JBADAN POIIJI RI

PEDOTUIANPENITA:AN HFTKA$T NANKEAIITIABT&AN ANTI BAKTHRI

Badan Pengawas Obat dan MakananRepublik lndonesia

20a4

PEDOMAN

PENILAIAN EFIKASI DAN KEAMANAN

ANTIBAKTERI

PBNDAHULUAN

Pedoman ini berisi prinsip-prinsip umum untuk menilai aspek efikasidan keamanan antibakteri dalam rangka pemberian izin edar diIndonesia. Dalam pedoman ini disebutkan data praklinik dan data ldinikyang harus diserahkan untuk meriunjang indikasi, regimen dos s etranlama pengobatan antibakteri. Disamping itu dijabarkan pula aspek pentingyang harus diperhatikan dalarn menilai efikasi dan keamanan suamantibakteri yang meliputi penilaian efikasi klinik, termasuk studifarmakokinetik/farmakodinamik. disain uji klinik serta penilaianoutcomei penilaian keamanan; dan pertimbangan khusus.Pedoman ini juga digunakan sebagai pedoman dalam pelaksanaanpenilaian kembali antibakteri yang beredardi Indonesia.Prinsip-prinsip lain yang tidak disebut dalam pedoman ini dapat dirujukke pedoman penilaian obat secara umum.

II. PRINSIP PENILAIAN

Variabel Efikasi

Variabel efikasi terdiri dari outc:nne klinis dan outcomemikobiologi s. Outcomek,hrus merupakan variabel efikasi primer.Outconrc mikrobiologis merupakan variabel efikasi yang obyektifdan dapat dipilih se.bagai variabel efikasi primerjika indikasinyatepat, misalnya untuk infeksi saluran kemifi ttSrc) dan sebagianbesar penyakit menular seksual (PN{S).

Pembanding

Obat uji sebaiknya dibandingkan dengan obat yang mempunyaiefftasi yang sudah establishedt untukindikasi yang diajukan danmerupakan pengobatan terbaik yang ada, dan jika mungkin

A.

B.

merupakan obat tunggal. Pembanding plasebo diterima jika peranantibakteri dalam manajemen infeksi masih diragukan.Studi harus menunjukkan bahwa obat uji minimar non-inferiorterhadap pembanding aktif, kecuali jika pembanding aktif tidakoptimal maka obat uji harus superior terhadap pembanding aktiftersebut. Obat uji harus superior terhadap plasebo.

C. Antibakteri baru untukinfeksi tertentu

Antibakteri banr mungkin dapat diterima walaupun hanya didukungoleh datakemanfaatan yang terbatas untuk:

- infeksi yang disebabkan bakteri yangmulti-dntg resistant;- infeksi serius yang pilihan obatnya terbatas;- infelai yang disebabkan patogen yangjarang dan sulit diobati,

dan/atau infeksi yang jarang ditemukan.

IIL PENILAIAN DATA PRAKLINIK

Mikrobiologi

Studi mihobiologi obat harus mencakup mekanisme kerja, srukturatau persamaan lain dengan kelompok antibakteri yang telahdikenal, spektnrm antibakteri obat dan hasil uji kepekaan invitroyang memperlihatkan kadar obat yang diperlukan untukpenggunaan yang efektif, mekanisme resistensi den ganuji in vitroatau prevalensi resistensi dengan studi epidemiologi.

Data FarmakokinetiklFarmakodinamik '

Data farmakokinetik/farmakodinamik paia hewan cobamenunjukkan irubungan yang baik dengan data farmakokinetildfarmakodinamik pada manusia. Data praklinik ini dapat memberipetunjuk awal tentang eiikasi cian kemungkinan terjadinya resistensipadamanusia:

A.

B.

IIl: PE\ILAIAN EFIKASI KLINIK

Studi Farmakokinetilt 4F armakodin amik

Tersedianya data farmakokinetik/farmakodinamik pada manusiaakan membantu meramalkan efikasi klinik dan-kemungkinanterjadinya resistensi bakteri selama terapi.Dari segi farmakokinetik/farmakodinamik dikenal 2 goloi:ganantibakteri, yaitu yang b ersifat time - dep endent killing (misalny agolongan beta-laktam) dan yang bersifat concentration-dependent killing (misalnya golongan fluorokuinolon danaminoglikosida).Untuk antibakteri golongan beta-laktam , bacteriological curerate dianggap memuaskan jika kadar obat bebas dalam darahbertahan di atas kadar hambat minimum (KHM) terhadap bakteripenyebab selama minimril, 407o dari interval pemberian obat.Untuk antibakteri golongrrn kuinolon dan aminoglikosida, adanyadata yang menunjukkan lrahwa rasio AIJC/KHM yang lebih dariatau sama dengan 100 atau rasio C.u* /I(HM yang lebih dariatau sama dengan i.0 memberi petunjuk kuat bahwa kecilkemungkinan akan terjadi resistensi selama terapi. Kedua nilairasio ini berlaku untuk infoksi oleh bakteri gtam negatif. Untukinfeksi oleh bakteri gram positif belum'ada kepastian ilmiah.

