin-1 menstimulasi hipotalamus untuk meningkatkan suhu tubuh sehingga menyebabkan timbulnya demam. Di sisi lain, Tumor necrosis factor (TNF) memengaruhi metabolisme lipid dan menyebabkan penurunan berat badan yang signifikan.

4.1.6 PneumoniaPneumonia merupakan penyakit yang disebabkan infeksi saluran pernafasan, terutama bagian bawah, termasuk paru-paru. Jalur penularan antarmanusia ialah melalui udara yang terkontaminasi oleh patogen penyebab pneumonia, terutama bakteri Streptococcus pneumonia. Selain S. pneumonia, patogen lain yang juga dapat menyebabkan pneumonia antara lain Hemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitides, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, spesies Legionella, dan virus influenza. Pneumonia menyerang semua umur dengan gejala yang ditunjukkan antara lain batuk, demam, sesak nafas, dan nyeri di bagian dada.

Infeksi oleh patogen (dalam hal ini ialah S. pneumonia) penyebab pneumonia diawali dengan kolonisasi sel bakteri di selaput lendir pada saluran pernafasan bagian atas. Dalam kondisi normal, tubuh melengkapi bagian tersebut dengan mekanisme pertahanan berupa musin, yang terdiri atas antibodi immunoglobulin A (IgA), lisozim, fibronektin, dan flora normal mulut. Saat pertumbuhan bakteri patogen telah mencapai batas abnormal, mekanisme pertahanan tersebut tidak lagi dapat melindungi. Bakteri akan masuk ke dalam alveolus disebabkan adanya refleks berupa batuk, atau menelan, dan mengaktifkan sel-sel makrofag alveolus. Sel makrofag akan melakukan mekanisme fagositosis untuk menghancurkan bakteri. Aktivasi sel-sel makrofag akan memicu sistem pertahanan tubuh untuk mensekresikan leukosit ke alveolus. Akibatnya, alveolus akan dipenuhi cairan yang berisi bakteri, makrofag, dan leukosit. Hal ini yang menyebabkan munculnya gejala pneumonia yaitu batuk, sesak nafas, dan nyeri di bagian dada.

Komplikasi yang mungkin terjadi apabila gejala awal pneumonia tidak segera ditangani antara lain abses paru-paru, kejang sepsis (septic shock) dan paru-paru basah. Pada penderita usia lanjut atau penderita dengan riwayat diabetes, dan alkoholik, dapat menyebabkan kegagalan pernafasan. Pengobatan yang umum dilakukan adalah pemberian antibiotik seperti macrolide (azithromycin, clarithromycin, or erythromycin), Doxycycline, fluoroquinolone moxifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, b-lactam, dan lain-lain. Namun penggunaan antibiotik harus tepat untuk mengurangi efek resisten sel bakteri seperti yang terjadi dengan antiobiotik penisilin.


104

4.1.7 PertusisPenyakit pertusis atau di Indonesia lebih dikenal dengan “batuk rejan”, disebabkan oleh bakteri Bordetella pertussis. Bakteri ini menginfeksi sel-sel epitel saluran pernafasan manusia dan menghasilkan toksin. Pertusis berlangsung secara bertahap selama bermingu-minggu dimulai dengan rhinorrhea (keluar cairan hidung) kemudian berkembang menjadi batuk yang bersifat intens (batuk rejan). Pertusis dapat menyebar dari orang ke orang melalui udara dan bersifat sangat menular. Meski demikian, pertusis hanya bersifat peradangan lokal dan membentuk eksudat di dalam bronkus. B. pertusis tidak langsung menyerang sel-sel dari saluran pernapasan atau menyebar ke situs jaringan yang lebih dalam. Pengobatan yang awal diberikan untuk menangani pertusis ialah pemberian antibiotik, seperti erythromycin atau clarithromycin. Kedua antibiotik tersebut umumnya digunakan karena efektif dan toksisitasnya rendah.

4.1.8 MeningitisMeningitis merupakan istilah yang diberikan untuk menunjukkan adanya infeksi pada bagian meningens (selaput pelindung) yang menyelimuti otak dan sumsum tulang belakang. Tiga gejala meningitis yang patut diwaspadai ialah demam, sakit kepala, dan leher yang terasa kaku. Secara umum, meningitis dapat disebabkan oleh bakteri, virus, jamur, parasit, dan faktor non-infeksius.

4.1.8.1 Meningitis Bakterialis

Terdapat beberapa bakteri yang diketahui dapat menyebabkan meningitis di antaranya :

1. Streptococcus pneumonia, menyebabkan meningitis yang awalnya bermula dari infeksi di bagian telinga, hidung, atau paru-paru, kemudian menyebar ke bagian otak melalui pembuluh darah.

2. Neisseria meningitides, menyebabkan meningitis mula-mula dengan menginfeksi faring sehingga menyebabkan sakit tenggorokan.

3. Listeria monocytogenes, menginfeksi manusia yang memiliki sistem pertahanan tubuh lemah misalnya lansia di atas 60 tahun, wanita hamil, bayi baru lahir, pasien pengguna obat-obatan, atau penderita HIV. L. monocytogenes penyebab meningitis dapat masuk ke tubuh manusia melalui makanan yang terkontaminasi, misalnya produk yang tidak dipasteurisasi, kemudian menembus sistem pencernaan, untuk kemudian menyebar ke meningens melalui pembuluh darah.

BAB IV ORGAN TARGET

105

4. Haemophilus influenza, umumnya menyebabkan meningitis pada anak-anak, namun belakangan ini, setelah pemberian vaksin, kasus meningitis akibat bakteri tersebut jarang ditemukan.

4.1.8.2 Meningitis virus

Umumnya disebabkan oleh:· Virus-virus dari golongan enterovirus, echovirus, dan coxsackie virus· Virus penyebab penyakit gondok, terutama dengan sistem kekebalan tubuh

yang lemah· Virus Herpes Simplex Tipe 2· Virus Epstein-Barr dan cytomegalovirus (jarang)· Virus lymphocytic choriomeningitis (terdapat di urin hewan rodensia, jarang)· HIV

4.1.9 RabiesRabies merupakan penyakit yang mengakibatkan ketidaknormalan pada sistem saraf akibat infeksi virus rabies. Virus rabies tergolong ke dalam rhabdovirus, berbentuk seperti peluru, memiliki selubung, dan materi genetiknya berupa RNA utas tunggal. Ketidaknormalan sistem saraf menyebabkan munculnya gejala-gejala khas penyakit rabies yaitu perubahan aktivitas motorik, halusinasi, dan produksi saliva berlebih. Selain itu, gejala lain yang juga muncul ialah mulut berbusa, kesulitan menelan, dan takut akan cahaya.

Virus rabies menginfeksi manusia melalui epidermis yang umumnya disebabkan oleh gigitan hewan atau juga dapat ditularkan melalui udara yang terkontaminasi liur kelelawar positif rabies. Virus rabies mula-mula memperbanyak diri di jaringan otot lurik di sekitar bekas/luka gigitan. Virus akan masuk ke sistem saraf perifer melalui sambungan antarotot dan saraf, untuk selanjutnya menyebar ke sistem saraf pusat. Virus akan terus bergerak menembus sistem saraf autonom sehingga menginfeksi jaringan-jaringan lain di antaranya kelenjar saliva, medulla adrenal, ginjal, dan paru-paru. Periode inkubasi penyakit rabies berkisar antara 10 hari hingga satu tahun, bergantung dari jumlah virus yang menginfeksi, jumlah jaringan yang terinfeksi, mekanisme sistem imun tubuh inang, dan jarak antara bekas/luka gigitan dan sistem saraf pusat. Umumnya, gigitan di bagian wajah memiliki periode inkubasi yang lebih singkat dibandingkan gigitan di bagian kaki. Imunisasi yang segera diberikan pada periode inkubasi dapat mencegah infeksi lebih lanjut.


106

4.2 Penyakit Tidak MenularPenyakit tidak menular atau penyakit non-infeksi terbagi menjadi dua, yaitu yang disebabkan kelainan genetis (cacat bawaan) dan penyakit degeneratif. Penyakit akibat kelainan genetis umumnya sukar disembuhkan karena terkait dengan adanya mutasi pada gen penyandi protein tertentu. Beberapa dekade belakangan ini telah ditemukan metode untuk menangani penyakit genetis yaitu dengan terapi gen. Penyakit degeneratif adalah penyakit tidak menular yang berlangsung kronis karena kemunduran fungsi organ tubuh akibat proses penuaan.

Di Indonesia transisi epidemiologi menyebabkan terjadinya pergeseran pola penyakit, di mana penyakit kronis degeneratif mengalami peningkatan. Penyakit degeneratif merupakan penyakit tidak menular yang berlangsung kronis seperti penyakit jantung, hipertensi, diabetes, kegemukan, dan lainnya. Faktor utama penyebab terjadinya penyakit kronis adalah pola hidup yang tidak sehat seperti kebiasaan merokok, minum alkohol, pola makan dan obesitas, aktivitas fisik yang kurang, stres, dan pencemaran lingkungan.

4.2.1 DiabetesDiabetes merupakan gangguan metabolisme yang dicirikan oleh kondisi glukosa darah yang tinggi (hiperglikemia) sehingga menyebabkan kelainan sekresi insulin, kelainan kerja insulin atau keduanya. Insulin, bersama-sama dengan glukagon, merupakan hormon yang berperan mengatur metabolisme glukosa. Pada kondisi normal, saat glukosa darah tinggi (misalnya setelah makan), insulin akan disekresikan oleh sel-sel β pankreas sehingga laju pengambilan glukosa oleh sel tubuh meningkat. Glukosa yang masuk ke dalam sel digunakan sebagai sumber energi dan kelebihannya akan disimpan dalam bentuk glikogen atau diubah menjadi lemak. Beradasarkan penyebabnya, diabetes terbagi 3, yaitu diabetes mellitus tipe 1, tipe 2, dan diabetes gestasional.

Diabetes tipe 1 disebabkan adanya reaksi autoimun terhadap protein tertentu pada sel-sel pankreas. Diabetes tipe 1 disebut juga insulin dependent diabetes mellitus (IDDM) yang berarti penderita harus terus diberi terapi berupa suntikan insulin disebabkan sangat sedikitnya (hampir tidak ada) insulin yang dihasilkan oleh sel-sel β pada pankreas. Diabetes tipe 2 atau non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) dapat disebabkan oleh beberapa hal antara lain karena berkurangnya

BAB IV ORGAN TARGET

107

sensitivitas jaringan target terhadap insulin (resistensi insulin), faktor genetik yang menyebabkan jumlah insulin yang disekresikan di bawah kadar normal dan faktor lingkungan seperti obesitas, terlalu banyak makan, kurangnya aktivitas fisik, dan penuaan. Diabetes gestasional merupakan kondisi diabetes yang terjadi pada wanita hamil. Kelainan ini disebabkan adanya hormon human chorionic lactogen yang dapat memicu resistensi insulin. Jika selama proses kehamilan tubuh tidak mengeluarkan insulin dalam jumlah cukup, akan berlanjut menjadi diabetes gestasional. Penyebab resistensi insulin lainnya dapat dilihat pada Tabel 11.

4.2.1.1 Diabetes Mellitus Tipe 1

Diabetes tipe 1 disebabkan adanya reaksi autoimun yang mengakibatkan kerusakan pada sel-sel β pankreas (penghasil insulin). Reaksi autoimun yang terjadi disebabkan oleh faktor genetik yang mengarah pada respon imun yang tidak efektif. Hal ini mengakibatkan respon autoimun yang berlebihan jika ada antigen yang masuk ke dalam tubuh, seperti virus atau bakteri. Respon autoimun yang terjadi berupa sekresi sel limfosit-T dan sel makrofag yang mengaktifkan tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1, dan gamma-interferon. Faktor-faktor ini yang merusak sel-sel β pankreas sehingga insulin tidak dapat dihasilkan.

Tabel 11 Penyebab resistensi insulin2

No Penyebab1 Obesitas / kelebihan berat badan (terutama di bagian tengah perut)2 Kelebihan sekresi glukokortikoid3 Kelebihan sekresi hormon pertumbuhan4 Kehamilan (diabetes gestasional)5 Penyakit polisistik ovarium6 Lipodistrofi (akumulasi lipid di hati)7 Autoantibodi terhadap reseptor insulin8 Mutasi reseptor insulin9 Mutasi PPAR γ (peroxisome proliferators activator reseptor)10 Mutasi yang menyebabkan obesitas genetis11 Akumulasi besi pada jaringan tubuh (hemokromatosis)

2 Guyton & Hall 2006 dalam Ozougwu et al. 2013


108

4.2.1.2 Diabetes Mellitus Tipe 2

Pada kondisi normal, konsentrasi glukosa dalam plasma darah dijaga seimbang melalui interaksi dinamis antara sensitivitas insulin (terutama di hati) dan sekresi insulin. Namun, mekanisme tersebut tidak dapat terjadi pada penderita diabetes mellitus tipe 2. Sensitivitas insulin terkait dengan reseptor pada permukaan sel, terutama sel hati. Reseptor tersebut yang dikenal dengan GLUT reseptor, berperan dalam pengantaran sinyal pada kondisi glukosa darah tinggi. Apabila kemampuan reseptor mengenali insulin rendah, maka proses pengantaran sinyal tidak dapat berlangsung maksimal. Akibatnya, konsentrasi glukosa darah menjadi sangat tinggi. Sensitivitas reseptor insulin dapat ditingkatkan dan diperbaiki dengan bantuan obat-obatan seperti yang tertera dalam terapi pada Tabel 11. Obesitas merupakan salah satu faktor risiko penyebab menurunnya sensitivitas reseptor insulin.

Tabel 12 Perbandingan karakter klinis dan terapi diabetes mellitus tipe 1 dan 23

Karakter Diabetes Melitus Tipe 1 Diabetes Melitus Tipe 2Usia Umumnya di bawah 20

tahunUmumnya di atas 30 tahun

Massa tubuh Rendah sampai normal ObesitasInsulin plasma Rendah atau nihil Normal hingga tinggiGlukagon plasma Tinggi TinggiGlukosa plasma Meningkat MeningkatSensitivitas insulin Normal BerkurangTerapi Insulin Penurunan berat badan,

thiazolidinedione, metformin, sulfonylurea, insulin

4.2.1.3 Gejala dan Komplikasi

Ciri dan gejala yang umum ditunjukkan oleh penderita diabetes ialah sering merasa sangat haus, frekuensi buang air kecil sering, merasa sangat lapar, kelelahan, kehilangan berat badan tanpa olahraga atau diet, luka yang lama sembuh, kulit kering dan gatal, telapak kaki terasa seperti ditusuk, kebas pada

3 Guyton & Hall 2006 dalam Ozougwu et al. 2013

BAB IV ORGAN TARGET

109

kaki, dan penglihatan kabur. Pada sebagian penderita diabetes, gejala-gejala tersebut kadang tidak muncul. Untuk memastikannya diperlukan pemeriksaan kadar glukosa darah secara teratur.

Tingginya kadar glukosa darah pada penderita diabetes yang tidak tertangani dapat menyebabkan kerusakan jantung, pembuluh darah, mata, ginjal, dan saraf. Selain itu, beberapa komplikasi juga dapat terjadi di antaranya:a. Diabetes retinopati, merupakan penyebab terjadinya kebutaan, dan terjadi

sebagai akibat akumulasi kerusakan pembuluh darah pada retina. b. Diabetes neuropati, merupakan kerusakan pada saraf. Gejala yang

umumnya muncul ialah nyeri, kesemutan, kebas (parestesia atau hilang rasa), berkurangnya kekuatan di bagian kaki dan tangan. Bersama-sama dengan menurunnya aliran darah, neuropati pada bagian kaki dapat menyebabkan luka yang mengarah ke amputasi.

c. Gagal ginjal, penyakit jantung, dan stroke.

4.2.2 KankerKanker atau disebut juga dengan karsinoma, merupakan penyakit yang disebabkan rusaknya mekanisme pengaturan dasar perilaku sel, khususnya mekanisme pertumbuhan dan diferensiasi sel yang diatur oleh gen sehingga faktor genetik diduga kuat sebagai penyebab utama terjadinya kanker. Kanker dan tumor sering dianggap sama, padahal keduanya berbeda. Tumor adalah pengertian untuk benjolan yang ada pada tubuh yang semakin membesar, sedangkan pengertian kanker adalah sel tubuh kita sendiri yang mengalami perubahan (transformasi) sehingga bentuk, sifat, dan kinetiknya berubah sehingga tumbuhnya menjadi autonom, liar, tidak terkendali, dan terlepas dari koordinasi petumbuhan normal dan bersifat ganas.

Sel kanker muncul dari sel normal tubuh kita sendiri yang mengalami transformasi menjadi ganas, karena adanya mutasi spontan atau induksi karsinogen (bahan/agen pencetus terjadinya kanker). Pada umumnya mulai tumbuh dari satu sel kanker pada satu tempat dalam organ tubuh (unicentris). Jarang yang mulai dari beberapa sel dalam suatu organ (multicentris), baik dalam kurun waktu bersamaan ataupun berbeda. Kanker yang timbul multicentris umumnya terdapat pada penderita yang mengalami kelainan genetik atau mengidap immunodefisiensi (penurunan kekebalan).

Transformasi sel tersebut terjadi karena mutasi gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel, yaitu proto-onkogen dan atau suppressor gen (antionkogen). Pada manusia selama hidup diperkirakan rata-rata sel tubuh mengalami sebanyak 1016


110

mitosis (pembelahan sel), dengan masing-masing gen mempunyai kemungkinan 10-6 mengalami mutasi spontan dan menyalin (translate) 1010 mutasi. Jika tiap mutasi dapat merubah sel normal menjadi kanker maka kita tidak mungkin dapat berfungsi sebagai makhluk hidup. Pada manusia gen yang sering mengalami mutasi ialah gen c-myc (a regulator gene that codes for a transcription factor). K-ras (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), hst-1( homolog onco gen) dan neu.

4.2.2.1 Sifat Sel Kanker (Franks dan Teich 1998)

1. Bentuk dan struktur sel bermacam-macam (polymorph). Karena adanya perbedaan bentuk dan susunan dengan sel normal asalnya maka dapat dibuat diagnosa patologi kanker.

2. Tumbuh autonom. Sel kanker terus tumbuh tanpa batas (immortal), liar, terlepas dari kendali pertumbuhan normal sehingga terbentuk suatu tumor (benjolan) yang terpisah dari bagian tubuh normal.

3. Mendesak dan merusak sel-sel normal di sekitarnya. Sel-sel tumor itu mendesak (ekspansif) sel-sel normal di sekitarnya yang berubah menjadi kapsul yang membatasi pertumbuhan tumor. Pada tumor jinak kapsel itu berupa kapsul sejati yang memisahkan gerombolan sel tumor dengan sel-sel normal, sedang pada tumor ganas berupa kapsul palsu (pseudokapsul), sehingga kapsul itu dapat ditembus atau diinfiltrasi oleh sel kanker.

4. Dapat bergerak sendiri (amoeboid). Sel-sel kanker itu dapat bergerak sendiri seperti amoeba dan lepas dari gerombolan sel-sel tumor induknya, masuk di antara sel-sel normal disekitarnya. Hal ini menimbulkan:· Infiltrasi atau invasi ke jaringan atau organ di sekitarnya· Metastase atau penyebaran di kelenjar limfa atau di organ lainnya.

Penyebaran ini dapat melalui penyebaran limfa (limfogen) maupun secara hematogen yaitu sel kanker masuk ke dalam pembuluh darah dan bersama aliran darah beredar keseluruh tubuh.

5. Tidak terkoordinasi.

4.2.2.2 Proses Penyebaran Kanker (Metastase)

Proses penyebaran (metastase) kanker terjadi karena ada interaksi antara sel kanker dengan sel tubuh normal. Sel-sel tubuh mempunyai daya tahan, baik mekanis, maupun immunologis, sedang sel kanker mempunyai daya untuk mengadakan invasi, mobilisasi, dan metastasis. Proses penyebaran berjalan secara bertahap, yaitu: inisiasi, promosi lalu progresi. Pada proses metastasis sel kanker menginvasi dan masuk ke dalam pembuluh darah dan akan terjadi hal-hal sebagai berikut:

BAB IV ORGAN TARGET

111

1. Terhenti pada suatu tempat dan menempel pada endotel (dinding) pembuluh darah.

2. Sel kanker merusak membran basal dan matriks pembuluh darah.3. Sel kanker migrasi ke jaringan ekstravaskuler.4. Sel kanker merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru.

4.2.2.3 Metabolisme Sel Kanker

The Warburg Effect

Selain ATP yang digunakan untuk mengatur proses normal sel, sel tumor yang sedang berkembang juga harus menghasilkan energi untuk menunjang pembelahan sel. Selain itu, sel-sel tumor harus mampu memblok serangan stres metabolik yang umum dijumpai pada proses pembentukan sel tumor. Alasan-alasan tersebut menyebabkan sel-sel tumor mengatur ulang jalur metabolismenya, salah satunya melalui jalur yang dinamakan The Warburg Effect (Gambar 25). Umumnya, sel normal akan memproduksi ATP dalam jumlah banyak melalui proses fosforilasi oksidatif. Namun, The Warburg Effect justru memproduksi ATP dalam jumlah banyak melalui konversi glukosa menjadi laktat. Proses ini membutuhkan sangat banyak glukosa dan menjadi sangat kurang efektif. Proses sintesis ATP pada sel normal melalui glikolisis di sitoplasma dan siklus asam sitrat atau asam trikarboksilat (TCA) di mitokondria. Proses ini diatur oleh gen p53 (Gambar 25 (a)). Pada sel tumor dan kanker, terjadi glikolisis yang diatur oleh beberapa onkogen (Gambar 25 (b)).

ba

Gambar 25 Mekanisme molekular pada proses glikolisis (a) Mekanisme normal, (b) mekanisme yang terjadi pada sel kanker atau tumor (The Warburg Effect)


112

PKM2 Pathway

Piruvat kinase isoform M2 berada dalam jumlah sedikit pada pembelahan sel normal, namun jumlahnya meningkat pada sel-sel kanker. PKM2 mengkatalisa tahap penentu laju glikolisis yang mengubah fosfoenolpiruvat (PEP) menjadi piruvat, dan juga pembentukan ATP. Seperti terlihat pada Gambar 26, jalur ini merupakan lawan dari The Warburg Effect. Pembentukan NADPH dan makromolekul ditingkatkan karena keduanya juga berperan dalam pembelahan sel.

Gambar 26 PKM2 dan efeknya pada glikolisis dan jalur pentosa fosfat

4.2.2.4 Kanker Hati

Kanker hati merupakan istilah untuk kelompok kanker yang terjadi di bagian-bagian hati. Jenis kanker hati yang paling umum ialah hepatoselular karsinoma (hepatocellular carcinoma /HCC). HCC dimulai dengan terbentuknya tumor tunggal yang kemudian membesar, diikuti dengan penyebaran ke seluruh bagian hati. HCC juga dapat terbentuk akibat adanya cirrhosis yang menyebabkan munculnya kanker berukuran kecil di seluruh hati. Cirrhosis tersebut sebagian besar disebabkan hepatitis B dan/atau hepatitis C kronis. Selain HCC, terdapat beberapa jenis kanker hati lainnya:

a. Intrahepatic cholangiocarcinoma (kanker saluran empedu).b. Angiosarcoma dan hemangiosarcoma, merupakan kanker yang berawal dari

sel-sel pembentuk pembuluh darah hati. Penyebab kanker ini antara lain akibat terpapar senyawa vinil klorida, torium dioksida (Thorotrast), arsenik atau radium.

BAB IV ORGAN TARGET

113

c. Hepatoblastoma, termasuk kanker yang jarang terjadi. Umumnya ditemui pada anak-anak usia di bawah 4 tahun.

