INTERAKSI OBAT-OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID (AINS)

Dibagi 2 golongan : • penghambat siklooksigenase (COX)

pengobatan inflamasi • penghambat nonsiklooksigenase

antirematik dan terapi GOUT

OBAT-OBAT AINS PENGHAMBAT COX

• COX inhibitor meliputi antipiretik, anti-inflamasi, analgesik dan analgesik nonnarkotik.

• AINS hanya untuk terapi simptomatik hanya menekan radang, panas atau nyeri untuk mengobati nyeri ringan hingga sedang, demam, artritis dan gangguan berupa radang, termasuk gout dan hiperurikemia.

• Sebagian besar AINS efektif untuk terapi artritis rematoid, osteoartritis dan sindroma muskuloskeletal lokal seperti kesleo, otot kaku dan nyeri punggung.

Klasifikasi AINS

AINS selektif penghambat

COX-2

selekoksib, Rofekoksib

AINS nonselektif Derivat salisilat

Terasetilasi Aspirin, diflunisal

Tidak Terasetilasi

Na-salisilat, Ca-salisilat, Mg-salisilat, salisil salisilat

Derivat asam asetat Indometasin, Sulindak, diklofenak. Tolmetin, etodolak, ketorolak

Derivat asam propionat Ibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, oksaprozin

Derivat asam fenamat Mefenamat, meklofenamat Derivat pirazolon Fenilbutazon

Asam enolat (oksikam) Piroksikam, meloksikam Aminofenol Fenasetin, asetaminofen

Farmakodinamika • Prostaglandin : mediator kimia penting dalam proses

inflamasi. • Penghambatan biosintesis PG gangguan reaksi

biokimia yang mengarah pada inflamasi. • Efek AINS : melalui penghambatan sintesis

prostaglandin (PG), melalui penghambatan enzim siklooksigenase yaitu enzim yang mengkatalisis pembentukan PG endoperoksida PGG2 dan PGH2 dari asam arakidonat.

• Akibatnya sintesis semua PG dari endoperoksida ini dihambat.

• Mekanisme anti-inflamasi yang lain adalah melalui penghambatan jalur lipoksigenase, tetapi bukan merupakan mekanisme kerja AINS.

• Pengontrolan suhu tubuh : di pusat termoregulatori di hipotalamus.

• Pusat ini mengatur keseimbangan antara panas tubuh yang hilang dan panas yang diproduksi. Demam : keseimbangan ini terganggu karena produksi panas yang berlebih.

• Proses inflamasi dan atau adanya endotoksin bakteri menyebabkan pelepasan interleukin-1 (IL-1) dari makrofag yang menginduksi sintesis PG tipe E di hipotalamus kemudian menyebabkan peningkatan suhu tubuh.

• Obat AINS menghambat enzim siklooksigenase sehingga menghambat sintesis PGE dilatasi pembuluh darah diikuti turunnya suhu tubuh.

Efek samping • biasanya terjadi bila seseorang minum dosis tinggi

dalam waktu yang lama. • Efek samping berupa gangguan saluran cerna, kulit,

ginjal dan yang agak jarang gangguan di hati, darah dan sumsum tulang.

• Efek samping yang sering adalah dispepsia, diare atau konstipasi, mual dan muntah berlanjut karena pemakaian kronis dapat terjadi erosi gastritis, tukak lambung dan perdarahan serius.

• Mekanisme terjadinya efek samping adalah melalui penghambatan enzim siklooksigenase-1 sehingga menghambat sintesis PGE2 yang bertugas mengatur sekresi asam lambung dan perlindungan mukosa.

Interaksi obat AINS • Asetosal menggeser ikatan obat-protein AINS lain. • dengan heparin dan antikoagulan oral beresiko terjadi

perdarahan karena AINS menghambat agregasi platelet dan menggeser antikoagulan dari ikatannya dengan protein sehingga terjadi efek potensiasi.

• dengan sulfonamida, sulfonamida dari ikatannya dengan protein oleh salisilat kadar sulfonamid bebas meningkat toksisitas.