Disain Uji Klinik

1. Populasi pasien

Pasien yang diikutsertakan dalam uji klinik harus dibatasipada yang menderitainfeksi yang diteliti dan memerlukan

. terapi antibakteri. '

Sedapat mungkin, pasidtr yang diikutserakan dalam uji klinikdengan tujuan mendukung indikasi teltentu tidak hanyadidasarkan pada clinical fmding saja. Keikutsertaan pasiendapat didasarkan pada clinical finding saja jika datapenunjang diagnostik dan hasil uji mikrobiologi sukardiinterpretasi (contoh: eksaserbasi akut penyakit paruobstruktif kronik).

.L

B.

3 .

Keparahan penyakit sebaiknya dinyatakan dalam sistempemeringkat yang telah diakui (well-established gradingsystem).Besar sampel hams memperhitungkan bahwa jurnlah pasienyang memenuhi kriteria unnrk analisis primer per-protokolharus cukup

Validasi diagnosis mikrobiologik

Diagnosis mikrobiologik sedapat mungkin dilakukan,sebelum atau sesudah masuk studi dan dimulainya terapi.Jika diperlukan prosedur invasif, dapat dilakukan pada satustudi saja atau pada sebagian pasien saja.Jika dimungkinkan, konfirmasi mikrobiologis untukmenunjang diagnosis diperoleh dari spesimen pada masaseleksi atau setidaknyapada awal studi.Bakteri dikelompokkan dalam spesies yang mungkinsebagai penyebab infeksi atau bukan penyebab infeksidalam indikasi yang diteliti.Evaluasi mikrobiologis hanya dilakukan padapasien yangterinfeksi oleh spesies bakteri penyebab.

Studi awal pada manusia (Studi Fase I dan Fase II)

a) Studifarmakologi(1) Kesimpulan s tudi farmakologi harus

menyebutkan temuan penting farmakologi,tenrtama yang berhubungan dengan pengguninnklinis (kisaran dosis, lama kerja, profilfarmakokinetik), dan efek?armakodinamiklainnya (efek padajantung, efek hemodinamik,efek pada susunan sarafpusat, dan lain-lain);

(2) DampakpadafloranormalususPada umumnya antibakferi peroral yangmembunuh bakteri anaerob mempunyaikemungkinan lebih besar untuk mengganggukeseimbanean fl ora ncrmal.

4.

Studi mengenai darnpak antibakteri pada floranormal pasien akan merupakan informasi yangberharga untuk memprediksi pertumbuhanberlebihan dari spesies bakteri yang resis ten.

b) Optimalisasi dosis, regimen dosis, dan lama terapi

Regimen dosis dan lama terapi harus ditetapkan.Studi untuk menentukan lama terapi minimal harusdilakukan pada Fase tr. Lama terapi minimal berbedabergannrng pada proses penyakit, bakteri terkait, dankarakteristik obat antibakteri. Untuk profilaksis

terhadap infeksi tertentu, harus adajustifikasi dalamhal dosis, waktu dan lama pemberian.Dosis optinral dan interval dosis untuk terapi danprofilaksls ditetapkan sesuai farmakokinetik/farmakodinamikobat.Hubungan antara lama terapi dan outcome yang

terkait dengan jenis dan keparahan infeksi harusdievaluasi.

Uji klinik untuk konfn'matori (Studi Fase III)

a) RandomizedControlledTrial(RcT)

Setiap indikasi pengobatan/profilaksis infeksi harusdiduk-ung oleh minimal satu uji klinik acak tersamar gandadengan jumlah pasien yang cukup.

b) Disainstudialtematif

JikaRCT denganjumlah pasien yang cukup tidak mungkin'

dilaksanakan, maka dapat digunakan disain str"rdi altematifberikut:

Randomisasi tidak seimbang ;

Pembanding luar atau historis;

Tanpapembanding.

c. Penilaian Outcome

OutcomeklinisOutcomey\hnis dikategorikan sebagai sembuh, gagal, dantidak dapat ditentukan (indeterminate).Pengamatan dilakukan pada kunjungan test of cure(TOC). TOC adalah kunjungan pada waktu kadar obataktif di tempatinfeksi atau dalam cairan tubuh yang terkaitdengan indikasi telah habis atau minimal.Dilakukan dokumentasi lengkap dari tanda-tanda klinis dantemuan mikrobiologis pada last study visit.Iikapasienberhenti sebelum studi berakhir. dokr-rmentasi cli atas harusdilengkapi.