Beberapa faktor risiko yang dapat meningkatkan prevalensi kanker hati antara lain jenis kelamin (pria lebih tinggi kemungkinannya dibanding wanita), ras atau etnis, hepatitis kronis, cirrhosis, konsumsi alkohol, obesitas, diabetes mellitus tipe 2, dan senyawa-senyawa kimia yang bersifat racun.

4.2.2.5 Kanker Paru-Paru

adenocarcinoma. Sekitar 40% kasus kanker paru-paru termasuk ke dalam jenis adenocarcinoma. Kanker ini umumnya ditemukan di bagian luar paru-paru, terutama sel-sel yang memproduksi senyawa seperti mucus (lendir).

squamous cell (epidermoid) carcinoma. Kanker ini biasanya ditemukan pada perokok dan tumbuh di bagian tengah paru-paru dekat dengan jalur utama udara (bronkus).

large cell (undifferentiated) carcinoma. Kanker paru-paru jenis ini ditemukan di hampir seluruh bagian paru-paru, tumbuh, dan menyebar dengan cepat sehingga lebih sulit ditangani.

Beberapa faktor risiko yang dapat meningkatkan prevalensi kanker paru-paru antara lain merokok, terpapar asbestos, uranium, radon, polusi udara, dan riwayat keluarga.

4.2.2.6 Kanker Payudara

Sebagian besar kanker payudara awalnya terjadi di bagian saluran yang membawa ASI ke bagian putting disebut ductal cancers. Beberapa terjadi di kelenjar yang memproduksi ASI (air susu ibu), disebut lobular cancers. Sejumlah kecil kanker ditemukan di bagian lain payudara yang disebut sarcoma dan limfoma, namun keduanya tidak termasuk ke dalam golongan kanker payudara.

Kanker payudara dapat menyebar melalui sistem limfa. Sistem limfa terdiri atas nodul, pembuluh, dan cairan limfa yang ditemukan di seluruh tubuh. Nodul limfa menyerupai bentuk kacang yang di dalamnya terdapat sekumpulan sistem imun dan dihubungkan oleh pembuluh limfa. Nodul limfa menghasilkan cairan limfa yang mengandung produk buangan dari jaringan tubuh. Sel-sel kanker payudara dapat masuk ke dalam pembuluh limfa dan tumbuh di dalam nodul limfa. Apabila sel kanker telah menyebar di nodul limfa, kemungkinan kanker bermetastasis menjadi sangat tinggi.


114

Terdapat beberapa faktor risiko yang dapat meningkatkan kemungkinan seseorang menderita kanker payudara. Di antara faktor risiko tersebut, ada faktor risiko yang tidak dapat dicegah dan ada faktor risiko yang dapat dicegah. Faktor risiko yang tidak dapat dicegah antara lain:

a. Jenis kelamin, wanita lebih rentan terkena kanker payudara disebabkan adanya hormon estrogen dan progesterone yang dapat memicu sel kanker. Pada beberapa kasus, ditemukan juga kanker payudara pada pria, namun persentasenya sangat kecil dan jarang.

b. Usia, semakin tua seorang wanita (umumnya di atas 55 tahun), kemungkinan terkena kanker payudara semakin tinggi.

c. Faktor genetis, beberapa kasus kanker payudara disebabkan bawaan akibat adanya mutasi pada beberapa gen antara lain gen BRCA1 (breast cancer 1), BRCA2 (breast cancer 2), ATM (ataxia telangiectasia mutated) TP53 (tumor protein 53), CHEK2 (Check point kinase 2), dan PTEN (Phosphatase and tensin homolog).

Selain yang disebutkan di atas, terdapat faktor lain yang dapat meningkatkan kejadian kanker payudara, namun faktor-faktor ini dapat dicegah, antara lain:

a. Konsumsi alkoholb. Obesitas dan kelebihan berat badanc. Kurangnya aktivitas fisikd. Pengaruh pil/tablet kontrasepsiBeberapa tanda dan gejala kanker payudara antara lain pembengkakan pada payudara, iritasi kulit, nyeri pada payudara terutama di bagian puting, kemerahan dan penebalan kulit di bagian putting serta kulit payudara. Pada beberapa kasus, sel-sel kanker yang menyebar ke bagian nodul limfa menyebabkan rasa nyeri di bagian bawah lengan.

4.2.2.7 Kanker Serviks

Kanker serviks mulai terbentuk di bagian serviks, yaitu bagian bawah uterus (rahim) yang menghubungkan rahim dengan vagina. Serviks dilingkupi oleh dua jenis sel, yaitu sel skuamosa dan sel glandula. Kedua jenis sel ini bertemu di bagian serviks yang disebut transformation zone. Daerah ini letaknya berubah-ubah sesuai dengan usia dan kehamilan. Sebagian sel kanker awal terbentuk di transformation zone. Sel-sel tersebut tidak serta merta berubah menjadi kanker, melainkan tumbuh menjadi sel-sel awal kanker atau disebut tahap pre-kanker.

BAB IV ORGAN TARGET

115

Kanker serviks umumnya terbagi dua jenis yaitu squamous cell carcinoma dan adenocarcinoma. Squamous cell carcinoma umumnya terjadi di bagian transformation zone. Adenocarcinoma merupakan kanker yang berkembang dari sel-sel kelenjar. Pada kanker serviks, sel kanker tumbuh dari sel kelenjar yang memproduksi mucus (lendir).

Faktor risiko kanker serviks antara lain infeksi Human Papilloma Virus (HPV), merokok, imunosupresi (penekanan terhadap respon imun) terutama pada penderita AIDS, infeksi bakteri Chlamydia, kelebihan berat badan, dan konsumsi pil kontrasepsi jangka panjang.

4.2.3 GoutGout merupakan peradangan yang dipicu oleh pembentukan kristal asam urat di dalam sendi dan seringkali dikaitkan dengan hiperurisemia. Gout akut umumnya menunjukkan gejala berupa nyeri sendi hebat yang terjadi pada kondisi dan saat tertentu. Pada sebagian hewan seperti ikan, amfibi, dan mamalia bukan primata, asam urat hasil metabolisme purin mengalami degradasi dengan adanya enzim uricase, menjadi senyawa mudah larut yang disebut allantoin. Enzim uricase pada manusia tidak terbentuk sempurna akibat adanya mutasi pada gen penyandi protein uricase. Akibatnya, asam urat beredar di dalam plasma darah dan pada kondisi tertentu masuk ke dalam urin sehingga menyebabkan hiperurisemia (konsnetrasi asam urat tinggi dalam urin).

Asam urat terbentuk secara alami di dalam tubuh akibat metabolisme senyawa purin, yaitu adenin dan guanin. Keduanya merupakan senyawa penting pembentuk basa nitrogen penyusun molekul DNA, serta penyusun senyawa berenergi tinggi ATP (adenosin trifosfat) dan GTP (guanosin trifosfat) yang berperan sebagai sumber energi sel. Senyawa penginisiasi pembentukan asam urat dapat berasal dari diet maupun dari dalam tubuh, contohnya pembentukan sel-sel baru atau peremajaan sel (cell turn over). Metabolisme purin diawali dengan penggabungan senyawa ribosa-5-fosfat dan ATP menjadi inosin monofosfat (IMP).

Pada kondisi tubuh memerlukan senyawa purin, baik adenin maupun guanin, IMP akan diubah menjadi kedua senyawa tersebut. Sedangkan pada kondisi lain, misalnya adenin dan guanin berlebih, IMP akan diubah menjadi inosin kemudian menjadi hipoxantin, xantin, dan terakhir terbentuk asam urat. Pengobatan asam urat yang umum dilakukan ialah pemberian oral allopurinol. Senyawa allopurinol berperan sebagai inhibitor atau penghambat kerja enzim xantin oksidase, yang berperan mengubah xantin menjadi asam urat.


116

4.2.4 Penyakit Jantung KoronerPenyakit jantung koroner (PJK) merupakan penyakit kardiovaskular yang umum terjadi di samping hipertensi. PJK terutama disebabkan oleh kelainan miokardium akibat terhambatnya aliran darah koroner karena arterosklerosis yang merupakan proses degeneratif, di samping faktor-faktor lainnya. Manifestasi klinis yang klasik pada penderita PJK ialah angina pektoris. Angina pektoris merupakan sindrom klinis yang ditandai dengan nyeri di bagian dada saat melakukan aktivitas berat, akibat adanya iskemik miokard (berkurangnya aliran darah ke otot jantung). Hal ini menunjukkan telah terjadi penyempitan arteri koronaria sebesar >70%. Angina pektoris dapat berkembang menjadi lebih berat dan menyebabkan serangan jantung mendadak yang dapat berujung pada kematian.

Penyakit jantung koroner merupakan penyakit kronis yang umumnya tidak menunjukkan gejala. Awal perkembangan penyakit ini dimulai dengan adanya kerusakan lapisan endotel pembuluh darah koroner akibat beberapa faktor risiko antara lain: hipertensi, zat-zat vasokonstriktor (memperlebar pembuluh darah), mediator (sitokin) dari sel darah, asap rokok, diet aterogenik, peningkatan kadar glukosa darah, dan oksidasi kolesterol LDL. Di antara faktor-faktor risiko PJK (Tabel 13), diabetes mellitus, hipertensi, hiperkolesterolemia, obesitas, dan merokok merupakan faktor-faktor penting yang harus diketahui.

Tabel 13 Faktor risiko penyakit jantung koroner

Faktor risiko yang tidak dapat diubah

Faktor risiko yang dapat diubah

Usia MerokokJenis kelamin laki-laki HipertensiRiwayat keluarga DislipidemiaEtnis Diabetes mellitus

Obesitas dan sindrom metabolikStresDiet lemak yang tinggi kaloriInaktifitas fisik

Faktor risiko baruInflamasi- Stres oksidatif-

BAB IV ORGAN TARGET

117

Kerusakan lapisan endotel menyebabkan munculnya respon imun berupa sekresi sitokin (interleukin-1/IL-1), tumor nekrosis faktor alfa (TNF-alpha), kemokin (monocyte chemoattractant factor / MCP-1; IL-8), dan growth factor (platelet derived growth factor, (PDGF); basic fibroblast growth factor (bFGF)). Sel inflamasi seperti monosit dan limfosit-T masuk ke permukaan endotel dan bermigrasi dari endothelium ke sub endotel. Monosit kemudian berdiferensiasi menjadi makrofag dan “menelan” LDL teroksidasi yang bersifat aterogenik dibanding LDL. Makrofag tersebut kemudian terakumulasi dan membentuk busa.

LDL teroksidasi menyebabkan kematian sel endotel dan menghasilkan respon inflamasi. Sebagai tambahan, terjadi respon dari angiotensin II, yang menyebabkan gangguan vasodilatasi, dan mencetuskan efek protrombik dengan melibatkan trombosit dan faktor koagulasi. Akibat kerusakan endotel terjadi respon perlindungan dan terbentuk lesi dan plak aterosklerosis yang dipicu oleh inflamasi. Plak yang terbentuk dapat menjadi tidak stabil dan kemudian mengalami ruptur (pecah) sehingga terjadi sindrom koroner akut (SKA).

4.3 Organ Target Sistem Penghantar ObatPara ahli kimia dan biokimia terus mengembangkan dan mencari sistem transportasi obat inovatif di luar penggunaan polimer tradisional. Teknologi mutakhir melibatkan penggunaan dendrimers (bercabang, berbentuk bulat, makromolekul sintetik) dan bulky balls termodifikasi sebagai sistem penghantar obat yang efektif. Makromolekul dendritik merupakan sistem pembawa yang cocok karena ukuran dan strukturnya bisa diatur secara sintetis dan dapat dengan mudah diproses serta dibuat biokompatibel dan biodegradable. Metode pemberian obat agar mencapai organ yang dituju dengan aktivitas yang optimal masih menunjukkan masalah, misalnya degradasi parsial yang terjadi sebelum obat mencapai target yang diinginkan dalam tubuh. Hal ini menyebabkan potensi obat dan efek terapi menjadi berkurang atau terbatas.

Tujuan dari semua sistem penghantar obat yang canggih, adalah untuk menyebarkan obat dalam keadaan utuh ke bagian tubuh khusus yang ditargetkan melalui suatu media yang dapat mengontrol pemberian terapi secara fisiologis maupun kimia. Untuk mencapai tujuan ini, para peneliti beralih ke kemajuan dalam dunia mikro dan nanoteknologi. Selama dekade terakhir, mikrosfer polimer, misel polimer, dan bahan jenis hidrogel, semuanya telah terbukti efektif dalam meningkatkan pentargetan obat spesifisik, menurunkan toksisitas obat sistemik, meningkatkan tingkat penyerapan pengobatan, dan memberikan perlindungan untuk obat-obatan terhadap degradasi biokimia. Selain itu,


118

beberapa sistem penghantar obat eksperimental lainnya menunjukkan tanda-tanda yang menjanjikan, termasuk polimer biodegradable, dendrimers (disebut bintang polimer), polimer elektroaktif, dan C-60 fullerene yang dimodifikasi (juga dikenal sebagai “bulky balls”).

Pelepasan obat terjadi melalui mekanisme degradasi polimer umum dengan penghantar khusus misalnya, target obat sel-spesifik yang dikendalikan oleh desain sintetis. Contohnya, misel yang mengandung ikatan ligan kelompok gula, telah terbukti secara khusus menargetkan glyco-reseptor di membran sel plasma. Penelitian menjanjikan lainnya terhadap penggunaan matriks polimer sebagai perangkat transportasi obat juga telah dipelajari. Misalnya, salah satu metode menggunakan polimer elektroaktif sebagai media-sensing, sistem pelepasan molekul bioaktif, pemberian obat dengan membran polimer yang dicapai melalui transportasi ion dikendalikan oleh ion-ion yang berlawanan untuk masuk dan keluar dari membran.

Tidak seperti sistem hidrogel yang melepaskan obat yang terjebak pada sistem pembengkakan, hidrogel bekerja dengan mengecilkan pori-pori membran. Pemicu yang tepat untuk mekanisme ini yaitu dengan menciptakan lingkungan asam di sekitar gel. Hal ini dicapai ketika tubuh memproduksi kadar gula yang tinggi; glukosa berinteraksi dengan glukosa oksidase yang bergerak pada pori membran sel, menghasilkan asam glukonat, yang pada gilirannya menurunkan pH tubuh dan memicu pembukaan pori-pori membran sel. Kadar glukosa individu sendiri yang menentukan dan mengarahkan pengiriman insulin. Penelitian tentang cara mengontrol laju pengiriman obat secara tepat dengan mempertimbangkan efek dari berbagai ukuran pori membran sel, konsentrasi insulin terperangkap, dan tingkat permeabilitas pori membran sel masih dalam penelusuran.

4.3.1 Sistem Penghantar Obat Dengan Organ Target Saluran Pencernaan

Pemberian obat melalui mulut atau oral adalah yang paling nyaman dan umumnya merupakan pilihan untuk tujuan pengantaran obat agar mencapai sirkulasi darah atau disebut sistemik. Pelepasan obat secara terkontrol melalui pemberian oral telah meningkatkan minat di bidang farmasi untuk merancang pengobatan atau terapi yang lebih optimum, seperti kemudahan administrasi dosis, kepatuhan pasien, dan fleksibilitas dalam formulasi. Obat yang mudah diserap pada saluran pencernaan dan memiliki waktu paruh pendek dengan cepat dieliminasi dari sirkulasi sistemik. Obat seperti ini memerlukan pemberian dosis yang sering untuk mencapai aktivitas terapeutik yang optimum. Dalam menanggulangi

BAB IV ORGAN TARGET

119

keterbatasan ini, dikembangkan formulasi untuk pelepasan obat secara perlahan ke dalam saluran pencernaan yang merupakan upaya mempertahankan konsentrasi obat yang efektif pada sirkulasi sistemik untuk waktu yang lama.

Pada pemberian obat oral, setelah mencapai lambung atau perut, obat akan dipertahankan di perut dan dilepaskan dengan cara yang terkendali sehingga obat bisa dipasok terus menerus ke situs penyerapan dalam saluran pencernaan. Sistem pengantaran obat ini memerlukan dua pertimbangan yaitu: waktu retensi dan waktu pengosongan lambung yang pendek dapat mengakibatkan pelepasan obat yang tidak lengkap dari bentuk sediaan di daerah penyerapan perut atau bagian atas dari usus kecil sehingga menyebabkan khasiat obat berkurang dari dosis yang diberikan. Bentuk sistem penghantar obat bagi obat yang diberikan secara oral diformulasikan agar dapat bertahan lama di dalam lambung sehingga pelepasan obat dapat dikendalikan. Pemanjangan waktu retensi obat dalam lambung dapat meningkatkan bioavibilitas, waktu pelepasan obat lebih panjang, mengurangi obat terbuang dan meningkatkan kelarutan obat yang sulit larut pada lingkungan pH tinggi dalam usus. Perpanjangan waktu retensi pada lambung di perut dapat menguntungkan untuk tindakan lokal di bagian atas dari usus kecil, misalnya pada pengobatan ulkus peptikum.

Selama beberapa dekade terakhir, telah dirancang sistem penghantar obat dengan organ target saluran pencernaan dengan beberapa pendekatan termasuk: sistem kepadatan tinggi (sinking) yang mempertahankan obat di dasar perut, sistem kepadatan rendah (floating) yang menyebabkan daya apung dalam cairan lambung, sistem mukoadhesif yang menyebabkan bioadhesi untuk mukosa lambung, sistem yang bertujuan mempertahankan struktur obat (swellable) atau penggembungan obat yang dapat membatasi pengosongan bentuk sediaan melalui sfingter pylorus perut dengan sistem hidrogel superporous, sistem magnetik, dan sistem lainnya.

4.3.1.1 Faktor-faktor yang Mengatur Pertahanan Bentuk Obat dalam Lambung

Anatomi dan fisiologi perut memiliki parameter yang harus dipertimbangkan dalam pengembangan bentuk sediaan obat dengan tujuan organ target saluran pencernaan (gastro intestinal). Ukuran partikel obat harus dalam kisaran 1 sampai 2 mm agar dapat melewati katup pilorus ke usus kecil. Parameter paling penting dalam mengendalikan bentuk sediaan obat oral terhadap waktu retensi pada lambung termasuk: densitas, ukuran dan bentuk sediaan, asupan dan sifat makanan, konten kalori dan frekuensi asupan, postur, jenis kelamin, usia, tidur, indeks massa tubuh, aktivitas fisik dan keadaan individu yang sakit (misalnya


120

penyakit kronis, diabetes, dan lain-lain) serta pemberian obat yang berdampak pada waktu obat masuk saluran pencernaan (gastrointestinal) misalnya obat antikolinergik (misalnya atropin, propantheline), Opiat (misalnya kodein) dan agen prokinetik (misalnya metclopramid, cisaprid). Selain itu berat molekul dan lipofilisitas pada keadaan ionisasi dari obat juga merupakan parameter penting.

Obat-obat yang bersifat potensial (stabil dalam saluran pencernaan) dan perlu sistem pengantaran antara lain:• Obat yang secara lokal aktif di lambungmisalnyamisroprostol, antasida,

dan lain-lain• Obat yangmemiliki spektrum penyerapan sempit di saluran pencernaan

misalnya L-DOPA, asam para-aminobenzoat, furosemid, riboflavin, dan lain-lain

• Obatyangtidakstabildiususataukolonmisalnyacaptopril,ranitidineHCl,metronidazol

• Obat yang mengganggu mikroba usus yang normal, misalnya antibiotikmelawan Helicobacter pylori

• Obat yang menunjukkan kelarutan yang rendah pada nilai pH tinggi,misalnya diazepam, chlordiazepoxide, verapamil HCl

Obat-obat yang bersifat tidak stabil dalam saluran pencernaan dan perlu sistem pengantaran antara lain seperti: • Obatyangmemilikikelarutanasamsangatterbatascontohnyafenitoin• Obat antibiotik yang tidak stabil di lingkungan lambung contohnya

eritromisin • Obatyangdimaksudkanuntukpelepasanselektifdalamususbesarcontohnya

5-amino asam salisilat dan kortikosteroid

4.3.1.2 Pendekatan untuk Penyimpanan Obat dalam Lambung

Sistem pengantaran obat yang mengapung atau mengambang (floating) di permukaan cairan adalah salah satu pendekatan penting untuk mencapai retensi lambung agar mendapatkan bioavailabilitas obat yang cukup. Sistem pengantaran ini ditujukan untuk obat dengan lokasi penyerapan pada lambung atau di bagian atas usus halus. Sistem pengantaran obat yang mengapung ini memiliki densitas yang lebih kecil daripada cairan lambung sehingga tetap mengapung dalam lambung tanpa dipengaruhi periode laju pengosongan lambung dan obat dilepas secara perlahan sesuai dengan yang diharapkan.

BAB IV ORGAN TARGET

121

Setelah melepas obat, sisa sistem penghantar dikosongkan dari lambung. Peningkatan waktu retensi pada lambung memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan kontrol (konsentrasi obat fluktuatif). Persyaratan utama untuk sistem pengantaran obat mengambang adalah:• Sistemharusmelepaskanisinyaperlahan• Harusmempertahankanberatjenislebihrendahdariisilambung(1,004–

1,01 gm/cm3)• Harusmembentuksuatugelpembatasyangbersifatkohesif

Berat jenis yang terlalu tinggi dapat diatasi dengan membuat jebakan udara (misalnya dengan membuat struktur yang berongga) atau dengan menggabungkan bahan dengan berat jenis rendah misalnya lemak atau minyak, atau bubuk busa. Baru-baru ini telah dicoba sistem floating unit-tunggal yang terdiri atas bubuk busa polypropylene, matriks pembentuk polimer, obat dan filler. Hal yang menguntungkan dari sistem mengambang ini ialah dapat dikombinasikan dengan kontrol akurat sehingga pola pelepasan obat berhasil dengan baik.

Bentuk unit dosis tunggal memiliki masalah seperti sifat antarmolekul yang saling berikatan sehingga dapat menyumbat saluran gastrointestinal dan menyebabkan iritasi. Selain itu pada sistem mengambang ini beberapa unit lainnya dapat menjadi alternatif yang menarik karena telah terbukti dapat mengurangi ketersediaan antar dan intra subyek dalam penyerapan obat serta menurunkan kemungkinan dosis yang terbuang. Berbagai unit sistem floating seperti kompartemen udara sistem multiunit mikro berongga (microballoons) disiapkan dengan metode difusi emulsi pelarut, mikropartikel busa bubuk berdasarkan kepadatan rendah, manik-manik dibuat dengan metode emulsi gelatin dan lainnya dapat didistribusikan secara luas di seluruh saluran pencernaan sehingga dapat menyediakan kemungkinan pencapaian pelepasan obat yang optimum dan lebih dapat diandalkan.

Berdasarkan mekanisme pengapungan terdapat dua teknologi yang jelas berbeda, yaitu sistem bergelembung atau berbusa dan sistem yang tidak bergelembung atau tidak berbusa. Kedua sistem ini telah digunakan dalam pengembangan sistem pengantaran obat yang men-gapung atau mengambang. a. Sistem Mengambang yang Berbusa dengan Menghasilkan Gas.

Kondisi mengapung dapat dicapai dengan pembentukan gelembung gas. Sistem apung memanfaatkan matriks polimer yang dapat mengembang seperti polisakarida (misalnya kitosan), komponen busa dibuat dari natrium bikarbonat,


122

asam sitrat atau asam tartarat. Menurut Garg dan Sharma (2003) rasio yang optimal antara asam sitrat dan natrium bikarbonat untuk pembentukan gas adalah 0,76:1. Pada sistem ini karbon dioksida dilepaskan dan menyebabkan formulasi mengapung di perut. Pendekatan dan bahan lain yang dilaporkan memiliki campuran dari natrium alginat dan natrium bikarbonat, beberapa bentuk unit floating yang menghasilkan gas (karbon dioksida) ketika tertelan, kapsul mini mengambang dengan inti natrium bikarbonat, laktosa dan polivinil pirolidon (PVP) dilapisi dengan hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan sistem mengambang berdasarkan teknologi resin pertukaran ion.