• dengan litium atau metotreksat meningkatkan toksisitas karena laju ekskresinya dikurangi sehingga kadar litium atau metotreksat plasma meningkat.

• dengan probenesid juga perlu dimonitor karena bisa terjadi efek potensiasi.

• dengan diuretik loop dan antihipertensi, karena pemakaian AINS bersama diuretik loop atau antihipertensi menurunkan efektivitas kedua obat ini.

Interaksi Asetosal – Heparin dan antikoagulan oral : meningkatkan

resiko perdarahan dan memperpanjang waktu pembekuan darah.]

– Antasida : mengurangi laju absorpsi asetosal – Senyawa yang mengasamkan urin (vitamin C, Na-

posfat, NH4Cl) : menurunkan laju ekskresi asam salisilat dengan cara meningkatkan laju reabsorpsi.

– Senyawa yang membasakan urin (metotreksat) : meningkatkan laju eksresi asetosal.

– Alkohol : meningkatkan resiko perdarahan – Penisilin : asetosal meningkatkan waktu paro

penisilin karena berkompetisi dengan penislinpada transport aktif di tubulus renal.

Interaksi Asetosal – Vankomisin : meningkatkan resiko ototoksisitas – ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitor

(kaptopril) : menurunkan efek antihipertensi – Kortikosteroid : meningkatkan laju ekskresi asetosal

sehingga menurunkan kadar plasma – Penghambat karbonat anhidrase (asetazolamida):

walaupun meningkatkan ekskresi asetosal juga mem-potensiasi toksisitasnya dengan menginduksi metabolik asidosis dan meningkatkan penetrasinya ke jaringan.

– Metotreksat : asetosal menurunkan laju ekskresi metotreksat sehingga meningkatkan kadar plasma dan toksisitasnya

– Sulfonilurea (mis. Tolbutamid) : dosis besar asetosal meningkatkan efek sulfonilurea.

Diflunisal

• Diflunisal adalah derivat difluorofenil dari asam salisilat yang tidak dimetabolisme menjadi asam salisilat.

• Obat ini lebih poten dari pada asetosal sebagai analgesik dan anti-inflamasi, tapi tidak punya efek antipiretik.

Interaksi Diflunisal – Antasida : menurunkan kadar plasma diflunisal – AINS lain : tidak boleh dipakai bersama AINS lain

karena meningkatkan resiko iritasi dan perdarahan saluran cerna

– Asetaminofen : penggunaan bersama keduanya dalam jangka panjang dapat meningkatkan resiko kerusakan ginjal

– Beta bloker : mengurangi efek antihipertensi dari beta-bloker dan antihipertensi lain

– Sefamandol, Sefoperazon, asam valproat : meningkatkan resiko hipoprotrombinemia

– Kolsikin, glukokortikoid, suplemen kalium, alkohol : meningkatkan resiko resiko iritasi dan perdarahan saluran cerna

Interaksi Diflunisal – Siklosporin : meningkatkan resiko nefrotoksisitas – Digoksin, metotreksat, fenitoin, insulin,

antidiabetika oral atau diuretik loop : peningkatan kadar plasma obat-obat tersebut sehingga meningkatkan toksisitas

– Heparin, antikoagulan oral dan antitrombolitik : meningkatkan waktu pembekuan darah dan resiko perdarahan

– Probenesid : meningkatkan kadar plasma diflunisal

Indometasin

• Indometasin adalah derivat asam asetat indol yang 20-30 kali lebih poten aktivitas analgesik, antipiretik dan anti-inflamasinya dibanding asetosal.

• Semua senyawa yang berinteraksi dengan diflunisal berinteraksi juga dengan indometasin.

