Dosen Farmasi Klinik

Prodi Sarjana Farmasi FKUB

Interaksi Obat

FARMAKOKINETIK 1

Kompetensi

Mahasiswa mampu menjelaskan mekanisme interaksi obat pada fase

absorbsi serta obat-obatan apa saja yang saling berinteraksi pada fase tersebut

Mahasiswa mampu menjelaskan mekanisme interaksi obat karena

pemindahan obat (Displacement drug) serta akibatnya

Mahasiswa mampu menjelaskan mekanisme interaksi obat pada proses metabolisme obat (Biotransformasi)

serta akibatnya

Materi Perkuliahan

Mekanisme interaksi obat yang

terjadi pada fase absorbsi

Proses interaksi obat akibat

pemindahan obat (Displacement drug)

Macam-macam interaksi obat akibat metabolisme obat (Biotransformasi)

Obat Yang Ditarik Dari Peredaran

Akibat Interaksi Farmakokinetika

Terfenadine 1997 interaksi dengan ketokonazol

(metabolisme terfenadine oleh CYP3A4 dihambat oleh

ketokonazol menyebabkan peningkatan kadar terfenadine

dalam plasma menyebabkan toksisitas berupa torsade de

pointes)

Cerivastatin 2001 interaksi dengan gemfibrozil

(metabolisme cerivastatin oleh CYP2C8 dihambat oleh

gemfibrozil menyebabkan toksisitas berupa rhabdomyolisis)

Interaksi Farmakokinetika Obat yang

Menyebabkan Hilangnya Efikasi

Kontrasepsi oral dengan rifampisin rifampisin

meningkatkan metabolisme komponen estrogenik obat

kontrasepsi (induksi terhadap CYP3A4 dan estrogen

sulfotransferase) timbul breakthrough bleeding dan

kegagalan kontrasepsi

Siklosporin dengan rifampisin rifampisin meningkatkan

metabolisme siklosporin oleh CYP3A sehingga menurunkan

kadar plasma siklosporin menyebabkan reaksi penolakan

terhadap organ transplantasi

Definisi Interaksi Farmakokinetika

Interaksi Farmakokinetika

• Efek samping yang terjadi akibat pemberian bersamaan dengan senyawa lain yang dapat mengubah absorbsi, distribusi, metabolisme, ekskresi

INTERAKSI DI LOKASI ABSORBSI

Interaksi Obat di Tempat Absorbsi

Sebagian besar obat oral diabsorbsi di membran mukosa saluran cerna

Interaksi di saluran cerna lebih banyak yang menyebabkan penurunan absorbsi dibandingkan peningkatan absorbsi

Perubahan absorbsi obat dapat berupa perubahan kecepatan absorbsi atau perubahan jumlah total obat yang diabsorbsi

Obat yang diberikan dalam jangka waktu lama dengan dosis berulang perubahan kecepatan absorbsi tidak terlalu berpengaruh pada efek

Obat yang diberikan dengan dosis tunggal perubahan kecepatan absorbsi sangat berpengaruh

Mekanisme Interaksi di Tempat

Absorbsi

Perubahan pH saluran cerna

Adsorbsi, pembentukan khelat atau kompleks

Perubahan motilitas GIT

Induksi atau inhibisi protein transporter

Malabsorbsi

Perubahan pH Saluran Cerna

Asam kuat dan basa kuat, seperti elektrolit kuat akan terionisasi dalam larutan air

Asam lemah dan basa lemah akan terionisasi parsial dalam larutan air dan menghasilkan campuran senyawa tidak terion dan terion

Persamaan ionisasi asam lemah:

HA ⇌H+ + A-

Sehingga Ka = 𝐻+ [𝐴−]

[𝐻𝐴]

semakin kuat asam maka semakin besar Ka

- log [H+] = pH

𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log[𝐴−]

[𝐻𝐴]

Dari berbagai pH dapat dihitung perbandingan konsentrasi asam lemah A dalam bentuk terionisasi ataupun tidak terionisasi pada berbagai pH

[𝐴−]

[𝐻𝐴]= 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑎)untuk asam lemah

Sedangkan untuk basa lemah 𝑝𝐾𝑏 = 1 − 𝑝𝐾𝑎

[𝐵]

[𝐵𝐻+]= 10(𝑝𝐻−𝑝𝐾𝑏)

Perubahan pH saluran cerna akan menyebabkan perubahan konsentrasi obat dalam bentuk terionisasi dan tidak terionisasi sehingga akan mempengaruhi absorbsinya pada membran mukosa