Sejauh ini sistem dua lapis atau beberapa lapis juga telah dirancang. Obat-obatan dan bahan pengisi dapat disintesis agar tidak saling mengikat dan bahan pembangkit gas dapat dimasukkan ke salah satu lapisan. Lebih lanjut modifikasi melibatkan lapisan matriks dengan polimer yang permeabel terhadap air tetapi tidak untuk karbon dioksida. Kesulitan utama dari formulasi adalah menemukan perpaduan yang baik antara elastisitas, plastisitas, dan permeabilitas polimer.

b. Sistem Mengambang yang Tidak Berbusa

Sistem mengambang yang tidak berbusa adalah sistem pengantaran obat yang biasanya dibuat dari gel pembentuk jenis selulosa hidrokoloid yang sangat mengembang, polisakarida atau matriks membentuk polimer seperti poliakrilat, polikarbonat, polistirena, dan polimetakrilat. Udara yang terjebak oleh polimer mengembang membentuk sistem yang mengapung. Eksipien (bahan aktif) yang paling sering digunakan pada sistem ini meliputi hidroksipropil metilselulosa (HPMC) poliakrilat, polivinil asetat, karbopol, agar, natrium alginat, kalsium klorida, polietilena oksida, dan polikarbonat.

c. Sistem Densitas Tinggi (sinking) atau Sistem Pengiriman Obat non Floating

Pendekatan ini melibatkan formulasi bentuk sediaan dengan kepadatan yang harus melebihi kepadatan isi perut normal (~ 1,004 gm/cm3). Formulasi dibuat dengan melapisi obat pada inti berat atau dicampur dengan bahan inert seperti serbuk besi, barium sulfat, seng oksida, dan titanium oksida agar dapat meningkatkan kepadatan bahan hingga 1,5–2,4 gm/cm3. Kepadatan mendekati 2,5 gm/cm3 tampaknya diperlukan secara signifikan untuk perpanjangan waktu tinggal dalam lambung tetapi efektivitas sistem ini pada manusia belum diamati atau belum diteliti dan tidak dipasarkan.

BAB IV ORGAN TARGET

123

Bidang lain yang menjanjikan dari penelitian untuk sistem pengantaran obat saluran pencernaan adalah untuk pemberantasan Helicobacter pylori yang sekarang diyakini merupakan bakteri penyebab gastritis kronis dan tukak lambung. Meskipun, mikroorganisme ini sangat sensitif terhadap banyak antibiotik tetapi pemberantasan menyeluruh membutuhkan konsentrasi antibiotik tinggi yang dapat dipertahankan dalam mukosa lambung untuk periode waktu yang panjang. Suatu ciri penting untuk memperhitungkan dosis obat adalah fisiologi perut. Kapan saat konsumsi obat, bersama makanan, sebelum atau sesudah makan merupakan parameter penting. Pengembangan bentuk sediaan obat saluran pencernaan yang efisien adalah jelas membutuhkan teknologi farmasi. Sistem penghantar obat harus bertahan untuk waktu yang cukup di dalam perut yang tidak kompatibel dengan fisiologi normal. Sampai saat ini, banyak penelitian sedang berjalan untuk mengembangkan berbagai jenis sistem penghantar obat saluran pencernaan (lambung dan usus kecil).

4.3.2 Sistem Penghantar Obat dengan Organ Target usus Besar (Kolon)

Formulasi tablet baru dengan target organ usus besar (kolon) telah dikembangkan menggunakan polisakarida alami seperti kitosan dan guar gum sebagai pembawa obat untuk mencapai organ target dengan aktivitas yang optimal. Bioadesif obat yang baik, berarti obat dapat cepat melekat pada lapisan mukosa dalam saluran pencernaan untuk waktu yang panjang, melepaskan obat yang terkapsulasi secara perlahan dari waktu ke waktu. Umumnya usus kecil dianggap sebagai tempat atau situs utama untuk penyerapan obat sehingga bagian saluran pencernaan ini dipilih untuk mentargetkan obat dengan berbagai teknologi pengaturan pelepasan obat agar tepat sampai pada organ target.

Sistem pengiriman obat dengan target usus besar (colon) telah menarik banyak peneliti karena memiliki beberapa kelebihan seperti pH mendekati netral, waktu transit yang lebih panjang dan mengurangi aktivitas enzimatik. Pengantaran obat langsung ke usus besar tidak hanya meningkatkan bioavailabilitas dari obat di situs target tetapi juga mengurangi dosis yang diperlukan serta dapat mengurangi efek samping.

Dalam studi terbaru, sistem pengantaran obat dengan target usus besar semakin penting untuk mengobati kelainan lokal dari usus besar (penyakit Crohn, penyakit radang usus, kanker kolon) dan juga untuk penghantar obat sistemik yang tergolong protein dan peptida. Obat yang tergolong dalam peptida dan


124

protein akan hancur atau menjadi tidak aktif di lingkungan asam lambung karena pH lambung sangat asam dan terdapat pepsin yang mencerna peptida dan protein kemudian terdapat enzim pankreas dalam usus kecil yang mencerna peptida dan protein sehingga struktur molekul obat sudah berubah dan menjadi tidak aktif lagi. Obat dengan target usus besar akan berguna bila keterlambatan dalam penyerapan obat yang diinginkan dari sudut pandang terapi, seperti pengobatan penyakit yang memiliki gejala puncak di pagi hari, contohnya asma nokturnal, angina atau arthritis.

Berbagai pendekatan dalam mempersiapkan pengantaran obat telah dikembangkan dan hal tersebut tergantung pH, tergantung waktu dan sistem mikroflora yang diaktifkan untuk mencapai usus besar (colon) sebagai target organ. Di antara pendekatan yang berbeda, penggunaan polimer, khususnya bahan yang dapat terdegradasi oleh enzim bakteri kolon lebih menjanjikan. Bakteri-bakteri yang terdapat dalam usus besar (colon) antara lain Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Peptococcus, Lactobacillus, Clostridium yang mengeluarkan atau menghasilkan enzim reduktif dan hidrolitik seperti β-glukuronidase, β-xylosidase, β-galaktosidase, α-arabinosidase, nitroreduktase, azoreduktase, deaminase, dan urea hidroksilase. Enzim-enzim ini dapat memecah disakarida, trisakarida, dan polisakarida.

Salah satu teknik yang telah dikembangkan untuk pencapaian obat pada usus besar sebagai target organ adalah CODES TM. Teknik ini unik karena polisakarida terdegradasi oleh bakteri yang digabungkan dengan mantel polimer yang sensitif terhadap pH CODESTM terdiri atas inti tablet yang dilapisi dengan tiga lapisan polimer. Lapisan pertama (di sebelah inti tablet) adalah polimer larut asam seperti Eudragit dan lapisan luar adalah lapisan enterik seperti selulosa asetat phthalate (CAP) dengan lapisan propil metil hidroksi selulosa (HPMC) yang berfungsi sebagai penghalang atau pembatas antara obat dan cairan usus. Lapisan-lapisan ini dirancang untuk mencegah interaksi antarpolimer yang memiliki muatan yang berlawanan. Inti tablet terdiri atas polisakarida yang dapat didegradasi oleh mikroflora usus besar.

Selama transit melalui saluran pencernaan, CODESTM tetap utuh karena perlindungan enterik tetapi lapisan enterik dan lapisan pelindung akan larut dalam usus kecil. Lapisan bagian dalam Eudragit membatasi pelepasan obat dalam lingkungan usus kecil. Setelah masuk ke dalam usus besar, enzim bakteri akan mendegradasi lapisan polimer dan inti sehingga melepaskan obat dalam usus besar.

BAB IV ORGAN TARGET

125

Polimer alami yang dapat didegradasi oleh mikroflora usus besar seperti kitosan dan guar gum dipilih sebagai bahan pembuatan inti tablet. Inulin digunakan sebagai mantel atau lapisan bagian dalam dan lak (shellac) digunakan sebagai lapisan luar yang disebut mantel enterik. Kitosan adalah polisakarida yang berasal dari kitin alami hasil deasetilasi alkali dan memiliki sifat biologis yang menguntungkan seperti tidak beracun, biokompatibilitas, biodegradasi, memiliki reaktivitas kimia rendah, larut dalam pH asam dan tidak larut dalam lingkungan basa dalam usus halus. Setelah masuk ke dalam usus besar lapisan dalam akan terdegradasi oleh enzim yang disekresikan oleh mikroflora kolon. Banyak sistem seperti kapsul, kapsul mikro, tablet, dan bentuk lain yang dirancang menggunakan kitosan untuk penghantar obat tertentu. Agar mencapai usus besar dengan aktivitas yang optimal, dapat pula digunakan guar gum yang dapat dibiodegradasi secara alami atau galaktomanan yang berasal dari biji Cyamopsis tetragonalobus. Bahan-bahan tersebut akan terhidrasi dan membengkak dalam air lalu terdispersi membentuk koloid kemudian menjadi gel yang menghambat obat lepas dari tablet.

Guar gum telah dipelajari secara ekstensif agar obat mencapai target usus besar dalam bentuk matriks tablet dan sebagai bahan mantel kompresi. Inulin adalah polisakarida yang diperoleh dari tanaman seperti bawang merah, bawang putih, sawi putih, dan artichoke. Hanya enzim yang disekresikan oleh mikroflora usus besar yang dapat mendegradasi inulin. Lak (shellac) adalah sekresi resin serangga Laccifer lacca dan digunakan sebagai mantel enterik untuk mencegah pelepasan obat dari tablet di perut.

Hasil penelitian Ravi et al. (2008) menyatakan bahwa selama proses penyalutan (coating) jelas terjadi sedikit penurunan kandungan obat dan hal ini sesuai dengan dugaan awal. Formulasi kitosan dan guar gum mengandung 25 dan 50% b/b polimer, seluruh obat masing-masing dirilis dalam waktu 6 dan 8 jam setelah pemaparan. Tablet yang mengandung 75% b/b kitosan atau guar gum menunjukkan pelepasan obat hanya sekitar 74,2 dan 80% pada akhir 11 jam pemaparan. Berarti urutan pengiriman obat dari tablet tersalut dengan mengacu pada konsentrasi polimer adalah: 25 >50 >75%.

Penggunaan inulin 4% b/b efektif sebagai mantel atau lapisan dalam yang mengendalikan pemberian obat dari tablet di lingkungan usus kecil. Pada studi in vitro dari formulasi obat dengan dan tanpa cairan usus besar (kolon), menunjukkan bahwa tingkat pemberian obat ditingkatkan dengan adanya cairan usus besar yang meningkatkan laju biodegradasi dari polimer yang digunakan. Hal ini disebabkan adanya enzim yang disekresi oleh bakteri dalam cairan kolon. Studi pelepasan obat dilakukan dengan inkubasi dan tanpa inkubasi dengan


126

cairan kolon buatan. Data yang diperoleh dari studi ini menunjukkan bahwa pelepasan obat lebih tinggi pada cairan kolon yang diinkubasi. Hal ini disebabkan konsentrasi enzim yang tinggi dari multiplikasi bakteri. Dari data pelepasan obat jelas bahwa lak (shellac) yang melapisi bagian luar tablet melindungi pelepasan obat dari tablet di lingkungan perut atau lambung, sementara inulin mengatur pelepasan obat di usus kecil.

Perbandingan profil pelepasan obat menunjukkan bahwa, pelepasan obat tergantung pada sifat matriks dan jumlah polimer yang melapisi. Bila kitosan digunakan sebagai bahan matriks, hasilnya menunjukkan efek maksimum dalam mengendalikan pelepasan obat, diikuti oleh guar gum. Polimer pada konsentrasi 75% b/b tablet menunjukkan pelepasan obat terkontrol yang dioptimalkan untuk komposisi pengiriman obat yang efektif. Penelitian ini menujukkan bahwa, kitosan terbukti menjadi polimer yang paling cocok di antara polimer yang diteliti. Hasil penelitian menunjukkan bahwa polimer alami dapat digunakan untuk penghantar obat selektif untuk pengobatan lokal di kolon serta gangguan sistemik.

4.3.3 Sistem Penghantar Obat dengan Organ Target HatiSalah satu sistem penghantar obat yang telah banyak digunakan ialah polimer berbentuk misel. Penggunaan polimer misel terutama untuk meningkatan kelarutan obat dalam air agar obat dapat mencapai organ target yang diinginkan, mengurangi efek samping, dan meningkatkan bioavailabilitas obat. Misel terdiri atas segmen hidrofobik sebagai inti internal dan segmen hidrofilik sebagai kulit luar dalam media air. Glikol kitosan merupakan turunan kitosan dan banyak dipilih sebagai kelompok hidrofilik dalam kopolimer ampifilik, karena memiliki sifat larut dalam air pada semua nilai pH dan bersifat biokompatibel. Dalam beberapa tahun terakhir, para ilmuwan telah meningkatkan perhatian kepada polimer misel sintetik dengan internalisasi sel yang baik dan kinerja pelepasan obat intraseluler. Gugus target atau ligan telah digunakan dan diintroduksikan ke permukaan luar misel polimer dengan tujuan membantu pengenalan misel oleh situs tertentu.

Reseptor asialoglycoprotein (ASGPR) merupakan protein integral membran dan diekspresikan pada permukaan hepatosit (sel hati) mamalia. ASGPR secara khusus mengenali β-D-galaktosa, N-asetilgalaktosamin atau ligan laktosa, dan membawanya ke dalam hepatosit sebagai satu kompleks ligan-reseptor. Cara yang unik ini digunakan untuk pengembangan sistem penghantar obat dengan target organ hati. Galaktosa yang mengandung misel polimer sebagai penghantar obat

BAB IV ORGAN TARGET

127

untuk mencapai ASGPR telah menjadi alat yang berguna untuk terapi khusus penyakit hati. Jenis konjugat polimer-galaktosa ini memiliki struktur ampifilik yang dapat menjerat obat hidrofobik dalam inti hidrofobik dan bagian luar hidrofilik dengan gugus galaktosa untuk pengenalan ASGPR.

Pada penelitian Yu et al. (2014), digunakan misel kolesterol galactosil-glikol chitosan (Gal-CHGC) dengan ukuran partikel 387–497 nm, untuk sistem penghantar obat doksorubisin (DOX) yang disingkat sebagai DOX-Gal-CHGC pada sel kanker hati HepG2 (Human hepatocellular carcinoma cell line). Doksorubisin dilepaskan dari misel penghantar obat secara bifasik. Studi serapan seluler menunjukkan bahwa misel DOX-Gal-CHGC bisa meningkatkan penyerapan DOX ke dalam sel HepG2. Selain itu, sitotoksisitas misel DOX-Gal-CHGC terhadap sel HepG2 meningkat secara signifikan berbeda dengan DOX bebas dan misel DOX tanpa galaktosilasi. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa misel Gal-CHGC berpotensi untuk penghantar obat hepatoma dengan organ target hati.

4.3.4 Sistem Penghantar Obat dengan Organ Target Tulang Rawan

Dalam beberapa tahun terakhir para ilmuwan telah membuat kemajuan besar untuk merekayasa jaringan seperti tulang rawan, tulang, kulit hidup, dan darah. Beberapa penelitian klinis telah dilakukan pada jaringan buatan dan beberapa produk akan tersedia untuk terapi klinis dalam waktu dekat. Mayoritas penelitian dalam rekayasa jaringan difokuskan pada sel yang menghasilkan jaringan yang diperlukan dan material kerangka atau perancah. Tujuan perancah bahan adalah untuk menyediakan lingkungan 3-D (dimensi) untuk pertumbuhan dan perkembangan sel-sel dan jaringan. Agar bahan perancah dapat berfungsi dengan baik, harus bersifat biokompatibel, mudah untuk disterilkan, dan sifat-sifatnya harus cocok dengan jaringan target. Terdapat dua kelas bahan perancah, yaitu perancah alami dan perancah sintetik. Kitosan, alginat, biokeramik, kalsium hidroksiapatit adalah perancah alami utama dan poli (asam L-laktat), poli (e-kaprolakton) adalah perancah sintetis utama.

Kitosan adalah biopolimer degradable kationik yang berasal dari de-asetilasi kitin secara parsial. Kitosan telah banyak digunakan untuk aplikasi biomedis, termasuk teknik jaringan perancah, dikarenakan biaya rendah, ketersediaan skala besar, memiliki aktivitas antimikroba, biodegradasi, dan biokompatibilitas baik. Sebelumnya, perancah kitosan telah dibuat dengan cara liofilisasi (beku kering) larutan kitosan dan turunannya, baik tunggal atau kombinasi dengan biomaterial


128

dan polimer lain. Baru-baru ini, electro-spinning atau putaran elektrik dan teknik persiapan hidrogel telah digunakan untuk membuat perancah kitosan.

Secara umum, electro spinning tegangan tinggi dapat menyebabkan perancah memiliki porositas tinggi dan memengaruhi tingkat difusi obat yang dihantarkan. Selain itu, porositas, diameter serat dan pori-pori dapat dikendalikan. Dibandingkan dengan electro-spinning, gel jaringan hidrogel lebih stabil, karena mengandung protein dan polisakarida. Hidrogel kitosan adalah bahan yang menjanjikan untuk rekayasa perancah jaringan lunak. Untuk meningkatkan sifat dari hidrogel kitosan pada aplikasi rekayasa jaringan, digunakan jenis baru hidrogel yang menggabungkan keunggulan dari ikatan kimia dan ikatan fisik.

Chen et al. (2014) meneliti hidrogel yang disusun berdasarkan ikatan silang etilena glikol dan kitosan. Etilena glikol adalah salah satu turunan dari kitosan yang dicangkokkan pada gugus hidroksi kitosan. Hidrogel etilena glikol-kitosan digunakan sebagai perancah jaringan untuk memperbaiki cacat pada tulang rawan sendi lutut kelinci. Pada uji biokompatibilitas perancah, kondrosit (sel tulang rawan) kelinci ditumbuhkan pada hidrogel yang ditanamkan ke tulang rawan dari sendi lutut kelinci yang rusak. Perancah etilena glikol-kitosan tanpa kondrosit juga ditanamkan sebagai kelompok blanko dan sendi lutut cacat yang tidak diobati digunakan sebagai kontrol. Setelah 12 minggu sendi lutut diambil dan dibuat preparat histologis untuk mengamati biokompatibilitas dari perancah hidrogel etilena glikol-kitosan dan perbaikan dari sendi lutut.

Hasil pengamatan dari percobaan ini tidak menunjukkan sel-sel inflamasi yang jelas dan menunjukkan bahwa hidrogel etilena glikol-kitosan memiliki biokompatibilitas sangat baik dan jelas tidak terlihat perancah di sendi yang menunjukkan bahwa hidrogel etilena glikol-kitosan telah terdegradasi. Cacat pada sendi lutut kelinci percobaan telah diperbaiki oleh hidrogel-kondrosit pada kelompok eksperimen yang mengandung kondrosit. Batas antara tulang rawan asli dan baru masih terlihat setelah 12 minggu, sendi lutut penuh dengan tulang rawan baru dan pembentukan jaringan tulang rawan dapat diamati dengan pewarnaan toluidin biru dan safranin-O. Sel-sel tulang rawan baru yang mirip dengan kondrosit yang normal dan struktur khas hialin tulang rawan terlihat jelas di daerah regenerasi. Selain itu, pewarnaan safranin-O menunjukkan cukup banyak terlihat proteoglikan di lutut.

Hasil ini menunjukkan bahwa regenerasi jaringan tidak hanya pada sel tulang rawan tertentu, tetapi juga mempercepat pembentukan jaringan keras ditandai dengan meningkatnya sekresi matriks-kolagen ekstraseluler. Pada kelompok kontrol, cacat sendi lutut masih jelas terlihat. Pengamatan bagian cacat di bawah

BAB IV ORGAN TARGET

129

mikroskop menunjukkan secara jelas tidak ada struktur hialin tulang rawan. Bagian cacat tersebut penuh dengan sel lainnya seperti adiposit, sel mast, dan beberapa kondrosit yang telah bermigrasi ke sendi lutut untuk mengisi daerah yang terluka. Pada hasil pewarnaan imunohistokimia hasil negatif yang ditunjukkan dengan tidak terbentuknya jaringan tulang rawan pada kelompok kontrol.

Bila dibandingkan dengan kelompok blanko, cacat tersebut diperbaiki secara parsial dengan batas yang tidak begitu jelas. Pada hasil pewarnaan imunohistokimia terlihat gambaran yang lebih buruk dibandingkan kelompok eksperimen dan lebih baik dibandingkan kelompok kontrol. Data menunjukkan bahwa perancah etilena glikol-kitosan tanpa kondrosit juga bisa meningkatkan perbaikan untuk kerusakan tulang rawan pada sendi lutut kelinci. Hidrogel-kondrosit yang ditanamkan ke sendi lutut kelinci tidak ada yang menunjukkan secara jelas adanya sel-sel inflamasi. Semua hasil ini mendukung bahwa hidrogel etilena glikol-kitosan memiliki biokompatibilitas yang baik. Dalam penelitian ini, hidrogel etilena glikol-kitosan digunakan sebagai perancah rekayasa jaringan tulang rawan dalam upaya untuk memperbaiki sendi lutut yang mengalami cacat tulang rawan. Berdasarkan hasil ini, senyawa etilena glikol chitosan hidrogel-kondrosit secara signifikan dapat meningkatkan perbaikan cacat atau kerusakan tulang rawan kelinci.

4.3.5 Sistem Penghantar Obat dengan Organ Target Hidung

Sistem pengantaran obat dengan organ target hidung sekarang diakui menjadi alternatif yang berguna dan dapat diandalkan untuk jalur pemberian parenteral. Tidak diragukan lagi, pemberian obat melalui hidung (intranasal) untuk menghilangkan gejala dan pencegahan atau pengobatan kondisi hidung topikal telah banyak digunakan untuk jangka waktu yang panjang. Namun, baru-baru ini, mukosa hidung telah diketahui sebagai rute terapi yang layak untuk pengiriman obat sistemik. Secara umum, di antara target utama untuk pemberian obat ke dalam hidung (intranasal) adalah senyawa farmakologis aktif dengan stabilitas rendah dalam cairan pencernaan, penyerapan usus yang sedikit dan/atau banyak dieliminasi melalui hati, seperti peptida, protein, dan obat yang bersifat polar.

Pengantaran obat melalui hidung tampaknya menjadi cara yang menguntungkan untuk menghindari hambatan pada batas pembuluh darah-otak (blood-brain barrier/BBB) yang memungkinkan pemberian obat aktif langsung ke sistem saraf pusat (SSP). Hal ini juga telah dipertimbangkan untuk pemberian vaksin. Keuntungan lain pemberian obat melalui hidung adalah:


130

• Metabolismemelaluihatidapatdihindari• Penyerapandanreaksiobatcepat• Molekulobatyanglebihbesardapatditingkatkandengancaramenambah

penyerapan• Bioavilabilitasuntukmolekulobatyanglebihkecilbaik• Nyamanuntukterapijangkapanjangdibandingkandenganobatparenteral• Obatyangmemilikistabilitasrendahterhadapcairangastrointestinalbaik

diberikan melalui hidung• Mudahdannyaman• Dapatdiberikankepadapasiendalamkondisitidaksadar

Cairan hidung orang dewasa normal memiliki nilai pH 5,5–6,5 dan pada anak-anak atau bayi kisaran pH lebih luas yaitu 5,0–6,7. Rongga hidung dilapisi oleh selaput lendir atau mukosa yang mengeluarkan lendir dengan kandungan 95% air, 2% musin, 1% protein lain seperti albumin, lisozim, dan laktoferin dan 1% lipid. Mekanisme penyerapan obat melalui hidung dapat melalui tiga cara yaitu:

• paracellular (interselular): Penyerapan lambat dan pasif contohnya senyawa yang tergolong peptida dan protein yang berhubungan dengan ruang antar sel dan tempat pertautan antar sel

• transcellular: Transport diffusi pasif atau transport aktif dari obat yang bersifat lipofilik

• transcytotic: Partikel obat masuk ke dalam vesikel dan ditransfer ke dalam sel

Skema mukoadesif dari pengantaran obat melalui hidung dapat diuraikan sebagai berikut. Sistem penghantar obat berinteraksi dengan lendir pada mukosa hidung, terjadi pengmbangan polimer dan disertai dengan pelepasan senyawa aktif obat. Makromolekul obat yang bersifat hidrofilik dapat dicerna secara enzimatis dan diserap oleh sel silia pada selaput lendir atau mukosa hidung, contohnya kitosan, pati mikrosfer, dan karbopol.