Interaksi Indometasin • Aminoglikosida : meningkatkan resiko toksisitas

aminoglikosida karena peningkatan kadar plasma • Depresan sumsum tulang belakang : dapat meningkatkan

efek leukopenia dan trombositopenia dari senyawa ini • Probenesid : memperlama waktu paro indometasin

sehingga meningkatkan toksisitas indometasin • Zidovudin : pemakaian bersama keduanya meningkatkan

efek samping keduanya • Litium : meningkatkan kadar plasma dan toksisitas litium • Inhibitor agregasi platelet : meningkatkan resiko iritasi

saluran cerna dan perdarahan • Diflunisal : meningkatkan kadar plasma dan toksisitas

indometasin.

Diklofenak

• Diklofenak adalah derivat asam fenilasetat yang efek analgesik, antipiretik dan anti-inflamasinya sebanding dengan indometasin.

• Kerjanya bukan saja melalui penghambatan enzim siklooksigenase tapi juga mampu menurunkan bioavailabilitas asam arakidonat dengan meningkatkan konversinya menjadi trigliserida.

• Seperti halnya AINS lain diklofenak diabsorpsi dengan cepat setelah pemakaian oral dan mengalami first pass metabolism sehingga bioavailabilitasnya di sistemik tinggal 50%.

Interaksi Diklofenak

• Diklofenak berinteraksi dengan simetidin dimana terjadi peningkatan kadar plasma diklofenak. Simetidin (suatu agonis reseptor histamin-2) juga berikatan dengan sitokrom P450 dan mengurangi aktivitas enzim oksidase hepatik.

• Diklofenak juga berinteraksi dengan obat-obat yang berinteraksi dengan indometasin.

Ibuprofen

• Ibuprofen adalah derivat asam fenilpropionat, yang mempunyai aktivitas analgesik, anti-inflamasi dan antipiretik.

Interaksi Ibuprofen • Asetaminofen : penggunaan keduanya dalam

jangka panjang meningkatkan resiko nefrotoksisitas • Antihipertensi : menurunkan efektivitas

antihipertensi • Alkohol dan AINS lain : meningkatkan resiko

perdarahan dan efek samping saluran cerna • Depresan sumsum tulang belakang : meningkatkan

efek leukopenia dan trombositopenia. • Sefamandol, sefoperazon dan asam valproat :

meningkatkan resiko hipoprotrombinemia, tukak dan perdarahan.

• Kolsikin, penghambat agregasi platelet , kortikosteroid, suplemen kalium : meningkatkan resiko efek samping dan perdarahan saluran cerna

Interaksi Ibuprofen • Siklosporin : resiko nefrotoksisitas, juga berakibat

meningkatnya kadar plasma siklosporin. • Digoksin : meningkatkan kadar plasma digoksin sehingga

meningkat pula toksisitasnya. • Diuretik (termasuk diuretik hemat kalium dan tiazida) :

menurunkan efektivitas diuretik. • Heparin, antikoagulan oral dan trombolitik : meningkatkan

efek antikoagulan sehingga resiko perdarahan meningkat • Insulin dan antidiabet oral : Peningkatan efek hipoglikemik • Litium : peningkatan kadar plasma litium • Metotreksat : ibuprofen dan AINS lain dikontraindikasikan

untuk pasien yang diterapi dn metotreksat karena kombinasi ini dapat menurunkan klirens metotreksat sehingga meningkatkan resiko toksisitas metotreksat.

• Probenesid : peningkatan kadar palsma dan toksisitas ibuprofen

Naproksen • Naproksen adalah derivat asam fenilpropionat yang

mempunyai aktivitas anti-inflamasi, analgesik dan antipiretik.

• Waktu paronya cukup panjang sehingga memungkinkan diberikan satu atau dua kali sehari.

• Naproksen mengalami metabolisme fase I dan II dan diekskresi dalam bentuk konjugat tak aktif atau asam bebasnya.

• Efek samping saluran cerna kurang dari asetosal tapi dua kali lipat efek samping ibuprofen.

• Interaksi obat dengan naproksen sama dengan AINS lain.