OutcomemikrobiologisOutcome mikrobiologis sedapat munglin menunjukkaneradikasi bakteri penyebab. Pada studi ISK dan sebagianbesarPMS, bukti eradikasi harus ditunjukkan.Jika respons mikrobiologis didasarkan pada estimasijurnlah bakteri yang tersisa, kriteria interpretasinya harusdivalidasi.Pasien yang gagal terapi, baik pada awal terapi maupunpascaterapi, harus dilakukan pemeri ksaan mikrobiologis.Untuk pasien yang gagal pascaterapi, pemeriksaanmikrobiologis diperlukan untuk memastikan apakah terjadikekambuhan atau reinfeksi.

Waktupenilaiankktu kqnjungan selama terapi, kunjuigan TOC,kunj ungan pascaterapi lainnya serta toial lamany a follow -up harus jelas dan sesuai dengan indikasi obat.Waktu kunjungan TOC ditentukan berdasarkanfarmakokinetik obat, biasanya antaraT2 jarn dan 10 harisetelah dosis obat terakhir.Waktu kunjungan follow -up pascaterapi disesuaikandengan jenis infeksi untuk memastikan kesembuhan,biasanya antara 2-6 minggu.

l .

2.

3 .

4.

Apabila digunakan terapi supresif, TOC lebih sukarditennrkan. Analisis primer harus didasarkan pada responspasien sebelum fase terapi supresifdinilai.

Variabel efikasi primerOutcomekJinis merupakan variabel efikasi primer untukindikasi padaumumnya.Respons mikrobiclogis yang bersifat obyektif merupakanvariabel efikasi piimerjika outcome klinis tidak sesuai,misalnya pada ISK dan sebagian besar PMS.Kesesuaian antara respons klinis dan mikrobiologis(manapun yangdigunakan sebagai variabel efikasi primer)harus dievaluasi. Selain itu harus ditelili adanya korelasiantara respons ter;ebut dengan kepekaan invitro daripatogen pada awal dan akhir terapi.

AnalisisOutcome klinis dan outcome mikrobiologis (ika sesuai)harus dianalisis untuk setiap populasi studi padakunjunganTOC dan kunjungan pascaterapi lainnya.Pada uji unhrk menunjukkan non-inferioritas, analisis per-protokol merupakan analisis primer, karena paling sensitifuntuk menemukan perbedaan efikasi antar kelompok.Analisis per-protokol dilakukan padapopulasi pasien yangdapat dievaluasi (secara klinis atau mikrobiologis) denganmembandingkan variabel efikasi primer antar kelompokuji pada kunjungan TOC.Analisis sekunder harus mencakup evaluasi respons semuapasien yang dirandom (analisis intent-to-treat) dimanao ut c ome y ang inde t e rminat e dihitung sebagai gagal.Semua analisis tambahanharus dibandingkan dengan hasilanalisis primer untuk melihat konsistensi.O ut c o me haru s dilaporkan menurut keparahan penyakit,tindakan bedah dan faktor-faktorlain yang berhubungandengan manajemen pasien sertajika perlu, menurut usiadan gender.Pada studi di mana dilakukan alih terapi dari parenteral keoral, perlu analisis lama terapi parenteral.

5 .

V. PENILAIANKEAMANAN

Pada umumnya, pasien dalam uji klinik diobati selama kurang dai-}minggu dan dilakukan/o llow-up 4-6 minggu pascaterapi. Jangka waktuini cukup untuk mendeteksi kebanyakan efek samping yang muncullambat, misalnya efek samping serius pada kulit dan kolitis akibatantibakteri. Untuk studi dengan indikasi seperti osteomielitis danendokarditis, paparan obat lebih lama sehingga diperlukan pemantauanefek samping lebih lama.