Perubahan pH Saluran Cerna Sebagian besar molekul obat terlalu besar untuk dapat melewati kanal

membran dan harus berdifusi melalui bagian lipid membran sel

Molekul obat yang tidak terionisasi dapat melewati membran lipid ini dengan mudah, sedangkan molekul yang terionisasi tidak dapat melewati karena bersifat lipofobik

Distribusi obat melalui membran sel ini dipengaruhi oleh pKa dan pH

Contoh:

Suatu asam lemah (pKa = 4.4) melewati membran sel dengan pH lambung 1,4 dan pH plasma 7,4.

Pada keadaan setimbang, [HA] di kedua sisi adalah sama, sehingga:

Di dalam plasma: [𝐴−]

[𝐻𝐴]= 10(7,4−4,4) = 103 = 1000

Di dalam cairan lambung:[𝐴−]

[𝐻𝐴]= 10(1,4−4,4) = 10−3 = 0,001

Kesetimbangan Asam Lemah

Proses Absorbsi Obat dalam Saluran

Cerna

Adsorbsi, Pembentukan Khelat atau

Kompleks

Senyawa adsorben seperti karbon aktif menyebabkan penurunan absorbsi obat jika diberikan bersamaan

Pembentukan khelat dapat tejadi pada pemberian tetrasiklin bersamaan dengan ion logam divalen dan trivalen seperti Ca, Al, Bi, Fe sehingga tidak dapat diabsorbsi

Pemberian jeda waktu pemberian selama 2-3 jam dapat menurunkan interaksi tersebut

Obat yang Membentuk Khelat,

Kompleks dan Mengadsorbsi Obat Lain

Perubahan Motilitas GIT

Sebagian besar obat diasorbsi di usus halus bagian atas, sehingga obat yang

mempengaruhi pengosongan lambung dapat mempengaruhi

kecepatan absorbsi obat lain meski jumlah total obat yang diabsorbsi

tidak terlalu berubah

Propantelin memiliki efek memperlambat pengosongan

lambung sehingga dapat menurunkan absorbsi obat seperti

asetaminofen

Metoklopramide merupakan obat yang mempercepat pengosongan

lambung sehingga meningkatkan absorbsi asetaminofen

Induksi atau Inhibisi Protein

Transporter

BA beberapa obat dibatasi oleh kerja dari

protein transporter yang mengeluarkan kembali obat yang

terdifusi di membran mukosa saluran cerna

kembali ke saluran cerna

P-glikoprotein merupakan salah satu protein transporter

Digoxin merupakan salah satu substrat P-

glikoprotein

Rifampisin memiliki efek menginduksi P-glikoprotein sehingga dapat menurunkan BA

digoxin

Malabsorpsi

Neomisin dapat menyebabkan

sindroma malabsorpsi dan dapat mengganggu

absorbsi obat lain seperti digoxin dan

metotreksat

DRUG DISPLACEMENT INTERACTION

Relevansi Biologis Ikatan Obat

Ikatan obat dengan protein plasma & jaringan merupakan determinan paling utama untuk disposisi (distribusi) obat

Ikatan obat-protein akan mempengaruhi efek obat karena obat dalam bentuk bebas (tidak terikat) adalah obat yang akan berikatan dengan reseptornya

Fenilbutazon & warfarin memiliki ikatan dengan protein plasma yang tinggi, terutama albumin, namun fenilbutazon lebih tinggi afinitasnya, jika keduanya dikonsumsi bersamaan maka jumlah warfarin yang berikatan dengan protein makin kecil sehingga semakin banyak warfarin bebas sehingga meningkatkan toksisitas warfarin

Interaksi pada Ikatan Obat-Protein

Transfer antar ikatan obat-protein lebih utama terjadi di plasma dibandingkan pada jaringan sehingga hanya obat yang memiliki Vd yang

kecil yang lebih terpengaruh, seperti Sulfonilurea, tolbutamid (PBP 96%, Vd 10 L);

antikoagulan oral warfarin (PBP 99%, Vd 9 L), dan phenytoin (PBP 90%, Vd 35 L)