Formulasi obat yang untuk sistem penghantar obat melalui hidung dapat berupa gel, tetes, semprot, bubuk, liposom, dan partikel mikro. Formula berupa larutan atau suspensi dapat diberikan dengan cara tetes atau semprot melalui hidung. Formula bentuk bubuk diberikan bila obat tidak stabil dalam larutan. Keuntungan bentuk sediaan serbuk adalah tidak adanya pengawet dan unggul

BAB IV ORGAN TARGET

131

dalam stabilitas formula. Namun, kesesuaian formulasi bubuk tergantung pada kelarutan, ukuran partikel, sifat aerodinamis, dan sifat iritasi dari bahan aktif obat. Aplikasi lokal obat adalah keuntungan lain dari sistem ini.

Larutan liposom dapat diformulasikan sebagai obat murni atau dikombinasikan dengan bahan farmasetikal yang sesuai dengan bahan aktif obat. Pemberian langsung ke hidung dapat berupa suatu aerosol atau larutan untuk nebulasi atau sebagai bubuk halus ukuran mikro atau dikombinasikan dengan bahan pembawa yang bersifat inert seperti laktosa. Ukuran diameter partikel formula tidak lebih dari 50 mikron.

Bentuk mikrosfer atau partikel mikro merupakan sistem khusus menjadi populer untuk merancang produk sistem pengantaran obat hidung karena menyebabkan kontak lama dengan mukosa hidung. Mikrosfer (dalam bentuk bubuk) membengkak saat kontak dengan mukosa hidung untuk membentuk gel dan mengendalikan laju penyerapan dari rongga hidung sehingga meningkatkan penyerapan dan bioavailabilitas dengan melapisi mukosa hidung dan meningkatkan waktu tinggal obat dalam rongga hidung. Kebutuhan ukuran mikrosfer partikel yang ideal untuk sistem pengantaran obat hidung harus berkisar dari 10 sampai 50 µm.

Bentuk gel merupakan larutan atau suspense kental dengan viskositas tinggi. Keuntungannya adalah dapat mengurangi aliran sehingga obat tidak keluar dari hidung karena viskositasnya tinggi, tidak mudah tertelan sehingga tidak mengurangi aktivitas obat dan dapat mengurangi iritasi karena bahan aktif tersalut atau rasanya diperlunak. Bentuk tetes hidung merupakan salah satu bentuk yang paling sederhana dan mudah dikembangkan untuk sistem pengantaran obat hidung. Kerugian utama dari sistem ini adalah kurangnya ketelitian dosis dan karena tetes hidung tidak mungkin cocok untuk formulasi produk. Telah dilaporkan obat tetes hidung menyebabkan serum albumin manusia berkumpul dalam lubang hidung, namun lebih efisien dibandingkan semprotan hidung.

Bentuk semprotan untuk hidung dapat merupakan formulasi larutan atau suspensi yang disemprotkan ke dalam hidung. Dengan adanya alat pompa dan aktuator maka ukuran dosis semprotan dapat diberikan secara tepat dari 25 sampai 200 µm. Ukuran partikel dan morfologi (suspensi) obat dan viskositas formulasi menentukan pilihan pompa dan perakitan aktuator.

Pemberian vaksin melalui hidung seperti Anthrax dan influenza dapat dilakukan dengan menggunakan Bacillus anthracis rekombinan dan pelindung antigen dan kitosan secara berurutan. Pemberian obat dengan organ target otak, dapat


132

diberikan melalui rongga hidung, seperti terhadap penyakit Parkinson dan Alzheimer. Pengembangan obat untuk langsung menargetkan otak untuk mencapai efek terapi yang baik dalam susunan saraf pusat (SSP) yang layak dengan mengurangi efek samping sistemik. Namun, rute intranasal memiliki beberapa keterbatasan yang harus lebih dikembangkan agar kondisi fisiologis obat dengan ogan target hidung sesuai. Sifat fisikokimia obat dan formulasi adalah faktor yang paling penting menentukan penyerapan obat.

4.3.6 Sistem Penghantar Obat dengan Organ Target Paru-Paru

Saluran pernapasan adalah salah satu rute umum yang digunakan untuk pemberian obat. Selama dekade terakhir terapi inhalasi telah dimantapkan sebagai metode yang berharga dalam terapi lokal penyakit paru seperti asma atau PPOK (Penyakit Paru Obstruktif Kronik). Jenis aplikasi obat dalam terapi penyakit ini merupakan bentuk nyata dari pemberian obat yang ditargetkan. Saat ini, lebih dari 25 bahan obat yang dipasarkan sebagai produk inhalasi aerosol untuk efek lokal di paru-paru dan jumlah yang sama dari bahan obat tersebut masih dalam tahap pengembangan klinis. Obat yang digunakan untuk asma dan PPOK contohmya β2 agonis seperti salbutamol (albuterol), terbutalin formoterol, kortikosteroid seperti budesonid, flixotide atau beklometason dan stabilisator sel mast seperti natrium kromoglikat atau nedocromi. Salah satu aplikasi terbaru yang paling menjanjikan adalah penggunaan obat-obat tersebut untuk mencapai penyerapan sistemik dari pemberian obat. Terutama bagi bahan obat yang menunjukkan bioavailabilitas rendah jika diberikan melalui oral, sebagai contohnya peptida atau protein yang dapat nyaman masuk melalui saluran pernapasan.

Keuntungan dari sistem pengantaran obat dengan organ target paru-paru adalah bebas dari jarum suntik, dosis yang dibutuhkan sedikit dan merupakan sebagian dari dosis oral. Sistem pengantaran obat paru-paru memiliki efek samping yang sangat kecil dan dapat diabaikan, salah satunya ialah meminimalisir bagian tubuh lain terpapar obat. Obat atau senyawa aktif dapat bekerja sangat cepat terhadap organ target paru-paru dan degradasi obat pada hati dapat dihindari. Sistem pengantaran obat paru-paru diserap dengan cepat kecuali obat-obatan makromolekul besar yang dapat menghasilkan bioavailabilitas rendah karena degradasi enzimatik dan/atau permeabilitas mukosa rendah.

BAB IV ORGAN TARGET

133

Bioavailabilitas obat untuk paru-paru dapat ditingkatkan dengan berbagai permeasi antara lain sebagai surfaktan, asam lemak dan sakarida, chelating agent dan enzim inhibitor seperti protease inhibitor. Hal yang paling penting adalah stabilitas protein dalam formulasi: formulasi bubuk kering mungkin memerlukan buffer untuk mempertahankan pH, dan surfaktan seperti Tween untuk mengurangi kemungkinan agregasi protein. Bahan penstabil seperti sukrosa juga ditambahkan dalam formulasi untuk mencegah denaturasi protein selama penyimpanan dalam waktu yang lama. Bioavailabilitas obat paru-paru sangat tergantung pada sifat fisik dari sistem penghantar protein dan hal itu tidak sama untuk semua obat peptida dan protein.

Liposom insulin adalah salah satu pendekatan baru dalam pengendalian pelepasan obat aerosol. Pengantaran intratrakeal liposom insulin (dipalmitoylphosphatidylcholine: kolesterol 7:2) telah dibuktikan secara signifikan meningkatkan efek hipoglikemik yang diinginkan. Lapisan dari disodium fluorescein oleh asam laurat hidrofobik juga merupakan cara yang efektif untuk memperpanjang waktu tinggal obat dalam paru-paru dengan meningkatkan turunnya waktu paruh obat.

Dalam metode lain, sifat penyerapan pada organ paru-paru yang dimodifikasi untuk obat protein/peptida (rhGCSF), dikonjugasi dengan polietilenglikol (PEGylation) untuk meningkatkan penyerapan obat protein dengan menggunakan penghantar obat menggunakan sistem penghantar obat ke dalam trakea (intratrakeal) tikus percobaan. Paru-paru telah digunakan sebagai rute pemberian obat selama ribuan tahun. Sampai saat ini pengantaran obat paru-paru tetap lebih disukai untuk pemberian berbagai obat. Sistem pengantaran obat paru-paru merupakan ajang penelitian penting yang berdampak pada pengobatan penyakit termasuk asma, penyakit paru obstruktif kronik, dan berbagai penyakit lainnya. Inhalasi memberikan akses paling langsung terhadap target obat.

Dalam pengobatan penyakit pernapasan obstruktif, sistem pengantaran obat paru-paru dapat meminimalkan efek samping sistemik, memberikan respon yang cepat dan meminimalkan dosis yang diperlukan karena obat ini disampaikan langsung ke zona paru-paru sebagai organ target. Ini adalah beberapa teknik bebas jarum yang telah dikembangkan pada masa lalu, untuk meningkatkan kualitas sistem pengantaran obat paru-paru tanpa mempengaruhi integritas obat. Kemajuan dalam aplikasi sistem pengantaran obat paru-paru berguna untuk beberapa penyakit dan pemberian obat langsung ke paru-paru merupakan cara yang terbaik.


134

4.3.7 Sistem Penghantar Obat dengan Organ Target Susunan Saraf Pusat (SSP)

Susunan saraf pusat (SSP) memiliki kapiler darah yang secara struktural berbeda dengan kapiler darah di jaringan lain. Perbedaan-perbedaan struktural tersebut salah satunya ialah perbedaan permeabilitas pembatas antara darah dalam kapiler otak dan cairan ekstraseluler pada jaringan otak. Kapiler otak vertebrata dan sumsum tulang belakang kurang memiliki pori-pori kecil yang memungkinkan gerakan cepat zat terlarut dari peredaran ke organ-organ lain; kapiler ini dilapisi dengan lapisan khusus sel endotel yang kurang fenestrasi dan dihubungkan dengan ikatan yang kuat. Epitel yang berikatan sangat kuat ini, mirip dengan pembatas (barier) alami yang ditemukan pada organ lain seperti pada kulit, kandung kemih, usus, dan paru-paru. Pembatas atau barier yang bersifat permeabel ini, terdiri atas endotelium kapiler otak yang dikenal sebagai sawar darah otak atau blood brain barier (BBB).

Pembuluh darah mikro diperkirakan membentuk sekitar 95% dari total permukaan daerah BBB, dan merupakan jalur utama untuk memasukan bahan kimia ke otak. Pembuluh darah di otak memiliki diameter yang lebih kecil dan dinding lebih tipis dibandingkan pembuluh darah pada organ lain. Densitas mitokondria di dalam pembuluh darah mikro otak lebih tinggi dibandingkan dengan pembuluh darah kapiler organ lain, bukan karena jumlah atau besarnya mitokondria, tetapi karena dimensi yang kecil dari pembuluh darah mikro di otak dan luas sitoplasma yang lebih kecil. Dalam pembuluh darah kapiler di otak, celah antarsel, pinocytosis, dan pori-pori (fenestrae) hampir tidak ada sehingga pertukaran cairan harus melalui trans selular. Hanya lipid yang terlarut yang dapat secara bebas berdifusi pasif melalui membran endotel kapiler melintasi sawar darah otak (BBB).

Meskipun diperkirakan total panjang dan luas permukaan kapiler otak manusia berturut-turut ialah 650 km dan 12 m2, penghalang ini sangat efisien dan membuat otak praktis tidak dapat diakses untuk senyawa tidak larut lipid seperti molekul polar dan ion kecil. Sebagai konsekuensi, nilai terapeutik banyak obat yang menjanjikan berkurang dan penyakit otak telah terbukti yang paling sulit diatasi untuk intervensi terapeutik. Hampir semua obat yang saat ini digunakan untuk gangguan otak adalah larut lemak dan dengan mudah dapat melewati BBB setelah pemberian oral.

Antibiotik golongan β-laktam, bila diberikan intracerebroventricular atau masuk ke dalam ventrikel otak, menyebabkan kejang parah. Namun, keuntungan antibiotik ini, bila diberikan secara intravena atau secara oral, tidak menyebabkan

BAB IV ORGAN TARGET

135

efek samping pada sistem saraf pusat (SSP) karena transportasi yang terbatas saat melintasi area sawar darah-otak (BBB). Selanjutnya, meskipun baik didistribusikan ke berbagai jaringan, agen antimikroba baru, seperti grepafloxacin (lipofilik kuinolon) tidak dapat masuk ke otak sehingga menghindari efek samping SSP seperti sakit kepala dan pusing karena perpindahan asam gama-aminobutirat (GABA) dari situs yang mengikat reseptor GABA. Sebaliknya, benzodiazepin seperti diazepam telah digunakan sebagai agen sedatif-hipnotik, karena obat lipofilik ini mudah menyeberangi BBB. Transportasi melalui BBB dari agen imunosupresif, siklosporin, yang bersifat lebih lipofilik dari diazepam, sangat terbatas.

Masalah utama dalam pemberian obat ke otak adalah adanya sawar darah otak (blood brain barier/BBB). Obat yang efektif terhadap penyakit dalam SSP dan mencapai otak melalui darah harus dapat melewati BBB. Dalam rangka mengembangkan obat yang menembus BBB untuk mencapai efek terapi SSP yang diharapkan, sangat penting untuk memahami mekanisme yang terlibat dalam penyerapan ke dalam dan ke luar dari otak. BBB berfungsi dinamis dan diatur oleh berbagai sel yang melapisinya. Kenyataan ini menunjukkan pemahaman yang lebih baik dari hubungan transportasi melalui BBB terkait struktur dan sifat fisikokimia obat. Meskipun terdapat contoh sukses pemberian obat terhadap SSP, tetapi hanya beberapa yang telah mencapai tahap dapat diaplikasikan dengan aman dan efektif pada manusia. Sebagai strategi untuk meningkatkan farmakologi perlu prosedur invasif untuk mengobati penyakit SSP. Langkah besar telah dilakukan dalam pengantaran obat intravaskular dan prosedur invasif bedah saraf untuk menyampaikan zat terapeutik ke dalam otak.

Ulasan ini akan terbukti sangat berharga untuk peneliti yang tertarik dalam fungsi mendasar dari BBB dan orang-orang yang bekerja pada industri farmasi juga tertarik dengan desain obat rasional yang diarahkan pada pemberian obat ke otak. Kegagalan sistem penghantar obat sistemik secara efektif untuk mengobati banyak penyakit SSP dapat ditanggulangi dengan mempertimbangkan sejumlah barier atau pembatas yang menghambat pengiriman obat ke SSP.

1.3.7.1 Biokimiawi Sistem Pengantaran Obat Melalui Sawar Darah-Otak (BBB)

Baru-baru ini, telah dikembangkan teknik biokimia baru yang berpotensi lebih aman untuk melewati BBB. Pembukaan selektif kapiler tumor otak (sawar darah-tumor), oleh infus intracarotid dari leukotrien C4 dicapai tanpa perubahan pada BBB yang dilewati. Berbeda dengan metode gangguan osmotik, pembukaan kapiler otak normal tampaknya tidak terpengaruh ketika perawatan vasoaktif


136

leukotrien digunakan untuk meningkatkan permeabilitas BBB. Kapiler tumor otak atau kapiler otak yang cedera tampak peka terhadap pengobatan dengan leukotrien vasoaktif dan permeasi yang tergantung pada ukuran molekul. Mekanisme tersebut terbukti berhubungan dengan kelimpahan enzim γ-glutamyl transpeptidase (γ -GTP) pada kapiler otak normal. Enzim ini memerlukan pengaruh induktif glial (sel otak) untuk ekspresi, dan diatur dalam tumor, mengakibatkan pengurangan hambatan enzimatik pada sel endotel tumor.

Berdasarkan hal di atas, telah dimulai studi tentang alternatif efek dari amina vasoaktif dan telah menunjukkan bahwa bradikinin, histamin, dan analog sintetis bradikinin RMP-7 (reseptor-mediated permeabilizer) juga selektif membuka area BBB pada hewan percobaan. Faktor yang berperan pada mekanisme biokimia belum dapat dijelaskan, tetapi telah dapat ditetapkan bahwa terdapat efek dari analog bradikinin RPM-7 yang dimediasi secara khusus melalui reseptor bradikinin B2. Peningkatan sistem pengantaran obat tumor dan kelangsungan bertahannya obat pada daerah glioma (tumor ganas di otak) tikus juga telah terlihat dengan RMP-7. Uji klinis menggunakan analog bradikinin RMP-7 untuk meningkatkan sistem pengantaran obat anti tumor otak memberikan hasil yang menjanjikan. Emerich et al. (2001) telah melakukan uji klinis, intravena atau intraarterial bradikinin RMP-7, diberikan bersama-sama dengan carboplatin dalam pengobatan glioma manusia tetapi sekarang ditinggalkan dengan alasan pendekatan yang sama seperti perubahan osmotik pada BBB.

1.3.7.2 Sistem Pengantaran Obat ke Otak Melalui Perubahan Osmotik pada BBB

Dalam mencari pengobatan pasien dengan tumor sel otak yang berkembang pesat yang disebut glioma stadium tinggi, telah dikembangkan cara dengan mengubah faktor osmotik dari BBB. Injeksi intrakarotid suatu larutan senyawa inert (lembam) hipertonik seperti manitol atau arabinosa telah digunakan untuk memulai penyusutan sel endotel dan pembukaan ikatan yang kuat pada BBB untuk jangka waktu beberapa jam dan ini memungkinkan penyampaian obat antineoplastik (anti kanker) ke otak. Meskipun pengobatan ini masih diteliti, fakta bahwa beberapa pasien yang gagal kemoterapi sistemik dapat memberi respon dosis yang sama atau lebih rendah dari obat intrakarotid, merupakan argumen yang sering dikutip dalam mendukung metode ini.

Satu alasan untuk sifat beracun atau rasio dosis terapi yang kurang baik sering diamati dengan hiperosmotik pada BBB. Metodologi ini hanya menunjukkan hasil peningkatan 25% dalam permeabilitas pembuluh darah mikro tumor, berbeda 10 kali lipat dibandingkan peningkatan permeabilitas endotel otak

BAB IV ORGAN TARGET

137

normal. Meskipun kontroversial, metode ini telah menjanjikan dalam menambah penyampaian obat neurotoksik ke SSP. Doran et al. (1995) telah meneliti tentang perubahan osmotik dari BBB sebagai strategi pada pemberian vektor adenoviral rekombinan untuk transfer gen ke tumor intraserebral tetapi ada masalah yang harus diatasi sebelum penggunaan klinis rutin agar teknik ini bisa direalisasikan.

Kaya et al. (1996) telah menunjukkan 20–30% dari total pembuluh darah kapiler otak menjadi lebih berpori dan permeable setelah infus selama 4 minggu menggunakan asam retinoat 100 mM atau phorbol miristat asetat (PMA) 150 ng / ml. Induksi kimia pori-pori kapiler dikaitkan dengan produksi dari aktivator plasminogen urokinase dan kembali sempurna setelah 1–2 bulan pemberian asam retinoat atau PMA dihentikan. Gangguan osmotik juga telah diuji sebagai strategi untuk pemberian obat-obatan makromolekul seperti antibodi monoklonal, nanopartikel dan virus (Rapoport 2000). Menurut Miller (2002), prosedur perusakan mekanisme pertahanan diri dari otak dan tingkat rentan kerusakan atau infeksi dari semua bahan kimia atau racun yang beredar menyebabkan faktor risiko, protein plasma terganggu, penyerapan glukosa diubah, ekspresi protein heat shock, microemboli atau fungsi sel syaraf yang tidak normal.

1.3.7.3 Rute Alternatif Pengiriman Obat SSP

Meskipun kemajuan dalam desain obat SSP dan penanggulangan untuk melewati BBB dianggap telah cukup rasional tetapi banyak molekul obat yang berpotensi berkhasiat masih tidak bisa menembus ke dalam parenkim otak pada konsentrasi terapeutik. Terdapat tiga strategi yang bertujuan untuk meningkatkan penetrasi molekul obat SSP yang terdiri atas metodologi pengantaran yang tidak bergantung pada sistem kardiovaskular. Rute-rute alternatif untuk sistem pengantaran obat SSP diusahakan memanipulasi obat agar tidak meningkatkan permeabilitas BBB dan/atau dengan menghindari gangguan pada BBB sama sekali. Sejak digunakan teknik yang bertujuan untuk meningkatkan penetrasi SSP melalui sistem peredaran darah, hasilnya lebih tinggi penetrasi obat ke seluruh tubuh dan sering menyebabkan efek samping sistemik yang tidak diinginkan. Selain itu, secara sistemik, obat yang diberikan harus menembus BBB untuk masuk ke otak yang merupakan proses yang sulit.

a. Sistem Pengantaran Obat pada Antarsel (Interstitial) Sel Otak

Cara yang paling langsung menghindari BBB adalah untuk memberikan obat langsung ke ruang antar sel (interstitium) sel otak, dengan mengarahkan obat untuk target dalam rongga kepala (intracranial), sistem pengantaran obat interstitial secara teoritis dapat menghasilkan konsentrasi obat pada SSP yang


138

tinggi dengan pemaparan dosis dan toksisitas yang minimal. Selanjutnya, dengan strategi ini, konsentrasi obat intracranial dapat dipertahankan, yang sangat penting dalam pengobatan dengan banyak agen kemoterapetik.

b. Sistem Pengantaran Obat untuk Otak melalui Penciuman (olfactory pathway)

Alternatif strategi pemberian obat SSP yang telah mendapat perhatian relatif sedikit adalah rute intranasal. Obat-obatan yang disampaikan intranasal diangkut bersama neuron sensorik penciuman untuk menghasilkan konsentrasi signifikan dalam cairan serebrospinal (cerebro spinal fluid/CSF). Studi terbaru tentang pemberian obat intranasal dari agglutinin gandum horseradish peroksidase mengakibatkan konsentrasi pada bulbus olfatorius dalam kisaran nanomolar. Secara teori, strategi ini bisa efektif dalam penyampaian protein terapeutik seperti faktor neurotropik otak (brain-delivered neurotropic factor /BDNF) ke bulbus olfatorius sebagai pengobatan untuk penyakit Alzheimer. Pengantaran obat nasal ke SSP diduga melibatkan salah satu jalur ekstraneuronal. Illum (2002) dengan menggunakan subjek manusia, memberi obat neuropeptida melalui hidung-ke-otak dan langsung masuk ke cairan serebrospinal melewati aliran darah. Meski demikian terdapat kesulitan yang harus diatasi mencakup aktivitas enzimatis, pH epitel hidung yang rendah, kemungkinan iritasi mukosa atau kemungkinan variabilitas besar disebabkan oleh patologi hidung, seperti flu biasa. Keuntungan yang jelas dari metode ini adalah relatif noninvasif terhadap strategi lain. Dalam praktiknya, studi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan konsentrasi obat terapi agar dapat dicapai melalui pemberian intranasal.

4.3.8 Sistem Pengantaran Obat Dengan Organ Target Mata

Di antara berbagai rute pemberian obat, bidang pengantaran obat melalui mata adalah salah satu usaha yang paling menarik dan menantang bagi ilmuwan farmasi. Mata adalah organ yang unik dan sangat berharga, dengan mata kita bisa melihat dan menikmati segala yang terjadi di dunia. Terdapat banyak penyakit mata yang dapat memengaruhi tubuh dan juga kehilangan penglihatan sehingga diperlukan pengantaran obat mata yang dikenal sebagai sistem pengembangan obat tradisional dan baru untuk pengobatan penyakit mata. Aplikasi pemberian obat topikal untuk mata adalah yang paling populer dan diterima untuk pengobatan berbagai gangguan mata. Bioavailabilitas obat mata sangat rendah

BAB IV ORGAN TARGET

139

karena mekanisme pelindung yang efisien pada mata. Gerakan reflek berkedip, lakrimasi dan drainase membuang zat asing dengan cepat, termasuk obat-obatan, dari permukaan mata. Oleh karena itu banyak sistem pengantaran obat mata yang diklasifikasikan sebagai konvensional dan nonkonvensional (sistem pengantaran obat baru).