Pemantauan Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) yangspesifik

Data praklinik dapat menunjukkan perlunya dilakukan penilaianpolensi toksisitas obat pada organ tertentu.Disarankan untuk melakukan pemanf,auan terarah dan studi khususuntr-rkjenis efek samping tertentu berdasarkan sfudi praklinik ataudari kemiripan kimiawi dan/atau farmakologi antara obat baru inidan obat yang telah beredar.

Jumlah populasi terpapar untuk menilai keamanan

Jumlah pasien yang diobati dengan obat uji, termasuk untuknengobatan j angka pendek, adalah antara 500- I 500.Pengecualian:1. Jikaadakecurigaan bahwa obat menyebabkan KTD yang

muncul lambat atau yang makin lama makin parah ataumakin sering, maka diperlukan database keamanan yanglebih besar dan/atau data keamanan dengan j angka waktulebih lama. Kecurigaan tersebut berasal antaralain dari:

Studfpadahewan; -

Informasi klinik obat lain dengan struktur kimiasejenis atau kelas farmakologi sejenis;Sifat farmakokinetik atau famrakodinamik yang telahdiketahui berkaitan dengan KTD tersebut.

2. Jikajumlah KTDkecil, makadiperlukandatabasejangkapanjang yang lebih besar.

3. Database yang lebih besar diperlukan untuk menetapkanrasio manfaat/risiko i ika:

A.

B.

manfaatkecil;manfaat hanya dialami oleh sebagian pasien;besarnya manfaat tidak jelas, misalnya efikasiditentukan lrerdasarkan sur o gate endp oint.

Jika obat dicurigai ineningkatkan morbiditas atau mofialitas,diperlukan uji klini <denganjumlah pasien yang cukup untukdapat mendeteksi peningkatan tersebut.Jika populasi penderita terbatas, jumlah pasien lebih kecildapatCiterima.Antibakteri yarrg dapat mengobari infeksi oleh bakteri yangresisten terhadap satuAebih obat lain, mungkin dapatditerima berdasarkan data keamanan yang relatif kecil jikatidak adakecurigaan toksisitas yang bermakna pada srudipraklinik maupun klinik.

C. Keamananjangkapanjang

Pemantauan keamanan jangka panjang diperlukan jika ada potensiefek samping yang dapatmuncul beberapa minggu setelah terapiselesai (misalnya ototoksik). Efek tersebut dapat atau tidak dapatdiantisipasi berdasarkan penemnan praklinik. Data keamanan inidapat disusulkan setelah obat disenrjui, bergantung pada indikasidan jenis KTD yang diperkirakan.Munculnya bakteri dengan resistensi dapatan (acquiredre sistance) htarus dinyatakan sebagai masalah keamanan. Penilaianberkala terhadap hubungan manfaat/risiko harus memperhatikanperubahan prevalensi resistensi dapatan sejak obat dipasarkan.

\I. PERTIMBANGANKTIUSUS

'A. Studi KomparasiAktif

'

1. TerapikombinasiRegirnen kombinasi harus tetap selama periode pengobatanatau obat yang sama ditambahkan pada regimen uji maupunpembanding, pada kondisi yang sama, agar disain tersamarganda dapat dilaksanakan.Untuk menilai kebutuhan dan komposisi terapi kombinasi,diperlukan informasi mengenai prevalensi resistensi bakteriterhadap obat uji dan pembandingnya.

4.

5.

6.

B.

2. Alih terapi dari parenteral ke orala) Jr.ka formulasi parenteral dan oral tersedia untuk

obat uji maupun pembanding, dapat dipertahankandisain tersamar ganda.

b) Jika obat uji dan/atau pembanding hanya dapatdiberikan dengan satu carapemberian, yaitu:- obat uji hanya dapat diberikan per oral,

kemungkinan adanya efek c ar ry - ov e r dariobat parentera l sebelumnya harusdiperhatikan;

- obat uji hanya dapat diberikan secaraparenteral, obat yang dipilih untuk terapi orallanjutan memerlukan justifikasi, sedapatmungkin dari kelas yang sama.

Infeksi oleh Organisme Resisten

Aktivitas invitro suatu antibakteri baru terhadap suatu spesiesbakteri tidak dipengaruhi oleh adanya mekanisme resistensi yangdimiliki bakteri tersebut terhadap antibakteri lain. Dalam hal ini,antibakteri baru ini sama aktifnya terhadap strain yang sensitifmaupun yang resisten terhadap antibakteri lain itu.Contoh: aktivitas oksazolidinon terhadap S. aureus tidakdipengaruhi oleh adanya resistensi terhadap metisilin, artinyaantibakteri baru ini sama aktifnya terhadap strain S. aureus yangsensitif maupun yang resisten terhadap metisilin. Oleh karena itu,untuk uji klinik oksazolidinon terhad ap S. aureus tidak perlu dicarim e thic illin- r e s i s t ant S taphylo c o c c us aure u s (MRS A).