Asam fenamat • Asam mefenamat dan meklofenamat adalah derivat

asam fenamat. • Efek anti-inflamasi dihasilkan karena kemampuan

penghambatan siklooksigenase dan posfolipase. Keduanya menalami metabolisme fase I dan II. Metabolit konjugat diekskresikan lewat urin dan metabolut tak-terkonjugasi diekskresikan lewat feses.

• Efek anti-inflamasi tidak terlalu kuat dibandin AINS lain. Interaksi obat sama dengan AINS lain.

• Efek samping salauran cerna lebih parah dan sering dibanding AINS lain sehingga golongan ini jarang digunakan secara luas.

Oksikam (asam enolat) – Meloksikam

• Golongan enolkarboksamida, suatu derivat oksikam.

• Penghambat COX 1 dan -2 tapi lebih selektif terhadap COX-2.

• Absorpsinya lambat, sedang waktu paronya panjang.

• Efek samping dan interaksi obat sama dengan AINS lain.

• Diketahui meloksikam dapat menurunkan efek diuretik dari furosemid.

Piroksikam

• Piroksikam menghambat COX-1 dan -2 secara tidak selektif. Pada konsentrasi tinggi mampu menghambat migrasi leukosit PMN (polymorphonuclear).

• Piroksikam diabsorpsi dengan cepat, dan karena mengalam sirkulasi enterohepatik maka waktu paronya sangat panjang sehingga bisa diberikan satu kali sehari.

• Efek samping dan interaksi obat sama dengan AINS lain.

Asetaminofen

• Asam mefenamat dan meklofenamat adalah derivat asam fenamat.

• Efek anti-inflamasi dihasilkan karena kemampuan penghambatan siklooksigenase dan posfolipase.

• Keduanya mengalami metabolisme fase I dan II. Metabolit konjugat diekskresikan lewat urin dan metabolut tak-terkonjugasi diekskresikan lewat feses.

• Efek anti-inflamasi tidak terlalu kuat dibanding AINS lain. Interaksi obat sama dengan AINS lain.

• Efek samping salauran cerna lebih parah dan sering dibanding AINS lain sehingga golongan ini jarang digunakan secara luas.

Interaksi Asetaminofen

– Kontrasepsi oral : penurunan efek asetaminofen – Propanolol : peningkatan aktivitas asetaminofen – Antikolinergik : Antikolinergik memperlama

absorpsi asetaminofen sehingga menunda onset of action.

– Barbiturat, hidantoin, rifampisin, sulfinpirazon, isoniazid dan karbamazepin : menurunkan efek dan meningkatkan toksisitas asetaminofen

– Probenesid : peningkatan efek asetaminofen – Diuetik loop : menurunkan efek diuretik – Zidovudin : penurunan efek zidovudin.

Selekoksib (Celecoxib)

• Celekoksib adalah derivat pirazol yang selektif menghambat COX-2.

• Celekoksib diabsorpsi dengan baik dan sangat terikat protein.

• Karena tidak menghambat COX-1 efek samping saluran cerna sangat minimal dibanding AINS lain.

Interaksi Selekoksib (Celecoxib)

• ACE-inhibitor : penurunan efek antihipertensi • Asetosal : peningkatan resiko komplikasi dan

perdarahan saluran cerna • Litium : peningkatan kadar plasma litium • Antikoagulan oral : Selekoksib mem-potensiasi efek

warfarin sehingga meningkatkan waktu pembekuan darah dan resiko perdarahan.

• Flukonazol : peningkatan kadar plasma selekoksib • Furosemid dan diuretik tiazid : penurunan efek

diuretik sehingga meningkatkan resiko gagal ginjal

Rofekoksib (Rofecoxib)

• Rofekoksib adalah derivat furan yang selektif terhadap COX-2, mempunyai efek anti-inflamasi, analgesik dan antipiretik.

• Interaksi rofekoksib sama dengan selekoksib

Interaksi Rofekoksib (Rofecoxib)

• Metotreksat : peningkatan kadar plasma metotreksat

• Rifampisin :penurunan kadar plasma rofekoksib, bisa juga menjadi tidak efektif

• Simetidin : peningkatan kadar plasma rofekoksib.