Obat mata paling umum berupa tetes dan salep mata sekitar 70% dari formulasi obat mata yang beredar di pasar. Bentuk sediaan ini ketika digunakan, banyak yang terbuang karena aliran air mata dan sebagian mengalir melalui rongga hidung, hanya jumlah kecil yang mempunyai efek terapi, akibatnya pemberian dosis harus sering. Dalam mengatasi masalah ini, dalam tiga dekade terakhir telah dikembangkan formulasi seperti gel in-situ, nanopartikel, liposom, nanosuspension, mikroemulsi, intophoresis, dan sisipan okular untuk meningkatkan bioavailabilitas obat mata dengan pengendalian sistem pengantaran obat mata agar tercapai pengobatan yang optimal. Kegunaan rute pemberian obat ini dapat dengan mudah dipahami karena obat memasuki sirkulasi sistemik dan menghindari efek pengeluaran melalui hati. Keuntungan dari pengendalian sistem pengantaran obat mata antara lain: 1. Peningkatan dosis yang akurat untuk mengatasi efek samping dari dosis

berulang pada sistem konvensional2. Untuk tujuan penyampaian obat berkelanjutan dan terkontrol3. Untuk meningkatkan bioavailabilitas obat okular dengan meningkatkan

waktu kontak dengan kornea. Hal ini dapat dicapai dengan efektif dengan perlekatan pada permukaan kornea

4. Untuk pemberian dengan target bagian dalam bola mata sehingga mencegah kerugian untuk jaringan mata lainnya

5. Untuk menghindari hambatan pelindung seperti kekeringan, lakrimasi (keluarnya air mata) dan penyerapan konjungtiva

6. Untuk memberikan kenyamanan, penyesuaian yang lebih baik kepada pasien, dan meningkatkan kinerja terapi obat

7. Untuk sistem pengantaran obat yang lebih baik

Meskipun terdapat beberapa keterbatasan, perbaikan yang signifikan terkait pemberian obat dalam mata telah dilakukan. Perbaikan dilakukan dengan tujuan menjaga obat tetap aktif untuk waktu yang lama. Anatomi, fisiologi, dan biokimia dari mata membuat organ ini tahan terhadap substansi asing.


140

1.3.8.1 Mekanisme Pengendalian Pelepasan Obat yang Kontinu ke dalam Mata

Penyerapan kornea merupakan mekanisme utama penyerapan obat pada terapi mata yang paling konvensional. Terdapat tiga mekanisme pelepasan obat pada mata, yaitu difusi, osmosis, dan bioerosi. Difusi pasif adalah mekanisme utama penyerapan untuk obat yang dimasukkan ke mata dan tidak mudah tererosikan. Pelepasan obat terkontrol dapat diatur lebih lanjut oleh pelarutan bertahap obat padat yang tersebar dalam matriks sebagai akibat dari difusi larutan ke dalam bola mata. Dalam mekanisme difusi, obat dilepas secara terus menerus pada tingkat terkendali melalui membran ke dalam cairan air mata. Bila obat yang diberikan tersebar dalam bentuk padat, tidak mudah tererosi dan berpori-pori, pelepasan obat dapat berlangsung secara difusi melalui pori-pori. Pelepasan terkontrol dapat diatur lebih lanjut oleh pelarutan bertahap obat padat tersebar dalam matriks sebagai hasil dari difusi ke dalam larutan air. Bila obat masuk ke dalam mata, air dari cairan mata mulai masuk ke dalam matriks obat, matriks mengembang dan rantai polimer relaksasi serta obat dapat berdifusi.

Dalam mekanisme osmosis, pelepasan obat terjadi melalui membran atau selaput semi permeabel dan berdasarkan perbedaan tekanan osmotik dari kedua bagian larutan yang dibatasi membran elastis yang kedap air. Ketika obat masuk ke dalam air di lingkungan mata, air berdifusi ke dalam kompartemen pertama dan membran membentang secara elastis untuk memperluas kompartemen pertama dan kontak dengan kompartemen kedua sehingga obat dipaksa melalui celah pelepasan obat.

Dalam mekanisme bioerosi, bahan matriks pembungkus obat terdegradasi di area penyebaran obat. Kontak obat dengan air mata melepas cairan dalam berkelanjutan dikendalikan dari obat dengan bioerosi dari matriks. Obat mungkin tersebar merata di seluruh matriks tetapi diyakini proses perilisan lebih terkontrol jika obat terkonsentrasi dalam matriks. Dalam perangkat yang benar-benar mudah tererosi, tingkat pelepasan obat dikendalikan oleh bahan kimia atau reaksi hidrolitik enzimatik yang mengarah pada pelarutan polimer, atau degradasi molekul larut air yang lebih kecil. Polimer ini, sebagaimana ditentukan oleh Heller (1987) dapat mengalami curah atau hidrolisis permukaan. Polimer yang tererosi akibat hidrolisis permukaan menunjukkan nilai nol pada kinetika pelepasan obatnya. Hal ini dapat terjadi jika sistem secara konstan mempertahankan permukaan geometri dan obat ini kurang larut dalam air.

BAB IV ORGAN TARGET

141

4.3.8.2 Keterbatasan Sawar (barrier) Kornea untuk Obat Topikal

Sistem pengantaran obat mata yang ada, sejauh ini tidak efisien. Perancangan sistem pengantaran obat mata sedang dalam tahap transisi dari empiris ke pemikiran rasional. Perhatian terhadap sistem pengantaran obat mata telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir, akibat peningkatan pemahaman dari sejumlah proses fisiologis dan kondisi patologis mata. Tujuan pendekatan yang dilakukan terhadap optimalisasi sistem pengantaran obat mata adalah untuk meningkatkan waktu kontak mata, meningkatkan permeabilitas kornea, dan meningkatkan spesifisitas lokasi pada mata. Produk obat mata dapat diklasifikasikan menurut cara pemberian obatnya, yaitu secara topikal, ke dalam bola mata (intraocular) dan sistemik secara oral atau melalui suntikan ke pembuluh darah vena.

Penyerapan obat di mata terjadi baik melalui kornea atau tidak melalui kornea. Penyerapan maksimum terjadi melalui kornea yang menyebabkan obat masuk ke dalam cairan bola mata. Berkurangnya dosis pada pemberian obat pada mata terjadi akibat keluarnya obat dari mata atau keluar melalui hidung. Formulasi pemberian obat konvensional dilakukan seperti pengaturan viskositas obat untuk meningkatan penetrasi obat mata.

Dalam rangka memperpanjang waktu tinggal pada kornea dan untuk meningkatkan bioavailabilitas, dilakukan upaya formulasi untuk meningkatkan viskositas obat. Peningkatan viskositas yang digunakan adalah dengan mencampur polimer hidrofilik seperti selulosa, polialkohol, dan asam poliakrilat. Sodium karboksi metil selulosa adalah salah satu polimer mucoadhesion paling penting yang memiliki kekuatan perekat yang baik. Menurut Kurz dan Ciullla (2002) siklodekstrin menjaga molekul obat hidrofobik dalam larutan dan mengantarkan obat ke permukaan membran biologis, di mana membran relatif lipofilik memiliki afinitas jauh lebih rendah untuk molekul siklodekstrin hidrofilik, karena itu obat tetap dalam sistem pembawa yang mengandung air. Bioavailabilitas optimal dapat dicapai pada konsentrasi siklodekstrin <15% ditambahkan pada larutan tetes mata untuk melarutkan obat yang bersifat sulit larut dalam air atau lipofilik tetapi meningkatkan konsentrasi siklodekstrin akan mengakibatkan penurunan bioavailabilitas obat atau senyawa aktif obat.

Berbagai penerimaan polimer bioadesif yang digunakan dalam obat mata dipengaruhi oleh psikologis pasien baik terkait formulasi, faktor harga yang lebih murah, dapat mengobati sendiri tanpa bantuan dokter mata, terlepas dari beberapa kelemahan seperti hilangnya obat dengan air mata dan cairan air mata, kebutuhan pemberian obat yang sering dan bioavailabilitas obat yang rendah. Perangkat sistem pengantaran obat canggih seperti memasukkan obat ke dalam


142

bola mata (okuler Insert), Soluble Ophthalmic Drug Insert (SODI), kolagen sebagai pelindung, Mini disc, Liposom, Mikro, dan Nanopartikel, terlepas dari keuntungan obat ditunjukkan oleh penyelidikan ekstensif dan uji klinis, belum diakui oleh dokter mata (Arul Kumaran et al. 2010).

4.3.9 Sistem Pengantaran Obat dengan Organ Target Ginjal

Sistem penghantar obat yang dapat digunakan untuk mengobati penyakit ginjal ialah mikromolekul seperti LMWC (N-acetylated low molecular weight chitosan). LMWC dikonjugasikan dengan prednisolone dengan lapisan asam suksinat. Penelitian membuktikan bahwa LMWC dengan bobot molekul 19 kDa dapat meningkatkan distribusi obat pada ginjal 13 kali lebih tinggi dibandingkan tanpa LMWC (Patel et al. 2010).

Polimer terkonjugasi yang umumnya digunakan sebagai penghantar obat dapat berupa polimer alami atau sintetik. Salah satu polimer terkonjugasi yang digunakan pada pengobatan ginjal ialah poly (D-L-lactide-co-glycolide) (PLGA). PLGA merupakan polimer sintetik yang tersusun dari asam laktat dan asam glikolat. Kedua senyawa tersebut dapat didegradasi oleh tubuh melalui siklus asam sitrat sehingga bersifat aman. PLGA yang digunakan umumnya dibuat dalam bentuk nanopartikel. Hal ini untuk memudahkan penyerapan oleh sel-sel tubuh secara endositosis.

Jenis polimer lain yang dapat digunakan untuk ginjal ialah dendrimer. Dendrimer berbentuk seperti pohon yang bercabang-cabang. Bagian luar dendrimer merupakan gugus amina atau karboksilat, sedangkan bagian dalamnya dapat dimodifikasi sehingga dapat berikatan dengan hampir berbagai jenis senyawa di antaranya obat, antibodi, dan asam lemak. Dendrimer dapat dengan mudah masuk ke dalam sel melalui jalur paraseluler dan transeluler. Salah satu contoh dendrimer yang diketahui efektif dalam pengobatan tumor ginjal ialah PAMAM (poly (amidoamine))-dendrimer yang terkonjugasi dengan asam folat. Hal ini dikarenakan pada sel-sel tumor yang menyerang payudara, ovarium, paru-paru dan ginjal, reseptor asam folat sangat aktif diekspresikan. Kelebihan PAMAM-dendrimer terkonjugasi asam folat ialah tingkat toksisitasnya yang 10 kali lebih rendah dibandingkan dengan obat murni (Martindo et al. 2011).

Tuffin et al. (2005) melakukan penelitian menggunakan sistem penghantar berupa imunoliposom terhadap sel-sel mesangial. Sel mesangial merupakan sel yang terdapat di sekitar pembuluh darah ginjal, berperan menghilangkan residu

BAB IV ORGAN TARGET

143

dan agregat protein sehingga menjaga glomerulus tetap bersih. Kelainan pada sel mesangial merupakan faktor utama pada glomerulopati, bahkan tingkat proliferasi sel mesangial yang terlalu tinggi dapat menyebabkan penyakit-penyakit ginjal lainnya. Penggunaan obat-obatan secara langsung seperti kortikosteroid dan siklofosfamida menyebabkan efek samping seperti infeksi dan pembengkakan organ.

Liposom dan imunoliposom tersusun dari membran fosfolipid bilayer. Imunoliposom secara luas telah digunakan sebagai penghantar obat anti tumor dan beberapa tahun belakangan juga digunakan untuk mengobati penyakit non-tumor. Sel mesangial merupakan target yang sangat sesuai dikarenakan tidak adanya membran pembatas antara kapiler glomerulus dan mesangium. Permukaan sel mesangial pada ginjal tikus memiliki reseptor antigen Thy 1.1 yang dapat digunakan sebagai situs target. Antibodi spesifik terhadap antigen Thy 1.1 yaitu OX7 telah tersedia secara luas. Tuffin et al. menggunakan OX7 yang dikonjugasikan dengan imunoliposom (OX7-IL) untuk menargetkan sel mesengial dan menyisipkan doxorubicin sebagai obatnya.

Berdasarkan percobaan tersebut terdapat beberapa hasil yang diperoleh. Pertama, OX7-IL memiliki afinitas dan spesifitas tinggi terhadap sel mesangial ginjal, baik secara in vivo maupun in vitro. Kedua, OX7-IL secara terus-menerus terinternalisasi ke dalam sel mesangial baik secara in vivo maupun in vitro. Ketiga, OX7-IL dapat masuk ke dalam mesangium melewati aliran darah melalui endothelium dan langsung menuju sel mesangial. Keempat, OX7-IL yang diinjeksi secara intravena hampir seluruhnya mengenali sel-sel mesangial di kedua ginjal. Terakhir, efek farmakologi spesifik ditunjukkan oleh bagian glomerulus setelah administrasi doxorubicin-OX7-IL secara sistemik.

Ukuran rata-rata liposom dan OX7-IL ialah 130 dan 170 nm, yang tergolong cukup kecil untuk melewati endothelium glomerulus, namun terlalu besar untuk melewati endothelium ekstraglomerulus dan membran dasar glomerulus. Hal tersebut menyebabkan OX7-IL memiliki akses langsung ke mesangium, namun tidak tersaring oleh glomerulus sehingga memungkinkan terjadinya internalisasi oleh sel mesangial. OX7-IL memiliki spesifitas tinggi terhadap sel mesangial dan memiliki afinitas 6 kali lebih tinggi dibandingkan liposom.

Mekanisme internalisasi dimulai dengan pengikatan antara sel dan sistem penghantar obat, dalam hal ini ialah imunoliposom. Setelah sel mesangial dan imunoliposom saling berikatan, terjadi fusi membran sehingga obat dapat masuk ke dalam sitoplasma sel, atau melalui fusi membran lisosom setelah proses


144

endositosis. Kedua mekanisme tersebut kemungkinan berperan dalam proses internalisasi OX7-IL ke dalam sel mesangial, namun proporsi yang akurat dari keduanya masih belum diketahui.

Imunoliposom kationik telah berhasil digunakan sebagai penghantar plasmid dan RNAi secara in vivo. Selain itu, imunoliposom juga telah dikonjugasikan dengan senyawa lain seperti vascular endothelial cell–derived growth factor (VECGF), plasminogen activator inhibitor tipe 1, trombin, dan matriks metaloproteinase. Sistem lain yang digunakan untuk mengobati penyakit ginjal ialah virosom dan imunovirosom. Virosom harus diinjeksikan secara langsung ke ginjal dan umumnya digunakan sebagai strategi imunisasi karena sifatnya yang sangat imunogenik.

Sistem pengantaran obat dengan target organ ginjal yang lain ialah penggunaan LMWP (low-molecular-weight protein) (Haas et al. 1997). Obat ginjal, naproxena, dikonjugasikan dengan LMWP-lisozim, yang digunakan sebagai penghantar (carrier). LMWP dikatabolisme di bagian tubulus proksimal ginjal. Konjugat tersebut disintesis dengan derajat perbandingan 2 mol naxoprena: 1 mol LMWP-lisozim. Lisozim maupun LMWP-lisozim memiliki waktu paruh yang hampir sama di dalam ginjal yaitu berkisar 4 jam. Waktu paruh ini sangat penting terkait dengan proses degradasi molekul. Hasil menunjukkan bahwa tidak ditemukan adanya residu naproxena bebas di dalam plasma setelah pemberian obat. Konjugasi naproxena dan LMWP-lisozim menunjukkan peningkatan akumulasi naxoprena di ginjal sebesar 70 kali lipat lebih tinggi dibandingkan naproxena bebas. Hal ini menunjukkan bahwa LMWP-lisozim dapat digunakan sebagai penghantar obat yang potensial.

Bidwell et al. (2015) mendesain sistem penghantar obat berbahan dasar peptida yang disebut elastin-like polypeptides (ELPs). ELP tersusun atas monomer pentapeptida yang dihasilkan oleh E. coli rekombinan. Strategi molecular sederhana digunakan untuk memodifikasi monomer pentapeptida, di antaranya modifikasi jumlah ulangan pentapeptida dan modifikasi ujung N- dan C- untuk menambahkan peptide terapeutik, protein terapeutik atau situs reaktif obat. ELP merupakan biopolymer yang responsif terhadap panas, dan akan membentuk agregat yang bersifat reversibel.

ELP memiliki afinitas tinggi terhadap ginjal melalui pemberian injeksi sistemik. Penelitian yang dilakukan Bidwell et al. menggunakan tiga jenis peptida yang digabungkan dengan ELP. Peptida tersebut ialah Tat dan SynB1 (peptida non-

BAB IV ORGAN TARGET

145

spesifik yang dapat berpenetrasi ke dalam sel) dan KTP (renal-specific kidney targeting peptide). Biodistribusi ketiga peptida tersebut diamati berdasarkan pengukuran fluoresens kuantitatif menggunakan tikus model. Hasil menunjukkan bahwa ketiga peptida meningkatkan deposisi ELP pada ginjal, namun KTP merupakan peptida yang lebih spesifik terhadap ginjal.

4.3.10 Sistem Pengantaran Obat dengan Organ Target Jantung dan Pembuluh Darah (Kardiovaskular)

4.3.10.1 microbubble

Microbubble merupakan partikel berbentuk bulat, berukuran kecil, tersusun dari senyawa sintetik atau alami, bersifat kompatibel terhadap tubuh, serta mampu berikatan dengan obat atau vektor terapi gen (Gambar 27). Beberapa studi telah menunjukkan kemampuan microbubble sebagai penghantar obat dan vektor terapi gen untuk mengobati penyakit kardiovaskular, salah satunya ialah teknik UTMD (ultrasound-targeted microbubble destruction). Partikel microbubble yang digunakan pada teknik UTMD tersusun dari albumin, sakarida, polimer biokompatibel, lipid, dan bahan lainnya. Selain senyawa tersebut, di permukaan microbubble juga ditambahkan dengan ultrasound contrast agent (USCA) yang berperan merefleksikan gelombang ultra.

Mekanisme kerja microbubble diawali dengan pemberian gelombang ultra pada daerah target dengan dosis radiasi tertentu (Gambar 28). Akibat pemberian gelombang ultra, microbubble berosilasi (bergetar) dan kemudian hancur, obat atau vektor terapi gen yang terikat pada microbubble akan terlepas. Akibatnya, konsentrasi obat atau gen akan tinggi di area target. Selain itu, hancurnya microbubble juga menginduksi pembentukan lubang pada membran sehingga meningkatkan permeabilitas pembuluh dan biomembran (memudahkan obat dan vektor terapi gen masuk). Selain sebagai penghantar obat atau vektor terapi gen, microbubble juga dapat digunakan untuk membawa oksigen, yaitu dengan memanfaatkan senyawa UCSA. Oksigen sangat penting untuk kelangsungan hidup sel terutama sel-sel jantung. Salah satu senyawa UCSA yang digunakan ialah dodecafluoropentane emulsion (DDFPe). Senyawa ini dapat mengikat dan membawa cukup banyak oksigen ke jaringan-jaringan yang mengalami iskemia, seperti pada penyakit stroke. Aplikasi UTMD pada pengobatan penyakit kardiovaskular yang lain ialah pengobatan thrombosis vena dan iskemia arteri serta penyembuhan sindorm koroner akut.


146

Gambar 27 Dua struktur microbubble sebagai penghantar gen yang digunakan pada teknik UTMD (Unger et al. 2014)

Gambar 28 Mekanisme UMTD (Unger et al. 2014)

4.3.10.2 Dendrimer

Dendrimer merupakan makromolekul polimer tiga dimensi yang memiliki banyak cabang dengan diameter 2,5 sampai 10 nm. Dendrimer dapat disentesis dari monomer alami atau sintetik seperti asam amino, monosakarida, dan nukleotida. Luas permukaan yang besar, polidispersitas yang sempit, dan gugus fungsi yang beragam pada bagian luar menjadikan dendrimer alat yang menjanjikan sebagai penghantar obat salah satunya pada pengobatan penyakit kardiovaskular.

Dendrimer dapat memerangkap mikro dan nanopartikel melalui interaksi elektrostatik atau hidrofobik. Bagian permukaan dendrimer dapat mengikat senyawa obat berdasarkan polaritasnya, contohnya gugus karboksil dan amina. Ujung luar dendrimer dapat dimodifikasi dengan penambahan konjugat melalui modifikasi kovalen atau non-kovalen. Penelitian yang dilakukan oleh Chanyshev

BAB IV ORGAN TARGET

147

et al. menunjukkan bahwa nukleosida fungsional yang dikonjugasikan dengan dendrimer poliamidoamina dapat meningkatkan potensi perlindungan terhadap jantung melalui aktivasi reseptor A3 adenosin (A3AR) pada permukaan sel-sel jantung.

4.3.10.3 Stent dengan Lapisan Nanopartikel

Penggunaan stent berbahan besi pada pengobatan atau terapi penyakit kardiovaskular memiliki efek samping berupa respon inflamasi, thrombosis, dan restenosis. Untuk mengatasi masalah tersebut beberapa peneliti melakukan modifikasi berupa penggunaan nanopartikel. Permukaan stent dilapisi dengan nanopartikel berbahan biopolimer, salah satu contohnya ialah poly-L-lactide (PLLA). Pada kasus penyumbatan arteri, nanopartikel yang melapisi stent dapat dikonjugasikan dengan obat-obatan. Teknik ini dinamakan DES (drug-eluting stent). Contoh DES yang telah dikomersilkan ialah Cypher? stent and the Taxus? stent.

Trombosis vaskular bertanggung jawab untuk sebagian besar kasus stroke iskemik dan infark miokard yang dapat dianggap sebagai penyebab kematian tunggal terbesar (Go et al. 2013). Pemulihan cepat dari aliran darah diperlukan untuk meningkatkan hasil penyembuhan stroke dan serangan jantung. Ultrasonografi (USG) dapat digunakan dengan gelembung mikro (microbubbles) untuk menghancurkan thrombus (sonothrombolysis), yang secara relatif non-invasif melarutkan bekuan darah dan memulihkan aliran darah. Ultrasonografi (USG) dan USG yang ditargetkan menghancurkan bekuan darah dengan microbubble (Ultrasound and ultrasound targeted microbubble destruction/UTMD) telah digunakan oleh sejumlah peneliti yang berbeda untuk pengantaran gen ke sistem kardiovaskular (Fujii et al. 2011).

Selain kavitasi, mekanisme lain yang penting dalam pemberian obat kardiovaskular dengan USG adalah kekuatan radiasi. USG menciptakan kekuatan mendorong dan akan mendorong microbubbles jauh dari permukaan transduser. Kekuatan radiasi USG dapat digunakan untuk mendorong microbubbles menuju jaringan target. Partikel mungkin terkonsentrasi di daerah target dan kemudian membentuk rongga atau kavitasi yang dieksploitasi untuk pengantaran obat lokal dan terapi (Lum et al. 2006). Gelembung mikro (microbubbles) umumnya memiliki kapasitas pembebanan rendah (low-loading) untuk obat. Suatu lapisan bahan berminyak dapat dimasukkan ke dalam lipid untuk melapisi microbubbles sehingga menghasilkan obat hidrofobik yang tidak larut dalam media hidrofilik dan dapat larut dalam minyak.