,\dakalanl'a aktivitps invitro suatu antibakteri baru terdadap suatuspesies bakteri sedikit dipengaruhi oleh ad6nya mekanismeresistensi yang dimiliki bakteri tersebut terhadap antibakteri lain.Dalam hal ini, antibakteri baru ini sedikit kurang aktif terhadaps t rain yang resisten dibanding terhadap srra in y ang sensitif.Contoh: suatu glikopeptida baru yang aktivitasnya relatif tidakdipengaruhi oleh mekanisme resistensi terhadap vankomisintemyata KHM-nya sedikitlebih tinggi untuk strain yang resisten-vankomisin dibanding untuk strain yang sensitif. Dalam hal inidiperlukan uji klinik terhadap strain yang resisten terhadap

C.

vankomisin tersebut. I3esarnya uji klinik yang diperlukanbergantung pada frekuerrsi resistensi tersebut. Jika bakteri yangresisten cukup banyak maka diperlukan uji klinik komparatifdengan pemba;rding aktrf. Jikaresistensi tersebutjarang maka ujiklinik tanpa pembanorng Capat diterima.

Infeksi oleh patogen yang jarang dan sulit diobati, daninfeksi yang kejadiannya jarang

Antibakteri baru yang efektif untuk mengatasi infeksi oleh patogenyang j aran g dan sulit diobati (misalny a Li s t e ria mono cy t o g ene s)dan/atau infeksi yang jarang ditemukan (misalnya endokarditisdan meningitis) mungkin dapat diterima berdasarkan datakemanfaatan yang terbatas.

Studi pada pediatri

Pada indikasi yang umum untuk berbagai kelompok usia,ekstrapolasi data efikasi dari pasien dewasa ke pasien anak dapatdilakukan sepanjang obat tersebut termasuk dalam golonganantibakteri yang aman untuk anak.Rentang dosis awal yang sesuai untuk anak biasanya dapatdiperkirakan dari data farmakokinetik pada pasien dewasa,hubungan farmakokinetik/farmakodinamik serta data efikasi dankeamanan yang ada.Adanya data farmakokinetik pada bayi dan anak merupakaninformasi yang berharga untuk mempertimbangkan efikasi dankeamanan antibakteri pada kelompok usia tersebut.Uji klinik untuk konfirmasi (RCT) pada anak dengan kelompokusia yang berb,eda diperlukan untuk mendukung efikasi dankeamanan oada:- infekii yang terutama terjadi pada populasi anak (misalnya

otitis media);- infeksi tertentu pada anak yang mungkin disebabkan oleh

p4togen utama atau kondisi dasar yang berbeda dengan pasiendewasa (misalnya abnormalitas anatomi yang memudahkanterjadinya ISK).

D.

8.. Antibakteri topikalAntibakteri topikal dapat dibedakan dalam 2 kelompok, yaituantibakteri yang hanya diberikan secara topikal dan antibakteriyang diberikan secara sistemik dan topikal,Untuk menilai antibakteri yang hanya diberikan untuk pemakaiantopikal, digunakan pendekatan yang sama dengan yang telahdiuraikan di atas.Untuk penggunaan antibakteri topikal yang juga digunakan serarasistemik diperlukan kehati-hatian untuk memastikan tidak terjadipeningkatan reaksi hipersensitivitas dan timbulnya resistensi.Perlu juga diperhatikan kemungkinan terjadinya absorpsi sistemikyang bermakna pada penggunaan antibakteri topikal di daerahyang luas terutamapada lipatan kulitdan kulit yang tidak utuh.Untuk infeksi pada mata dan telinga luar, pemberian antibakterisistemik tidak mencapai kadar terapi di tempat infeksi sehinggadiperlukan pemberian secara topikal.

EpidemiologiDalam mempertimbangkan penerimaan antibakteri baru yangefektif terhadap infeksi olehbakteriyang sulitdiatasi, harus dikajirisiko/manfaatnya terhadap kemungkinan hilangnya manfaatantibakteri baru tersebut akibat terjadinya resistensi prematur.Data resistensi bakteri terhadap antibakteri yang telah adaberdasarkan surveilans pada geografik tertentu merupakaninformasi berharga untuk mempertimbangkan penerimaanantibakteri baru.

F.