148

Mikrosfer dapat digunakan untuk menghantarkan obat yang bermuatan relatif tinggi. Mikrosfer yang diisi dengan gas dan obat, masih dapat responsif untuk kekuatan radiasi dan kavitasi (Hauff et al. 2005). Gelembung mikro menurunkan ambang untuk kavitasi USG dan memiliki beberapa aplikasi terapi yang potensial dalam sistem kardiovaskular. Salah satu aplikasi terapi pertama yang masuk ke dalam uji klinis adalah gelembung mikro sonotrombolisis (microbubble sonothrombolysis). DNA dan RNA yang bersifat polianion dapat digabungkan dengan kation microbubbles melalui interaksi elektrostatik dan digabungkan dengan lipid kationik ke dalam material dinding lapisan penstabil.

Karshafian et al. (2009) melaporkan telah dilakukan penelitian tentang pemuatan kapasitas microbubbles untuk bahan genetik dengan melapiskan polimer kationik (misalnya polietileneimin) ke permukaan microbubbles. Menggunakan pendekatan ini dimungkinkan untuk mengirimkan jumlah yang lebih besar dari materi genetik atau obat-obatan berbasis gen-dengan UTMD. Obat atau gen dapat diringkas menjadi nanopartikel dan kemudian terikat pada permukaan microbubbles. Nanopartikel dengan fungsi penampak citra (misalnya kedokteran nuklir atau MRI) dapat dikonjugasikan dengan microbubbles (Burke 2014; Park 2010).

Berbagai macam obat dapat dimasukkan ke dalam liposom. Klibanov et al. (2010) telah menggunakan liposom yang mengandung obat pada microbubbles untuk UTMD. Sejumlah pendekatan yang mungkin untuk meningkatkan pemuatan obat, memuat kelas yang berbeda dari obat-obatan dan menggunakan UTMD untuk pengantaran dan pelepasan obat lokal. Sebagai kompleksitas sistem pengantaran obat meningkatkan kebutuhan untuk karakterisasi kimia, kontrol kualitas, dan peningkatan studi toksikologi, berpotensi menciptakan tantangan untuk uji klinis.

4.3.10.4 Pengantaran Gen

Secara umum, microbubbles memiliki kapasitas terbatas untuk mengandung muatan obat. Agar microbubbles membawa obat untuk digunakan secara efektif, obat harus sangat aktif, yaitu memerlukan dosis rendah sehingga sejumlah kecil obat bisa menjadi paket dalam atau ontomicrobubbles. Obat genetik, misalnya plasmid DNA, dan si-RNA, membutuhkan dosis kecil dan mungkin sangat efektif bila disampaikan dengan microbubbles dan USG.

BAB IV ORGAN TARGET

149

Plasmid umumnya harus disampaikan intraseluler dan ke dalam inti sel. Berdasarkan beberapa obat genetic, seperti si-RNA, tidak hanya aktif dalam sitosol tetapi juga harus disetujui FDA (Food and Drug Administration) serta menggunakan microbubbles atau microbubbles kationik. Microbubbles kationik disusun dengan memasukkan lipid bermuatan positif ke dalam membran yang mengelilingi microbubble (Unger et al. 2001; Xie 2012). DNA adalah polianion yang akan mengikat microbubbles kationik. Cara lain memuat DNA ke microbubbles adalah dengan melakukan perakitan lapis demi lapis. Metode ini memungkinkan jumlah DNA yang lebih besar dapat dimuat ke dalam microbubble (Geis et al. 2009).

Seperti disebutkan sebelumnya, mikrosfer polimer juga telah disiapkan untuk menghantar DNA (Capan et al. 1999). Gelembung mikro juga telah disusun dengan menggunakan polimer kationik di permukaan untuk meningkatkan pemuatan kapasitas microbubbles untuk DNA (Sirsi et al. 2012; 2013). Microbubbles kationik atau specific microbubble lainnya yang dirancang untuk mengikat obat genetik, mungkin lebih efektif untuk pengantaran gen dibandingkan microbubbles netral atau anionik. Namun kedua jenis microbubble tersebut memiliki keuntungan yaitu lebih mudah masuk ke tahap uji klinis.

Fujii et al. (2011) menggunakan perflutren untuk menghantarkan gen yang bertujuan mengobati infark miokard pada tikus model. Penelitian tersebut juga menggunakan penanda berupa gen pendar hijau (green fluorescent protein/GFP), faktor pertumbuhan endotel vaskular (vascular endothelial growth factor/VEG-f) dan faktor sel punca (stem cell factor/SCF) menggunakan perflutren dan UTMD. Terlihat ekspresi GFP dan protein di dalam hati, peningkatan migrasi dari sel punca dalam hati hewan perlakuan dengan pengantaran gen dengan UTMD dan peningkatan perbaikan miokard pada hewan perlakuan dibandingkan dengan kontrol .

Percobaan yang ditunjukkan oleh Fujii et al. menunjukkan potensi pengiriman gen UTMD untuk mengobati infark miokard menggunakan perflutren.

Pemberian obat kardiovaskular dengan USG adalah bidang yang menjanjikan dengan beberapa aplikasi potensial. Teknologi di bidang ini memegang potensi untuk secara minimal atau non-invasif memberi terapi lokal untuk meningkatkan hasil pengobatan penyakit kardiovaskular yang mengancam jiwa dan memberi hasil yang signifikan.


150

4.4 Bahan BacaanAlany RG, Rades T, Nicoll J, Tucker IG and Davies NM. 2006. W/O

microemulsions for ocular delivery: Evaluation of ocular irritation and precorneal retention. Journal of Controlled Release. 111: 145–152.

American Cancer Society. 2014. Breast cancer. Atlanta, Ga: American Cancer Society.

American Cancer Society. 2014. Cervical cancer. Atlanta, Ga: American Cancer Society.

American Cancer Society. 2016. Liver cancer. Atlanta, Ga: American Cancer Society.

American Cancer Society. 2016. Lung cancer (non-small cancer). Atlanta, Ga: American Cancer Society.

Arul Kumaran, KSG, Karthika K, Padmapreetsha J. 2010. Comparative review on conventional and advanced ocular drug delivery formulations. International Journal of Pharmacy And Pharmaceutical Sciences. 2(4).

Bidwell G, Reese C, Shao Q, Chade A. 2015. A kidney-targeted protein biopolymer drug delivery system. The FASEB Journal. 29(1).

Binstock EE, Domb AJ. 2006. Iontophoresis: A non-invasive ocular drug delivery. Journal of Controlled Release 110: 479–489.

Brown E. 1998. Basic Concepts in Pathology. The McGraw-Hill Companies Health Professions Dvision.

Burke CW, Alexander E, Timbie K, Kilbanov AL, Price RJ. 2014.Ultrasound-activated agents comprised of 5FU-bearing nanoparticles bonded to microbubbles inhibit solid tumor growth and improve survival. Mol. Ther. 22(2): 321–328.

Cairns RA, Harris IS, Tak WM. 2011. Regulation of cancer cell metabolism. nature reviews. 11: 85–95.

Capan Y, Woo BH, Gebrekidan S, Ahmed S, DeLuca PP. 1999. Influence of formulation parameters on the characteristics of poly (D, L-lactide-co-glycolide) microspheres containing poly (L-lysine) complexed plasmid DNA. J. Control. Release. 60: 279–286.

Chen Z, Zhao M, Liu K,Wan Y, Li X, Feng G. 2014. Novel chitosan hydrogel formed by ethylene glycol chitosan,1,6-diisocyanatohexan and polyethylene glycol-400 for tissueengineering scaffold: in vitro and in vivo evaluation. J Mater Sci: Mater Med. (doi 10.1007/s10856-014-5223-3).

BAB IV ORGAN TARGET

151

Choi HK, Mount DB, Reginato AM. 2005. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med. 143: 499–516.

Dhar R. 2012. Pneumonia : Review of Guidelines. JAPI. 60: 25–28.Doran SE, Ren XD, Betz AL, Pagel MA, Neuwelt EA, Roessler BJ, Davidson

BL. 1995. Gene expression from recombinant viral vectors in the central nervous system after blood–brain barrier disruption. Neurosurgery. 36: 965–970.

El-Sherif N, Khan A, Savarese J, Turitto G. 2010. Pathophysiology, risk stratification, and management of sudden cardiac death in coronary artery disease. Cardiology Journal Vol. 17(1): 4–10.

Emerich DF, Dean RL, Osborn C, Bartus RT. 2001.The development of the bradykinin agonist labradimil as a means to increase the permeability of the blood-brain barrier: from concept to clinical evaluation. Clin Pharmacokinet. 40: 105–123.

Franks LM, Teich NM. 1998. Cellular and Molecular Biology of Cancer. Third Edition. Oxford University Press.

Fujii H, Li SHS, Wu J, Miyagi Y, Yau TM, Rakowski H, Egashira K, Guo J, Weisel RD, Li RK. 2011. Repeated and targeted transfer of angiogenic plasmids into the infarcted rat heart via ultrasound targeted microbubble destruction enhances cardiac repair. Eur. Heart J. 32: 2075–2084.

Garg S, Sharma S. 2003. Gastroretentive drug delivery systems. Business Briefing: Pharmatech. 160–66.

Geis NA, Mayer CR, Kroll RD, Hardt SE, Katus HA, Bekeredjian R. 2009. Spatial distribution of ultrasound targeted microbubble destruction increases cardiac transgene expression but not capillary permeability. Ultrasound Med. Biol. 35: 1119–1126.

Go AS, D Mozaffarian, VL Roger, EJ Benjamin, JD Berry, WB Borden, DM Bravata, S Dai, ES Ford, CS Fox. 2013. Heart disease and stroke statistics -2013 update a report from the American Heart Association, Circulation. 127: e6–e245.

Handajani A, Roosihermiatie B, Maryani H. 2010. Faktor-faktor yang berhubungan dengan pola kematian penyakit degeneratif di Indonesia. Buletin Penelitian Sistem Kesehatan. 13(1): 42–53.


152

Hauff P, Seemann S, Reszka R, Schultze-Mosgau M, Reinhardt M, Buzasi T, Plath T, Rosewicz S, Schirner M. 2005. Evaluation of gas-filled microparticles and sonoporation as gene delivery system: feasibility study in rodent tumor models. Radiology. 236: 572–578.

Heller J. 1987. Controlled drug release from monolithic systems. Dalam: Saettone MF, Bucci G, Speiser P, editors. Ophthalmic Drug Delivery, Biopharmaceutical, Technological and Clinical Aspects, Fidia Research Sereis. Vol. 11. Padua: Liviana Press. 179–89.

Illum, L. 2002.Nasal drug delivery: new development strategies. Drug Discov Today. 7: 1184–1189.

Jain NK, Menqui SA, Deshpande SG. 2005. Controlled and Novel Drug Delivery. CBS publishers: New Delhi; 1ST Edition: 82.

Yu JM et al. 2014. Preparation and characterization of galactosylated glycol chitosan micelles and its potential use for hepatoma-targeting delivery of doxorubicin. J Mater Sci: Mater Med. 25: 691–701.

Karshafian R, Bevan PD, Williams R, Samac S, Burns PN. 2009. Sonoporation by ultrasound-activated microbubble contrast agents: effect of acoustic exposure parameters on cell membrane permeability and cell viability. Ultrasound Med. Biol. 35: 847–860.

Kaya M, Chang L, Truong A, Brightman MW. 1996. Chemical induction of fenestrae in vessels of the blood brain barrier. Exp Neurol. 142: 6–13.

Klibanov AL, Shevchenko TI, Raju BI, Seip R, Chin CT. 2010. Ultrasound-triggered release of materials entrapped in microbubble–liposome constructs: a tool for targeted drug delivery. J. Control. Release. 148: 13–17.

Kresno SB. 2003. Ilmu Dasar Onkologi. Jakarta: PT Quparada Makuda Perkasa.Kurz D, Ciullla TA. 2002. Ophthalmic. Clin. North. Amer. (15): 405.Liu M, Li M, Wang G, Liu X, Liu D, Peng H, Wang Q. 2014. Heart-Targeted

Nanoscale Drug Delivery Systems. J. Biomed. Nanotechnol. 10(9): 2038–2062. (doi:10.1166/jbn.2014.1894).

Lum AF, Borden MA, Dayton PA, Kruse DE, Simon SI, Ferrara KW. 2006. Ultrasound radiation force enables targeted deposition of model drug carriers loaded on microbubbles. J. Control. Release 111: 128–134.

Majid A. 2007. Penyakit jantung koroner : patofisiologi, pencegahan, dan pengobatan terkini. Pidato Pengukuhan Guru Besar Tetap dalam Bidang Ilmu Fisiologi pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Repository Universitas Sumatera Utara, Medan.

BAB IV ORGAN TARGET

153

Maliya A. 2004. Perubahan sel menjadi kanker dari sudut pandang biologi molekular. Infokes. 8(1): 107.

Martinho N, Damge C, Reis CP. 2011. Recent Advances in Drug Delivery Systems. Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology. 2: 510–526 (doi:10.4236/jbnb.2011.225062).

Mas-Coma S, Bargues MD, Valero MA. 2005. Fascioliasis and other plant-borne trematode zoonoses. International Journal for Parasitology. (25):1255–1278 (doi:10.1016/j.ijpara.2005.07.010).

Messina M, Messina VL, Chan P. 2011. Soyfoods, hyperuricemia and gout: A review of the epidemiologic and clinical data. Asia Pac J Clin Nutr. 20 (3):347-358.

Miller G. 2002. Breaking down barriers. Science. 297 :1116–1118.Misra A. et al. 2003. Drug delivery to the central nervous system: a review. J

Pharm Pharmaceut Sci (www.ualberta.ca/~csps). 6(2): 252–273.Nayak AK, Maji R, Das B. 2010. Gastroretentive drug delivery systems: a review.

Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 3(1).Nyindo M, Lukambagire AH. 2015. Review Article Fascioliasis: An Ongoing

Zoonotic Trematode Infection. Hindawi Publishing Corporation, BioMed Research International: 1–8 (http://dx.doi.org/10.1155/2015/786195).

Ozougwu JC, Obimba KC, Belonwu CD, Unakalamba CB. 2013. The pathogenesis and pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Journal of Physiology and Pathophysiology. 4(4): 46–57 (doi 10.5897/JPAP2013.0001).

Park JI, Jagadeesan D, Williams R, Oakden W, Chung S, Stanisz GJ, Kumacheva E. 2010. Microbubbles loaded with nanoparticles: a route to multiple imaging modalities. ACS Nano. 4: 6579–6586.

Patel MP, Patel RR, Patel JK. 2010. Chitosan Mediated Targeted Drug Delivery System: A Review. J Pharm Pharmaceut Sci. 13(3): 536–557.

Quinet P, Young CA, Heritier F. 2010. The use of dry powder inhaler devices by elderly patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease. Annals of Physical and Rehabilitation Medicine. 53: 69–76.

Raav´e et al. 2015. Drug delivery systems for ovarian cancer treatment: a systematic review and meta-analysis of animal studies. Peer J 3: e1489 (doi 10.7717/peerj.1489).


154

Ravi V, Siddaramaiah, Kumar TMP. 2008. Influence of natural polymer coating on novel colon targeting drug delivery system. J Mater Sci: Mater Med. 19: 2131–2136.

Rapoport, SI. 2000. Osmotic opening of blood-brain barrier: principles, mechanism and therapeutic applications. Cell Mol Neurobiol. 20: 217–230.

Ryan KJ, Ray CG. 2004. Sherris: Medical Microbiology. An Introduction to Infectious Diseases. USA: McGraw-Hill Inc (DOI: 10.1036/0838585299).

Saettone MF, Salminen L. 1995. Ocular inserts fortopical delivery. Turkey J Pharm Sci. 95–106.

Sahoo KS, Fahima SAD, Kumar K. 2008. Nanotechnology in ocular drug delivery. Drug delivery today. 13: 144–151.

Sharma PK, Chaudhari P, Kolsure P, Ajab A, Varia N. 2006. Recent trends in nasal drug delivery system: an overview. 4: 5.

Sirsi SR, Hernandez SL, Zielinski L, Blomback H, Koubaa A, Synder M, Homma S, Kandel JJ, Yamashiro DJ, Borden MA. 2012. Polyplex-microbubble hybrids for ultrasound-guided plasmid DNA delivery to solid tumors. J. Control. Release. 157: 224–234.

Sirsi SR, Yamashiro D, Kandel J, Borden M. 2013. Polyplex-microbubbles for ultrasound-mediated gene therapy. Proceedings of Meetings on Acoustics: p.075058.

Southwick FS. 2007. Infectious Diseases: A Clinical Short Course Second Edition. USA: McGraw-Hill Inc (doi: 10.1036/00714).

Tangri P, Khurana S. 2011. Basics of Ocular Drug Delivery Systems. International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences. 2(4) ISSN: 2229–3701 www.ijrpbsonline.com.

Tsukuma H, Tanaka H, Ajiki W, Oshima A. 2005. Liver cancer and its prevention. Asian Pacific J Cancer Prev. 6: 244–250. 117.

Tuffin G, Waelti E, Huwyler J, Hammer C, Marti HP. 2005. Immunoliposome Targeting to Mesangial Cells: A Promising Strategy for Specific Drug Delivery to the Kidney. J Am Soc Nephrol. 16: 3295–3305 (doi: 10.1681/ASN.2005050485).

Unger EC, Hersh E, Vannan M, Matsunaga TO, McCreery T.2001. Local drug and gene delivery through microbubbles. Prog. Cardiovasc. Dis. 44: 45–54.

BAB IV ORGAN TARGET

155

Unger E, Porter T, Lindner J, Grayburn P. 2014. Cardiovascular drug delivery with ultrasound and microbubbles. Journal homepage: www.elsevier.com/locate/addr ADR-12573: 17.

Vogelson CT. 2001. Advances in drug delivery systems. mdd Nanotecnology micro array . 4(4): 49–52.

World Health Organization. 2010. Diabetes. NMH Fact Sheet February 2010. Xie A, Belcik T, Qi Y, Morgan TK, Champaneri SA, Taylor S, Davidson BP, Zhao

Y, Klibanov AL, Kuliszewski MA. 2012. Ultrasound-mediated vascular gene transfection by cavitation of endothelial-targeted cationicmicrobubbles. JACC Cardiovasc. Imaging. 5: 1253–1262.

BAB VMEKANISME DAN

KINETIKA PELEPASAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT

Purwantiningsih


158

Sediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang aksi obat (Howard 2005). Ilustrasi pelepasan pada bab ini akan dijelaskan melalui kajian kitosan sebagai sistem pengantaran obat.

5.1 Mekanisme Pelepasan Sediaan Lepas Lambat (Dey et al. 2008)

5.1.1 DifusiDifusi didefinisikan sebagai suatu proses perpindahan massa molekul suatu zat yang dibawa oleh gerakan molekular secara acak dan berhubungan dengan adanya perbedaan konsentrasi aliran molekul melalui suatu batas, misalnya suatu membran polimer. Studi terhadap sifat difusi dari berbagai substrat dan kekuatan fisik dari suatu membran sangat penting bagi pengembangan sistem pelepasan substrat terkendali yang menggunakan membran hidrogel. Kinerja membran ini dapat ditentukan dari nilai fluks dan selektivitasnya.

Fluks adalah jumlah zat terlarut yang melewati satu satuan luas membran dalam waktu tertentu karena adanya gaya dorong. Gaya dorong dapat berupa tekanan, perbedaan konsentrasi, dan suhu. Nilai fluks berbanding lurus dengan meningkatnya konsentrasi umpan dan suhu. Apabila fluks tinggi, ukuran membran dapat diminimumkan sehingga akan menurunkan biaya operasi (Mulder 1996). Fluks atau koefisien difusi lazim digunakan untuk menyatakan permeabilitas membran, yakni ukuran laju dari suatu spesies atau zat terlarut dalam menembus membran. Idealnya membran memiliki selektivitas dan permeabilitas yang tinggi.

Mekanisme difusi sangat dipengaruhi oleh konsentrasi umpan, ketebalan membran, dan suhu. Jika tidak terdapat interaksi kimia antara partikel terlarut dan membran, maka difusi partikel melalui membran dapat digambarkan oleh persamaan Fick 1 (Martin 1993):

...................................... (1)

dengan J adalah fluks partikel terlarut yang menunjukkan massa partikel terlarut yang berdifusi (M, g) per satuan luas permukaan membran (S, cm2) per satuan waktu difusi (t, det). J berbanding lurus dengan selisih konsentrasi antara partikel terlarut dalam sel donor (Cd, g cm-3) dan sel resipien (Cr, g cm-3) dan berbanding

BAB V MEKANISME DAN KINETIKA PELEPASAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT

159

terbalik dengan ketebalan membran (h, cm). Kesebandingan tersebut dapat diubah menjadi persamaan dengan menambahkan koefisien difusi (D, cm2/det). D bukanlah suatu tetapan karena juga dipengaruhi oleh suhu, pelarut, tekanan, dan sifat kimia pendifusi. K adalah koefisien partisi partikel terlarut, dan h adalah ketebalan membran (cm). Model Fick, nilai h konstan selama difusi dan lebih tepat untuk membran yang relatif tebal.

Beberapa asumsi digunakan untuk memudahkan penentuan parameter difusi, yaitu (a) nilai K dianggap sama dengan satu ketika kedua sel difusi diaduk homogen dan (b) nilai (Cd−Cr) ≈ Cr selama uji difusi. Dengan dua asumsi ini, Persamaan 1 menjadi

.............................................................................. (2)

atau

................................................................................ (3)

Plot jumlah obat yang memasuki sel resipien terhadap waktu difusi akan menghasilkan nilai sehingga nilai D dan J dapat dihitung. Gambaran proses difusi menurut hukum Fick I ditampilkan pada Gambar 29.

Gambar 29 Perbedaan konsentrasi difusan antara kompartemen donor dan resipien (Martin 1993)

Pada mekanisme ini, obat dapat berdifusi keluar melalui sistem matriks. Pada


160

sistem reservoir, inti obat dienkapsulasi dalam membran polimer sehingga difusi obat melalui membran dapat dikendalikan kecepatan pelepasannya. Mekanisme pelepasan obat yang terjadi berawal dari terlarutnya obat di dalam membran dan diikuti oleh difusi dan terlepasnya obat dari permukaan pada sisi lain dari membran. Jika polimer tidak larut air, maka kelarutan obat dalam membran merupakan faktor penting yang mendorong terjadinya difusi melintas membran. Sedangkan jika membran merupakan polimer larut air, sebagian polimer akan terlarut membentuk saluran-saluran yang merupakan panjang lintasan difusi yang bersifat konstan.

Difusi molekul obat di dalam larutan air dihambat oleh matriks polimer tidak larut (insoluble polymer matrix). Mekanisme ini terjadi pada sistem yang menggunakan polimer sambung-silang (crosslinked) hidrogel sebagai penghalang difusi. Penghalang difusi menurun dengan mengembangnya hidrogel dan terbentuk kekosongan dalam struktur gel (Gambar 30). Hidrogel ini memiliki keuntungan yaitu bioadhesive dalam sal cerna pada periode tertentu.

Gambar 30 Model pelepasan obat dari matriks melalui melalui membran biologi (Soppimath et al. 2001)

Pelepasan obat melalui mekanisme difusi dapat terjadi melalui dua cara, yaitu reservoir diffusion swelling (Gambar 31a) dan matrix diffusion swelling (Gambar 31b). Difusi reservoar memiliki laju pelepasan difusi yang cenderung stabil dan terjadi pada sistem bola nano (memiliki lapisan/membran polimer pelindung), sedangkan difusi matriks memiliki waktu difusi yang lama sampai semua terlepas (Sharma et al. 2011). Pelepasan obat terjadi karena matriks enkapsulasi menjerap cairan buffer yang menyebabkan gel mengembang (swelling). Pengembangan ini meningkatkan cairan di dalam matriks enkapsulasi dan memperbesar pori pori dan ukuran matriks enkapsulasi yang memungkinkan obat berdifusi dari


161

jaringan yang mengembang ke lingkungan luar (Sarvanan et al. 2007). Pelepasan obat secara reservoir diffusion swelling terjadi pada sistem nano/mikrosphere sedangkan pelepasan obat secara matrix diffusion swelling terjadi pada sistem nano/mikrokapsul.

Gambar 31 (a) menunjukkan reservoir diffusion swelling dan (b) menunjukkan matrix diffusion swelling (Kadri 2001)

5.1.2 DisolusiDisolusi merupakan suatu proses dimana bahan kimia atau obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut (Shargel et al. 2005). Disolusi dapat juga dikatakan sebagai hilangnya kohesi suatu padatan karena aksi dari cairan yang menghasilkan suatu dispersi homogen bentuk ion (dispersi molekuler). Kecepatan pelarutan atau laju pelarutan adalah kecepatan melarutnya zat kimia atau senyawa obat ke dalam medium tertentu dari suatu padatan (Martin et al. 1993). Proses disolusi obat dari suatu matrik ditunjukkan pada Gambar 32.


162

Gambar 32 Skema dari matriks padat dan batas pemundurannya ketika zat aktif mulai berdifusi dari sediaan padat (Martin 1993)

Obat disalut dalam suatu bahan polimer dan kecepatan disolusi polimer menentukan kecepatan pelepasan obat. Sistem ini dapat digunakan untuk menahan pelepasan obat melalui cara yang berbeda-beda. Salah satunya dengan menempatkan partikel-partikel obat ke dalam penyalut yang masing-masing memiliki ketebalan yang bervariasi, akibatnya pelepasan obat akan terjadi secara bertahap. Partikel obat yang memiliki lapisan penyalut yang paling tipis akan memberikan pelepasan yang segera sehingga dapat memenuhi konsentrasi obat yang dibutuhkan pada tahap awal pemberian dosis, sedangkan lapisan penyalut yang lebih tebal akan memenuhi kadar obat yang dibutuhkan utuk menjaga agar konsentrasi obat tetap konstan di dalam tubuh. Tahap disolusi meliputi proses pelarutan obat pada permukaan partikel padat, yang memberntuk larutan jenuh di sekeliling partikel. Obat yang terlarut dalam larutan jenuh disebut stagnant layer berdifusi ke pelarut dari daerah dengan konsentrasi obat tinggi ke daerah yang konsentrasi rendah.

Higuchi mengembangkan persamaan difusi obat padat yang tersebar dalam dosis matriks butiran yang homogen. Persamaan Higuchi dapat diterapkan untuk kasus obat yang terkungkung dalam matriks polimer. Persamaan Higuchi mirip seperti persamaan Fick I dan secara sederhana dituliskan

............................................................... (4)


163

dengan dQ/dt adalah laju pelepasan obat per satuan luas daerah yang permukaannya terdapat pada matriks dan Cs adalah konsentrasi obat yang lepas ke sel resipien dalam keadaan jenuh atau setimbang. Karena batas antara matriks obat dan matriks yang tidak mengandung obat makin mundur dengan bertambahnya waktu, menurut Higuchi dQ memenuhi hubungan

..................................................................... (5)

Dengan mensubstitusi persamaan (5) ke dalam persamaan (4) dan mengubahnya menjadi bentuk integral akan didapatkan

............................................................. (6)

yang penyelesaiannya menghasilkan persamaan (7) dan (8)

.................................................................... (7)

........................................................................... (8)

Selanjutnya integrasi persamaan 5 menjadi

........................................................................ (9)

A merupakan konsentrasi total (jumlah per satuan volume) dari obat yang terlarut dan yang tidak terlarut dalam matriks. Biasanya A>>Cs, maka dengan mensubstitusikan persamaan (8) ke dalam persamaan (9) diperoleh persamaan (10)

................................................................. (10)

Dengan menata ulang persamaan (10), D dapat ditentukan

................................................................................. (11)


164

Dan J dapat dihitung dengan persamaan

................................................................. (12)

Polimer bekerja dengan menunda disolusi obat sehingga memperlambat kontak obat dengan lingkungan berair (Gambar 33). Mekanisme ini diperoleh dengan menggunakan polimer penyalut atau matrix yang terlarut pada laju yang lebih rendah daripada obat.

Gambar 33 Model pelepasan obat dari matriks melalui cara disolusi tertunda

5.1.3 ErosiPada sistem ini, polimer pada matriks akan mengalami erosi atau pengikisan karena terbentuk ikatan labil akibat reaksi yang terjadi secara hidrolisis maupun enzimatis. Seiring dengan terkikisnya polimer, maka obat akan dilepaskan ke dalam medium di sekitarnya.

Pada mekanisme erosi, pelepasan obat terjadi karena terkikisnya lapisan penyalut. Terikikisnya polimer penyalut ini dapat disebabkan oleh reaksi hidrolisis yang memungkinkan ketoprofen terlepas dari sistem penyalut (Sarvanan et al. 2007). Menurut Tarirai (2005) pelepasan obat secara erosi dapat terjadi melalui dua cara, yaitu yaitu bulk erosion process (Gambar 34a), dan surface erosion process (Gambar 34b).


165

Gambar 34 (a) menunjukkan bulk erosion process dan (b) menunjukkan surface erosion process (Tarirai 2005)

Pada mekanisme erosi, sediaan terkikis sehingga obat terlepas ketika bersentuhan dengan medium. Proses ini umumnya terjadi pada sediaan obat yang berbentuk tablet. Mekanisme pelepasan obat secara erosi mengikuti hukum Fick I (persamaan 1).

5.1.4 Osmosis Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel atau larutan obat, menyebabkan adanya pembentukan perbedaan tekanan osmotik antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompa larutan obat keluar dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifat pelepasan obat yang diperlama. Pada sistem ini, membran semipermeabel digunakan untuk mengendalikan kecepatan pelepasan obat. Kecepatan pelepasan obat dapat konstan selama konsentrasi obat melewati membran juga tetap.


166

Perangkat pada sistem ini dimana pengendalian aliran larutan obat menggunakan potensial osmotik gradien yang melewati suatu polimer penghalang yang bersifat semipermeable yang membangkitkan tekanan (Gambar 35). Tekanan diperoleh dari aliran larutan obat keluar dari perangkat sistem. Kecepatan aliran dikendalikan dengan adanya pori-pori dalam skala mikrometer.

Gambar 35 Model pelepasan obat dari matriks melalui cara menggunakan potensial osmotik gradien melalui polimer penghalang yang bersifat semipermeable yang membangkitkan tekanan

5.1.5 swellingKetika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses kecepatan yang simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam polimer dan peregangan rantai polimer. Mekanisme ini akan dijelaskan pada ilustrasi penelitian Nata et al. (2007).

5.2 Kinetika Pelepasan Obat (Dash et al. 2010)Kinetika kimia atau kinetika reaksi mempelajari laju reaksi dalam suatu reaksi kimia. Kinetika pelepasan obat adalah laju lepasnya obat dari suatu matriks persatuan waktu. Pada bab ini akan dibahas 5 persamaan kinetika pelepasan obat.


167

5.2.1 Kinetika orde nolPelepasan obat sediaan lepas lambat idealnya mengikuti pelepasan orde 0, yaitu kecepatan pelepasan obat yang tidak dipengaruhi oleh konsentrasi obat. Pelepasa obat yang mengikuti kinetika pelepasan orde nol terjadi melalui mekanisme erosi. Rumus pelepasan obat orde 0:

[Q]t = [Q]o – kt atau Q = kt .......................................................... (13)

dengan [Q]t ialah konsentrasi obat yang tersisa di dalam sediaan obat setelah waktu t, [Q]o ialah konsentrasi obat mula-mula, Q ialah persen pelepasan, dan k ialah tetapan laju. Untuk mempelajari kinetika pelepasannya, data yang diperoleh dari studi pelepasan obat in vitro diplot sebagai jumlah kumulatif obat yang dilepas terhadap waktu. Model kinetika ini dapat digunakan untuk menjelaskan disolusi obat yang tidak mengalami disintegrasi seperti sistem pengantaran transdermal, implan, sistem pengantaran lepas terkontrol secara oral, matriks tablet dengan obat yang rendah kelarutannya di air, sistem osmotik, dan lain-lain.

5.2.2 Kinetika orde ke-1Pelepasan obat sediaan lepas lambat yang mengikuti kinetika orde 1 terjadi secara difusi. Rumus pelepasan obat orde ke-1 dinyatakan dengan persamaan

ln [Q]t = ln [Q]o – kt .................................................................... (14)

atau

log Qt = log Qo - kt / 2.303 ............................................................ (15)

Untuk mempelajari kinetika pelepasannya, data yang diperoleh diplot sebagai log persentase kumulatif obat yang tersisavs. Waktu yang akan menghasilkan garis lurus dengan kemiringan -k/2.303. Model ini dapat digunakan untuk menjelaskan disolusi sediaan farmasi yang mengandung obat larut air dalam matriks berpori.

5.2.3 Kinetika HiguchiHiguchi menggambarkan pelepasan obat yang terdispersi dalam matriks tidak larut air sebagai proses difusi. Proses difusi ini umumnya terjadi pada sediaan obat yang menggunakan penyalut. Kinetika persamaan Higuchi seperti yang telah diekspresikan pada persamaan 10. Jika nilai (2DACs)1/2 = k, maka persamaan (10) menjadi


168

.................................................................................. (16)

Untuk mempelajari kinetika pelepasannya, data yang diperoleh diplot sebagai rilis persentase obat kumulatif terhadap akar kuadrat dari waktu. Model kinetika ini dapat digunakan untuk menjelaskan disolusi obat dari beberapa jenis sediaan farmasi, seperti pada kasus sistem transdermal dan matriks tablet dengan obat larut air.

5.2.4 Kinetika Korsmeyer-PeppasKorsmeyer menggambarkan pelepasan obat dari sistem polimer. Persamaan untuk model Korsmeyer-Peppas digambarkan melalui persamaan (17):

...................................................................................... (17)

Q adalah fraksi dari obat yang terlepas pada waktu t, k tetapan laju, dan n eksponen pelepasan. Studi pelepasan obat yang diplot sebagai log persentase kumulatif pelepasan obat terhadap log waktu. Dalam model ini, nilai n mencirikan melepaskan mekanisme obat seperti dijelaskan pada Tabel 14.

Tabel 14 Hubungan eksponen pelepasan (n) dengan mekanisme pelepasan

Eksponen pelepasan (n) Mekanisme pelepasan Kecepatan sebagai fungsi

waktu< 0,45 Fickian diffusion

0,45 < n < 0,89 Anomalous (non-Fickian) transport

0,89 Case-II transport Pelepasan orde nol‘> 0,89 Super case-II transport

Model kinetika ini dapat digunakan untuk menjelaskan disolusi obat dari beberapa jenis bentuk sediaan obat lepas termodifikasi seperti pada kasus beberapa sistem transdermal dan matriks tablet dengan obat larut air.

5.2.5 Kinetika Hixson-CrowellHixson dan Crowell (1931) mengakui bahwa daerah teratur particlesí sebanding dengan akar pangkat tiga dari volume. Persamaan Hixson-Crowell digambarkan melalui persamaan (18).


169

............................................................... (18)

Dengan Qt adalah jumlah obat yang terlepas pada waktu t, Q0 adalah jumlah obat awal dalam sediaan obat, dan k adalah tetapan laju. Persamaan ini menggambarkan pelepasan obat dari sistem di mana ada perubahan luas permukaan dan diameter partikel atau tablet. Untuk mempelajari kinetika pelepasannya, data yang diperoleh dari studi pelepasan obat in vitro yang diplot sebagai akar pangkat tiga dari persentase obat yang tersisa dalam matriks terhadap waktu. Kegunaan persamaan ini berlaku untuk bentuk sediaan farmasi seperti tablet, di mana disolusi terjadi pada bidang yang sejajar dengan permukaan obat.

Pada bab ini akan diuraikan suatu ilustrasi mekanisme difusi dan disolusi pelepasan obat ketoprofen melalui kitosan termodifikasi dengan glutaraldehida (GA) sebagai penaut-silang, dan penambahan gom guar (GG) sebagai bahan saling-tembus (interpenetrating agent) (Nata et al. 2007).

Design percobaan Nata et al. (2007) adalah pada salah satu sel difusi diisikan larutan berisi larutan ketoprofen dengan konsentrasi (Cd atau A) 25, 50 dan 75 µg/ml, sementara pada sel lain diisikan pelarut. Alat difusi kemudian diletakkan dalam penangas air bersuhu (T) 37 dan 42oC untuk menjaga agar suhu sistem konstan. Pengadukan dibantu oleh aerator yang dipasang pada kedua sel difusi. Selanjutnya alikuot diambil dari sel yang berisi pelarut untuk diukur konsentrasi ketoprofennya menggunakan spektrofotometer UV/Vis setelah difusi berlangsung 20, 40, 60, 80, 100, dan 120 menit untuk uji difusi pada T 42oC, sementara untuk uji difusi pada T 37oC, alikuot diambil setelah difusi berlangsung 30, 60, 90, 120, 120, 150, dan 180 menit. Paramater yang diamati adalah karakteristik membran kitosan termodifikasi, pengaruh suhu dan konsentrasi dalam sel donor (Cd atau A) terhadap nilai koefisien difusi (D) dan fluks ketoprofen. Design percobaan ini dimodifikasi oleh Sugita et al. (2010) dengan menggantikan GG dengan ALG sebagai interprenating agent, sedangkan Herdini et al. (2010), memodifikasi penelitian Sugita et al. (2010a) dengan menggantikan zat aktif yang disalut ketoprofen digantikan kurkumin.

Karakteristik Membran. Nata et al. (2007) melaporkan bahwa foto SEM pada Gambar 36 dengan jelas menunjukkan bahwa membran kitosan-GG yang terbentuk tidak memiliki pori ataupun porositas yang merata. Secara mikroskopik, pada perbesaran 7500 kali, permukaan membran yang belum diuji difusi tidak memiliki pori-pori (Gambar 36a). Sementara, membran yang telah digunakan dalam uji difusi ke-9 (Cd = 75 mg/l; T = 37 oC; h = 31 ?m) hanya memiliki lubang-lubang dangkal yang tak menembus membran (Gambar


170

36b). Karena itu, diduga ikatan silang yang terbentuk antarmolekul kitosan sangat rapat. Lubang-lubang kecil yang terjadi pada membran yang digunakan dalam uji difusi ke-9 sendiri diduga terjadi akibat pembengkakan membran yang didukung oleh adanya gaya dorong akibat perbedaan konsentrasi ketoprofen dan juga pemuaian akibat meningkatnya suhu. Hasil pengamatan terhadap penampang melintang membran (Gambar 37) menunjukkan bahwa membran memiliki rongga pada bagian dalam, namun, seperti ditunjukkan pada Gambar 36, rongga ini tidak sampai menembus permukaan membran. Pembengkakan membran menyebabkan rongga ini menjadi lebih besar (Gambar 37) dan pori-pori membran yang merupakan terusan dari rongga tersebut menjadi terbuka (Gambar 36).

a b c

Gambar 36 Foto SEM permukaan membran (a) yang belum diuji; (b) yang digunakan dalam uji difusi ke-9; (c) yang digunakan dalam uji difusi ke-25 pada perbesaran 7500 kali

a b

Gambar 37 Foto SEM penampang melintang membran (a) yang belum diuji difusi; (b) yang digunakan dalam uji difusi ke-25 pada perbesaran 3500 kali

Pembengkakan membran diduga lebih mudah terjadi dengan meningkatnya suhu. Hal ini didukung oleh hasil pengamatan terhadap permukaan membran yang telah digunakan dalam uji difusi ke-25 (Cd = 75 mg/l; T = 42oC; h = 35


171

?m) yang menjadi berpori, lebih bergelombang, dan lebih kasar (Gambar 38c). Namun, nilai fluks ketoprofen untuk kedua uji difusi tersebut menunjukkan hasil yang berkebalikan. Nilai fluks ketoprofen pada difusi ke-9 (15.001 g cm-2 det-1) lebih besar daripada nilai fluks ketoprofen pada difusi ke-25 (10.6559 g cm-2 det-1). Hal ini diduga karena membran yang digunakan untuk kedua uji difusi tesebut tidak memiliki jumlah dan besar rongga yang seragam sehingga porositas yang terjadi akibat pembengkakan pun tidak seragam. Lagipula porositas yang terjadi tidak merata pada seluruh permukaan membran. Hal ini dibuktikan oleh hasil pengamatan terhadap membran yang sama, tetapi pada daerah yang berbeda (Gambar 38). Pada daerah yang berbeda dari yang ditampilkan pada Gambar 38b dan 38c, membran yang digunakan dalam uji difusi ke-9 (Gambar 38a) tidak memiliki lubang-lubang kecil, serta membran yang digunakan dalam uji difusi ke-25 tidak memiliki pori-pori (Gambar 38b). Kemungkinan besar membran yang digunakan dalam uji difusi ke-9 memiliki jumlah rongga yang lebih banyak.

a b

Gambar 38 Foto SEM permukaan membran (a) yang digunakan dalam uji difusi ke-9; (b) yang digunakan dalam uji difusi ke-25 pada perbesaran 5000 kali

Menurut Sugita et al. (2006), pembengkakan gel kitosan-gom guar pada kondisi optimumnya adalah 4.0772 g/g gel. Membran yang digunakan dalam penelitian ini diharapkan memiliki pembengkakan membran yang serupa dengan gel Sugita et al. (2006), karena modifikasi komposisi dalam pembuatan membran hanya dilakukan pada konsentrasi kitosan dan volume larutan GA yang digunakan. Penurunan konsentrasi kitosan sendiri dilakukan karena kitosan yang digunakan memiliki bobot molekul yang lebih besar. Proses pembukaan pori-pori yang unik ini sangat baik untuk digunakan dalam pengantaran obat, misalnya mikroenkapsulasi obat dengan penyalut gel kitosan-GG. Proses pembengkakan membran ini dapat membuat obat terlepas ketika mikrokapsul berinteraksi dengan cairan di dalam tubuh.


172

Pengaruh Suhu terhadap nilai D dan J. Nata et al. (2007) melaporkan bahwa paramater suhu tidak memberikan pengaruh signifikan pada nilai D. Seharusnya nilai D bergantung pada T karena kecepatan gerak partikel meningkat dengan naiknya T. Selain itu, pemuaian membran yang mungkin terjadi dengan meningkatnya T dapat menyebabkan pembengkakan membran lebih cepat dan pori-pori yang terbentuk lebih besar. Hasil penelitian ini tidak sejalan dengan (Sugita et al. (2010), Herdini et al. (2010) dan Cardenas et al. (2003) yang melaporkan bahwa nilai D meningkat pada membran polielektrolit kitosan-alginat dengan meningkatnya T, Ketidak sesuaian ini diduga karena ketidakseragaman jumlah rongga dalam setiap membran yang digunakan, meskipun untuk menegaskan ini, diperlukan analisis mikroskopi elektron transmisi (TEM). Membran yang memiliki jumlah rongga lebih banyak akan menghasilkan porositas yang lebih tinggi ketika terjadi pembengkakan sehingga akan memiliki nilai D lebih besar meskipun pada T yang lebih rendah. Schmidt et al. (2005) melaporkan permeabilitas uap air melewati membran poliuretan sebanding dengan porositas membran.

Kemungkinan lain yang dapat menyebabkan ketidaklinearan hubungan T dan D adalah perubahan nilai D pada konsentrasi ketoprofen yang tinggi. Menurut Martin (1993), nilai D akan berubah pada konsentrasi yang lebih tinggi. Pada konsentrasi tinggi, kenaikan lebih kecil daripada kenaikan Cd sehingga nilai D dalam percobaan ini ditemukan lebih kecil pada konsentrasi sel donor yang tinggi. Perubahan ini juga bergantung pada suhu, tekanan, sifat pelarut, dan sifat kimia difusan. Selain itu, penentuan nilai D dengan Persamaan 3 menyebabkan nilai D sebanding dengan h. Perubahan nilai h sangat mempengaruhi nilai D pada persamaan ini.

Berbeda dengan nilai J, Nata et al. (2007) melaporkan bahwa hasil analisis parameter statistik, t dan P, terhadap persamaan J menguatkan dugaan bahwa nilai J dipengaruhi oleh Cd, T, dan h. Faktor Cd, T, h, h2, Cdh, dan Th dalam persamaan J memiliki nilai P<0.01, yang berarti terminologi-terminologi tersebut memberikan pengaruh nyata pada tingkat kepercayaan 99%. Hal ini juga sejalan dengan penelitian Sugita et al. (2010a) dan Herdini et al. (2010) yang melaporkan bhwa nilai J juga dipengaruh nyata oleh faktor konsentrasi ketoprofen pada sel resipien saat setimbang (Cs) selain faktor yang telah disebutkan oleh Nata et al. (2007). Ketiga nilai J dari 3 peneliti tersebut ditampilkan pada Tabel 15.

Pengaruh suhu (T) dan konsentrasi ketoprofen dalam sel donor (A atau Cd) terhadap Fluks (J) Ketoprofen. Tinjauan pengaruh suhu difusi terhadap nilai J ketoprofen, Nata et al. (2007) melaporkan bahwa nilai J cenderung tetap


173

terhadap pengaruh T (Gambar 39 dan 39b). Nilai J bahkan menurun ketika membran uji difusi dilakukan dengan menggunakan membran tipis dan Cd = 25 mg/l (Gambar 40a). Penurunan nilai J dengan naiknya T menguatkan dugaan bahwa membran yang digunakan memiliki jumlah dan besar rongga yang beragam. Diduga nilai J memang meningkat dengan meningkatnya T, tetapi karena rentang suhu yang diteliti dalam percobaan ini tidak terlalu besar (5oC), maka pengaruh perubahan T kalah terhadap pengaruh porositas membran yang terjadi. Hal ini bertentangan dengan Zhu (2006) yang melaporkan fluks membran pervaporasi meningkat dengan meningkatnya suhu. Akan tetapi Yang et al. (2002) melaporkan kenaikan laju difusi dengan meningkatnya porositas membran. Membran dengan porositas rendah memiliki laju difusi yang rendah meskipun pada tekanan yang tinggi. Bahkan laju difusi membran dengan porositas 61,0% pada tekanan 12,5 psi tercatat lebih rendah dibandingkan laju difusi membran dengan porositas 71,6% pada tekanan 2,5%. Dengan asumsi suhu sebanding dengan tekanan, didapatkan pengaruh porositas lebih nyata dibandingkan pengaruh suhu. Perilaku yang mirip pada nilai D dan J terhadap perubahan T sangat logis jika ditilik dari Persamaan 3. Terlihat bahwa jika semua faktor lain dibuat tetap, kedua parameter difusi tersebut akan sebanding satu sama lain. Oleh karena itu, studi pengaruh T terhadap perilaku difusi biasanya hanya diwakili oleh salah satu parameter difusi.

Tabel 15 Pemodelan nilai J pada berbagai membran kitosan termodifikasi

Nama bahan Nilai Persamaan matematikaKitosan-GG-ketoprofen (Nata et al. 2007)

J= 14,6207 + 0,165Cd – 0,398T – 0,2035h – 0,0007h2 – 0,0006Cdh – 0,007Th dengan nilai R2 = 98,4%.

Kitosan-ALG-ketoprofen (Sugita et al. 2010a)

J= 11,0849 – 0,2713T – 0,3132h – 0,7461Cs – 0,0096A – 0,0001h2 – 0,0131Cs

2 + 0,0002A2 + 0,0084Th + 0,0275TCs – 0,0018TA – 0,0059hCs + 0,0021hA + 0,0037CsA, a = cd dengan nilai R2 = 97,9%

Kitosan-ALG- Kurkumin (Herdini et al. 2010)

J= -44,2935 + 0,520644T + 1,27452Cd + 2,51630h-0,716227Cd

2 – 0,00234215h2 + 0,216423TCd – 0,0634853Th – 0,0316475Cdh dengan nilai R2 = 99,2%.


174

Gambar 39 Kurva pengaruh Cd dan T terhadap J dengan h (a) 27 µm; (b) 91 µm

Gambar 40 Kurva pengaruh T dan h terhadap J dengan Cd (a) 25 mg/l; (b) 75 mg/l

Sementara pengaruh Cd terhadap nilai J ketoprofen, Nata et al. (2007) melaporkan bahwa nilai J sebanding dengan nilai Cd sehingga diharapkan nilai J meningkat dengan meningkatnya Cd. Hal ini disebabkan gaya dorong yang tercipta akibat perbedaan Cd dan Cr lebih besar. Dengan lebih besarnya gaya dorong ini, membran akan lebih terdesak sehingga proses pembengkakan membran akan lebih mudah, dan molekul ketoprofen lebih mudah melewati membran. Hal ini sejalan dengan yang didapatkan dalam percobaan. Gambar 39 dan 41 menunjukkan nilai J cenderung meningkat dengan meningkatnya Cd. Liu et al. (2002) melaporkan hubungan linear antara fluks tetrametilpirazina dengan konsentrasi sel donor. Sutariya et al. (2005) juga melaporkan hal yang serupa untuk permeasi salbutamol sulfate. Hubungan linear antara J dan Cd menunjukkan proses yang terjadi adalah difusi pasif.


175

Gambar 41 Kurva pengaruh Cd dan h terhadap J pada T (a) 37 oC; (b) 42oC

Pengaruh ketebalan membran terhadap nilai J Ketoprofen, Nata et al. 2007 melaporkan bahwa nilai J berbanding terbalik dengan h. Menurut Li et al. (2006), fluks menurun dengan meningkatnya ketebalan membran pervaporasi komposit kitosan-poli(vinil alkohol)/poliakrilonitil. Nilai J dalam percobaan menurun dengan naiknya h, seperti ditunjukkan oleh Gambar 41a dan 40. Namun, nilai J pada suhu 42oC cenderung tetap dengan naiknya h (Gambar 41b). Jumlah rongga yang beragam pada setiap membran difusi diduga menyebabkan tetapnya nilai J. Schmidt et al. (2005) bahkan melaporkan hubungan linear antara fluks permeasi dan porositas membran dengan efek berkebalikan dari ketebalan membran. Hal ini menunjukkan pengaruh porositas terhadap J lebih dominan daripada pengaruh ketebalan membran.

Perilaku membran kitosan-GG sedikit berbeda dengan kitosan-ALG, Sugita et al. (2010a) melaporka bahwa perilaku kitosan-ALG pada kondisi T = 37 ºC dan Cs = 7,588 mg/l (nilai tengah) (Gambar 42a), J maksimum terjadi ketika konsentrasi ketoprofen tinggi (70–75 mg/l) dan pada membran yang tebal (59–64 µm) sedangkan J minimum didapatkan pada konsentrasi yang tinggi (65–75 mg/l) dan membran yang tipis (10−12 µm). Secara umum, didapatkan bahwa semakin tinggi konsentrasi dan ketebalan membran nilai fluks meningkat. Hal ini sejalan dengan persamaan 12, bahwa J berbanding lurus dengan konsentrasi. Peningkatan jumlah molekul ketoprofen akan meningkatkan gaya dorong sehingga pembengkakan membran dan difusi ketoprofen akan lebih mudah terjadi. Herdini et al. (2010) melaporkan hal serupa, semakin besar konsentrasi kurkumin yang melalui membran kitosan-alginat, nilai fluks meningkat. Chen et al. (2008) juga melaporkan peningkatan fluks membran komposit dengan bertambahnya konsentrasi asam asetat sementara Santos et al. (2008) melaporkan bahwa semakin tebal membran kitosan, permeabilitas natrium sulfamerazina dan sulfametoksipiridazina akan menurun. Sebelumnya, Li et al. (2006) juga telah


176

melaporkan bahwa fluks menurun dengan meningkatnya ketebalan membran pervaporasi komposit kitosan-PVA/poli akrilonitril. Kondisi yang serupa dijumpai pada T = 42ºC dan Cs = 8,391 mg/l (nilai tengah) (Gambar 42b). J maksimum diperoleh ketika konsentrasi ketoprofen tinggi (73−75 mg/l) pada membran yang tebal (72−74 µm) dan minimum ketika digunakan membran yang tipis (10−14 µm) pada konsentrasi yang tinggi (53−75 mg/l). Pada kondisi ini didapatkan hal yang serupa seperti pada suhu 37ºC bahwa J berbanding lurus dengan konsentrasi ketoprofen dan ketebalan membran. Secara umum, pada suhu yang lebih tinggi (42ºC) diperoleh nilai Cs yang lebih besar (nilai tengah Cs = 8,391 mg/l) daripada suhu 37ºC (nilai tengah Cs = 7,588 mg/l). Suhu yang lebih tinggi agaknya mempercepat pembengkakan membran sehingga pori-porinya lebih besar dan karena itu, meningkatkan aliran molekul ketoprofen melintasi membran. Sebelumnya Mulder (1996), Ariyaskul et al. (2006), Susheelkumar et al. (2007), dan Chen et al. (2008) juga melaporkan bahwa fluks meningkat dengan naiknya suhu, namun selektivitas membran menurun.

Gambar 42 Kurva pengaruh A dan h terhadap J pada T = 37ºC dan Cs = 7,588 mg/l (a) serta T = 42ºC dan Cs = 8,391 mg/l (b).

Sementara pengaruh konsentrasi ketoprofen, suhu, dan ketebalan membran kitosan-ALG terhadap nilai Cs, Sugita et al. (2010a) melaporkan bahwa nilai Cs yang diperoleh untuk berbagai nilai h, T, dan A yang digunakan belum mencapai konsentrasi terapi ketoprofen yang diinginkan, yaitu 15−25 mg/l. Pada konsentrasi ketoprofen 25, 50, dan 75 mg/l, nilai Cs berkisar antara 1,9940 dan 13,5329 mg/l untuk ketebalan membran 10−74 µm pada suhu 37 dan 42ºC. Pada konsentrasi ketoprofen 25 mg/l, untuk suhu tubuh normal (37ºC), Cs maksimum (4,6437 mg/l) terjadi pada membran yang sedang (40 µm) sedangkan pada suhu yang lebih tinggi (42ºC), Cs maksimum (8,4431 mg/l) terjadi pada membran yang tipis (24


177

µm). Nilai Cs tersebut masih lebih rendah daripada konsentrasi terapi ketoprofen yang diinginkan. Pada konsentrasi ketoprofen 50 mg/l dan suhu 37ºC, Cs maksimum (13,1826 mg/l) terjadi pada membran yang tipis (20 µm) sedangkan pada suhu 42ºC, Cs maksimum (13,5329 mg/l) pada ketebalan membran 34 µm. Pada konsentrasi ketoprofen 75 mg/l, Cs maksimum (12.5404 mg/l) pada suhu 37ºC maupun suhu yang lebih tinggi (42ºC) (13,3937 mg/l) diperoleh pada ketebalan membran yang sama (10 µm). Terlihat bahwa pada konsentrasi ketoprofen 50 dan 75 mg/l pada membran yang tipis, nilai Cs telah mendekati konsentrasi terapi ketoprofen yang diinginkan. Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai nilai Cs pada A, h, dan T yang digunakan berkisar antara 3,33 dan 12,5 jam. Hal ini menunjukkan bahwa kitosan-alginat berpotensi sebagai penyalut ketoprofen untuk sediaan lepas lambat sehingga frekuensi pemberian ketoprofen dapat diminimumkan dan dapat mengurangi efek samping dari penggunaan ketoprofen.

Perilaku disolusi dalam bab ini akan diuraikan melalui kajian enkapsulasi ketoprofen dengan nanopartikel kitosan-alginat yang ditaut silang dengan tripoliposfat (TPP) dan surfaktan Tween 80 3% sebagai penstabil emulsi yang terbentuk. Ragam konsentrasi kitosan, alginat dan TPP yang digunakan ditampilkan pada Tabel 16.

Tabel 16 Formulasi nanoenkapsulasi ketoprofen

Kode formula [Kitosan]

(% b/v)

[Alginat]

(% b/v)

[TPP]

(% b/v)A 1,75 0,500 4,0B 1,75 0,750 4,0C 1,75 0,500 5,0D 2,00 0,500 4,5E 1,50 0,750 4,5F 1,75 0,750 5,0G 2,00 0,750 4,5H 1,75 0,625 4,5I 2,00 0,625 5,0J 2,00 0.625 4.0K 1,50 0.500 4.5L 1,50 0.625 5.0M 1,50 0.625 4.0


178

Design percobaan Sugita et al. (2013) adalah membuat formula mikrokapsul ketoprofen dengan mencampurkan paduan komposisi sesuai Tabel 16. Sebanyak 228,6 mL larutan kitosan dalam larutan asam asetat 1% (v/v) ditambahkan dengan 38,1 mL larutan alginat sambil diaduk. Setelah itu, sebanyak 7,62 mL tripolifosfat ditambahkan ke dalam larutan tersebut sambil diaduk hingga homogen kemudian disonikasi selama 30 menit. Sebanyak 250 mL larutan ketoprofen 0,8% (b/v) dalam etanol 96% dicampurkan ke dalam larutan kitosan-alginat tersebut sehingga nisbah bobot kitosan-ketoprofen 2:1. Setelah itu, 5 mL Tween 80 3%(b/v) ditambahkan sambil diaduk pada suhu kamar sampai homogen. Larutan kemudian di sonikasi selama 30 menit dan disentrifugasi selama 20 menit dengan kecepatan 15000 rpm. Nanopartikel dibentuk dengan menggunakan alat pengering semprot yang memiliki diemeter lubang 1,5 mm, suhu inlet 150oC, suhu outlet 70oC, laju alirnya 60 rpm dan tekanan semprot pada skala 2 bar. Selain itu, dibuat nanopartikel kosong tanpa penambahan ketoprofen. Design ini menghasilkan 13 formula nanopartikel. Ke-13 formula tersebut diamati perilaku disolusinya pada medium asam (pH 1,2) dan medium basa (pH 7,4). Data yang dikumpulkan adalah alikuot pada disolusi asam maupun basa yang diambil setiap 15 menit dengan volume setiap kali pengambilan 15 ml. Setiap kali pengambilan alikuot, volume medium yang diambil digantikan dengan larutan medium yang baru dengan volume dan suhu yang sama. Volume medium disolusi yang digunakan sebanyak 500 ml. Konsentrasi ketoprofen dalam larutan alikuot diukur dengan alat spektrofotometer UV pada panjang gelombang 258.6 nm (untuk disolusi pada pH 1,2) dan 260 nm (untuk disolusi pada pH 7,4). Data yang diperoleh dikaji kinetikanya.

Disolusi ketoprofen. Sugita et al. (2013) melaporkan bahwa pada kedua medium tersebut, dari ke 13 formula kinerja pelepasan ketoprofen yang menunjukkan ketoprofen lepas terkendali di medium asam dan maksimal di medium basa hanya ditemukan pada formula F, H dan M (Gambar 5.15). Ketiga formula tersebut melepaskan ketoprofen sekitar 40% di medium asam dan 85% di medium basa. Dari ketiganya formula H yang terbaik karena melepaskan ketoprofen kurang dari 40% di medium asam dan lebih dari 85% di medium basa. Laju pelepasan ketoprofen dari matriks kitosan-alginat dengan penaut silang TPP pada medium asam (bufer pH 1,2) dan basa (bufer pH 7,4) diperlihatkan pada Gambar 43.


179

a b

c

Gambar 43 Pengaruh waktu terhadap persen pelepasan keto-profen pada medium asam (i) dan basa (ii) pada formula F(a), H(b), dan M(c)

Menurut Tan et al. (2003) konsentrasi alginat yang lebih tinggi akan menghasilkan partikel yang tidak berpori sehingga ketoprofen sulit lepas. Sutriyo et al. (2005) juga mengemukakan hal yang sama, yaitu tebalnya lapisan gel akan menyebabkan senyawa aktif semakin sulit terlepas. Berbeda dengan formula F dan H, formula M tersusun atas kitosan, alginat, dan TPP dengan konsentrasi lebih kecil dibandingkan kedua formula tersebut (Tabel 16). Hal ini mempengaruhi kekuatan jejaring nanopartikel yang dihasilkan sehingga formula M memiliki lepasan ketoprofen terbesar dalam medium asam dengan rerata lepasan sekitar 44%. Keberadaan alginat dan TPP secara nyata telah memperkuat jejaring matriks nanopartikel kitosan. Hal ini didukung dengan penelitian yang dilakukan oleh Sugita et al. (2010) yang menyatakan bahwa mikrokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat dengan panaut silang TPP menunjukkan obat lepas terkendali pada medium asam dan maksimum pada medium basa. Mikrokapsul kitosan-alginat dengan penaut silang glutaraldehida yang dihasilkan pada penelitian Sugita et al. (2010) masih lebih baik karena lepasan ketoprofen pada medium asam dari mikrokapsul yang dihasilkan jauh lebih kecil, yaitu sekitar 11%.


180

Kinetika disolusi. Hasil analisis kinetika dari ketiga formula tersebut menunjukkan perbedaan. Di medium asam pelepasan ketoprofen untuk formula H dan M mengikuti persamaan Higuchi sedangkan untuk formula F mengikuti persamaan Korsmeyer-Peppas dengan nilai n<0,45. Kedua persamaan tersebut menggambarkan pelepasan obat yang terjadi adalah melalui mekanisme difusi (Gambar 31). Berbeda dengan medium asam, pada medium basa pelepasan ketoprofen pada formula F mengikuti persamaan Hixson-Crowell yang menandakan obat terlepas melalui mekanisme difusi disertai perubahaan ukuran permukaan partikel atau disertai erosi (Gambar 34) (Merchant et al. 2006). Sedangkan untuk formula H dan M pelepasan yang terjadi berturut turut mengikuti persamaan Korsmeyer-Peppas dan Higuchi.

Perbandingan penelitian Sugita et al. (2013), Sugita et al. (2010b) dan Hardi et al. (2013). Penggantian senyawa taut silang pada kitosan dari GA menjadi TPP pada konsentrasi yang sama, dan surfaktan Tween 80 3% menunjukan perilaku disolusi yang berbeda. Pada design yang sama, Sugita et al. (2013) melaporkan bahwa perilaku disolusi ketoprofen dari membran kitosan –ALG dengan taut silang GA lebih baik dibandingkan membran kitosan-ALG dengan taut silang TPP karena terlalu tingginya persen ketoprofen yang terlepas di medium asam. Peristiwa ini dihindari karena akumulasi ketoprofen sampai dosis >300 mg di dalam tubuh dapat mengakibatkan pendarahan lambung (AMA 1991). Pelepasan ketoprofen dalam medium asam lebih tinggi dibandingkan Sugita et al. (2010b) yaitu sekitar 41%, sedangkan dalam medium basa persen pelepasan ketoprofen justru lebih rendah dibandingkan Sugita et al. (2010b) yaitu sekitas 86%. Selanjutnya Hardi et al. (2013) mengubah konsentrasi larutan kitosan dan TPP dan tanpa penambahan ALG serta mengganti surfaktan tween 80 dengan asam oleat. Penggunaan konsentrasi kitosan, TPP, asam oleat berturut-turut 3,0%, 0,84 dan 1,5 mg/ml memberikan kekuatan membran yang lebih baik dibandingkan hasil penelitian Sugita et al. (2013). Hasil disolusinya menunjukkan persentase pelepasan ketoprofen di medium asam sekitar 16% sedangkan di medium basa mencapai maksimum di atas 99%. Perilaku kinetika yang ditunjukkan oleh Sugitas et al. (2013) dan Hardi et al. (2013) memiliki kesamaan pada pelepasan ketoprofen dalam medium basa. Kinetika pelepasannya mengikuti model Korsmeyer-Peppas. Pada Hardi et al. (2013), pelepasan ketoprofen baik di medium asam dan basa mengikuti model Korsmeyer-Peppas, sedangan pada Sugita et al. (2013) pada medium asam mengikuti kinetika Higuchi. Model kinetika Korsmeyer-Peppas menunjukkan pelepasan ketoprofen mengikuti mekanisme difusi, dimana ketoprofen terlepas dari sistem penyalut karena adanya perubahan bentuk dan diameter membran akibat pembengkakan.


181

5.3 Bahan BacaanAriyaskul AS et al. 2006. Blended chitosan and polyvinil alcohol membranes

for the pervaporation dehydration of isopropanol. J Membrane Sci. 280: 815–823.

Chen JH et al. 2008. Composite membranes prepared from glutaraldehyde cross-linked sulfonated cardo polyetherketone and its blends for the dehydration of acetic acid by pervaporation. J Membrane Sci. 325: 184–191.

Dash S, PN Murthy, L Nath, and P Chowdhury. 2010. Kinetic Modeling on Drug Release from Controlled Drug Delivery Systems. Acta Poloniae Pharmaceutica and Drug Research. 67(3): 217–223.

Dey NS, S Majumdar and MEB Rao. 2008. Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 7(3): 1067–1075.

Hardi J, P. Sugita, Ambarsari L. Dissolution behavior, stability and anti-inflammatory activity of ketoprofen coated tripolyphosphate modified chitosan nanoparticle. Indonesian J. Chem. 13(2): 149–157.

Herdini, Latifah K. Darusman, P. Sugita. 2010. Disolusi Mikroenkapsulasi Kurkumin Tersalut Gel Kitosan-Alginat-Glutaraldehida. Makara Seri Sains Vol. 14(1) : 57–62.

Howard AC. 2005. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi . Jakarta: UI Press. Kadri BV. 2001. Mechanism of drug release from matrix tablets involving moving

boundaries. [tesis]. Toronto: Graduate Department of Pharmaceutical Sciences, University of Toronto.

Li BB, Xu ZL, Qusay FA, Li R. 2006. Chitosan-poly (vinyl alcohol)/poly (acrylonitrile) (CS-PVA/PAN) composite pervaporation membranes for the separation of ethanol-water solutions. Desalination. 193: 171–181.

Lieberman HA, L Lachman, and JB Schwartz.1989. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet. Vol. 3, 2nd edition, Marcel Dekker, Inc., New York: 156–162.

Liu C, Xu HN, Li XL. 2002. In vitro permeation of tetramethylpyrazine across porcine buccal mucosa. Acta Pharmacol Sin. 23:792–796.

Martin A. 1993. Physical Pharmacy. Fourth Edition. Philadelphia: Lea & Febiger.

Mulder M. 1996. Basic Principles of Membrane Technology, Edisi 2, Dordrecht Kluwer Academic.


182

Nata F, P Sugita, Achmad Sjachriza, dan Budi Arifin. Diffusion Behavior of Ketoprofen Through Chitosan-Guar Gum Gel Membranes. Prosiding Seminar International Conference and Workshop on Basic and Applied Sciences UNAIR Surabaya-Indonesia, 6-7 Agustus 2007.

Santos DES et al. 2008. Chitosan macro porous asymmetric membranes-preparation, characterization, and transport of drugs. J Membrane Sci. 325: 362–370.

Sarvanan M, Nataraj KS, Ganesh KS. 2007. Chem Pharm Bull 51(8): 978–983. (Sarvanan M et al. 2007. Hydroxypropyl methylcellulose based cephalexin extended release tablets: Influence of tablet formulation, hardness and storage on in vitro release kinetics. Chem Pharm Bull. 51: 978–983.

Schmidt H, Marcinkowska D, Cieslak M. 2005. Testing Water Vapour Permeability through Porous Membranes. Fibres & Textiles Eastern Eur. 13:66–68.

Shargel L, Wu-Pong, Susanna ^ Yu, BC Andrew. 2004. Biofarmasetika & Farmakokinetika Terapan. Edisi ke-5. Alih Bahasa: Fasich, Budi Suprapti. Pusat Penerbitan dan Percetakan Universtias Airlangga Surabaya

Sharma K, Singh V, Arora A. 2011. Natural Biodegradable Polymers as Matrices in Transdermal Drug Delivery. International Journal of Drug Development & Research. 3(2): 85–103.

Soppimath KS, Aminabhavi TM, Kulkarni AR, Rudzinski WA. 2001. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices. Journal of Controlled Release. 70:1–20.

Sugita P, Sjachriza A, Lestari SI. 2006. Sintesis dan optimalisasi gel kitosan-gom guar. J Nature 9: 32–36.

Sugita P, Srijanto B, Amelia F, Arifin B. 2007. Perilaku disolusi ketoprofen tersalut kitosan-gom guar. Seminar bersama ITB-UKM Malaysia. Bandung: ITB Press.

Sugita P., Rini Siswati Asnel, Budi Arifin dan Tuti Wukirsari. 2010a. Diffusion Behavior of Ketoprofen through Chitosan-Alginate Membranes. Indonesian Journal of Chemistry. Vol. 10 (3): 269–275.


183

Sugita P, Tuti Wukirsari, Tetty kemala, Bayu dwi Aryanto. 2010b. Perilaku Disolusi Mikrokapsul Ketoprofen-Alginat Berdasarkan Ragam Konsentrasi Surfaktan. Di dalam: Supena EDJ, Nugraheni EH, Hamim, Hasim, Indahwati, Dahlan K, editor. Sains Sebagai Landasan Inovasi Teknologi dalam Pertanian dan Industri. Prosiding Seminar Nasional Sains III; Bogor, 13 November 2010. Bogor: Fakultas MIPA Institut Pertanian Bogor. hal. 221–229.

Sugita P, Setyani YA, Wukirsari T, Srijanto B. 2010c. Dissolution behavior of ketoprofen double coated by chitosan-gum guar with alginat-CaCl2. Di dalam: Supena EDJ, Nugraheni EH, Hamim, Hasim, Indahwati, Dahlan K, editor. Sains Sebagai Landasan Inovasi Teknologi dalam Pertanian dan Industri. Prosiding Seminar Nasional Sains III; Bogor, 13 November 2010. Bogor: Fakultas MIPA Institut Pertanian Bogor. hlm 230–240.

Sugita P, Laksmi Ambarsari, Yeni Arum Sari, and Yogi Nugraha. 2013. Ketoprofen encapsulation optimization with chitosan-algi-nate cross-linked with sodium tripolyphosphate and its realease mechanism determination using in vitro dissolution. International Journal Review and Research Applied Sciences (IJRRAS). 14(1): 141–149

Sutariya VB, Mashru RC, Sankalia MG, Sankalia JM. 2005. Administracion transbucal del sulfato de salbutamol: Determinacion in vitro de las rutas de transporte bucal. Ars Pharm 46: 337–352.

Sutriyo, Joshita D, Indah R. 2005. Perbandingan pelepasan propranolol hidroklorida dari matriks kitosan, etil selulosa, dan hidroksipropil metil selulosa menggunakan metode penguapan pelarut. Maj Ilmu Kefarmasian. 2:145–153.

Susheelkumar G et al. 2007. Mixed matrix membrane of sodium alginate and poly(vinyl alcohol) for pervaporation dehydration of isopropanol at different temperatures. J Polym Sci. 48: 5417–5430.

Tan Tian-Wei, Hu B, Xian-Hua, Zhang M. 2003. Release behaviour of Ketoprofen from chitosan/alginate microcapsules. J Bioactive and Compatible Polymer. 18: 207.

Tarirai C. 2005. Cross-linked chitosan matrix systems for sustained drug release [Tesis]. South Africa: Faculty of Health Sciences Tshwane University of Technology.


184

Yang L, Hsiao WW, Chen P. 2002. Chitosan-cellulose composite membrane for affinity purification of biopolymers and immunoadsorption. J Membr Sci. 197: 185–197.

Zhu Z. 2006. Development of Self-Assembled Polyelectrolyte Membranes for Pervaporation Applications [disertasi]. Waterloo: The Department of Chemical Engineering, University of Waterloo.

lemlit.trisakti.ac.idlemlit.trisakti.ac.id/wp-content/uploads/2020/12/7-Contoh-Monograf-… ·...

Documents

Transcript of lemlit.trisakti.ac.idlemlit.trisakti.ac.id/wp-content/uploads/2020/12/7-Contoh-Monograf-… ·...