Interaksi yang terjadi melalui mekanisme ini secara klinis tidak terlalu berpengaruh pada

efek obat karena begitu kadar obat bebas meningkat akan ada mekanisme tubuh untuk mengeliminasi baik melalui metabolisme atau ekskresi, namun tetap perlu diperhatikan jika

obat memiliki indeks terapi yang sempit

Inhibisi & Induksi Protein Transporter

Obat yang menginhibisi P-

glikoprotein dapat meningkatkan

uptake senyawa substrat (obat) ke

dalam organ

Protein ini mentransport obat

keluar sel ketika obat terdifusi

masuk ke dalam sel

Distribusi pada organ seperti otak dan testes dibatasi

oleh adanya P-glikoprotein

Inhibitor & Inducer P-glikoprotein

INTERAKSI METABOLISME

Metabolisme Obat

Sebagian kecil obat yang masuk ke dalam tubuh akan diekskresi dalam bentuk utuh di urin

Sebagian besar obat yang ada di dalam tubuh akan diubah menjadi senyawa yang lebih polar melalui proses metabolisme terlebih dahulu sebelum diekskresi melalui ginjal

Metabolisme obat dapat terjadi di serum, kulit, ginjal, dan usus, namun sebagian besar proporsi metabolisme diperantarai oleh enzim yang terdapat pada membran retikulum endoplasmik di sel hepar

Fase Metabolisme

Metabolisme obat terdiri dari 2 fase:

• Fase I reaksi oksidasi, reduksi, atau hidrolisis yang mengubah obat menjadi senyawa yang lebih polar

• Fase II reaksi coupling (konjugasi) antara obat denan substansi endogen sehingga menjadi senyawa inaktif (ex: glukoronidase)

Reaksi oksidasi fase I diperantarai oleh enzim sitokrom P450 yang memiliki sekitar 30 isoenzim(ex: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4)

Enzim lain yang terlibat dalam fase I metabolisme antara lain monoamine oxidase & epoxide hydrolase

Enzim yang berperan pada fase II antara lain: glucuronyltransferase, methyltransferase, N-acetyltransferase

Perubahan pada Fase I Metabolisme

Perubahan aliran darah

ke hepar

• Sirkulasi portal langsung mengalirkan obat dari GIT ke hepar sebelum didistribusikan ke seluruh tubuh

Inhibisi atau induksi

first-pass metabolism

• Inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450 di dinding usus atau liver menyebabkan perubahan BA obat lain

• Grapefruit merupakan inhibitor enzim sitokrom P450 isoenzim CYP3A4 sehingga meningkatkan BA obat lain yang dimetabolisme enzim tersebut (ex: nifedipin)

Induksi Enzim

Barbiturat merupakan senyawa yang memiliki efek self metabolism (auto-induction) yang menyebabkan terjadinya toleransi setelah pemberian berulang

Barbiturat menginduksi enzim mikrosomal sehingga meningkatkan metabolisme

Sehingga pemberian barbiturat dengan obat lain memerlukan peningkatan dosis kedua obat yang dimetabolisme oleh enzim yang sama

Efek induksi enzim dapat menetap hingga 2-3 minggu

Inhibisi Enzim

Efek inhibisi enzim menyebabkan peningkatan BA obat lain sehingga meningkatkan resiko toksisitasnya

Efek inhibisi enzim oleh suatu obat memiliki durasi sekitar 2-3 hari

Ritonavir menginhibisi enzim sitokrom P450 CYP3A4 sehingga dapat menurunkan metabolisme sildenafil sehingga BA sildenafil meningkat

Inhibisi metabolisme fase II terjadi pada inhibisi glukoronidase carbamazepin oleh asam valproat atau inhibisi metiltransferase akibat aminosalisilat menyebabkan peningkatan kadar azatioprin

Obat yang Mempengaruhi Sitokrom

P450 CYP1A2

Isoenzim CYP2

Isoenzim CYP2

Isoenzim CYP3A4

Faktor Genetik pada Metabolisme Obat

Isoenzim sitokrom P450 memiliki polimorfisme genetik yang berarti pada beberapa varian populasi memiliki perbedaan aktivitas enzim (umumnya aktivitasnya lebih lemah)

CYP2D6 pada sebagian kecil varian populasi yang disebut slow metabolizer memiliki aktivitas yang lebih lemah (ex: 5-10% Caucasian, 0-2% Asian & Negro)

Isoenzim CYP3A4 tidak memiliki polimorfisme

Uji Invitro

Uji in vitro dapat dilakukan untuk mengetahui isoenzim apa

yang berperan dalam metabolisme suatu obat sehingga dapat

digunakan sebagai prediktor untuk kondisi klinis suatu

interaksi obat

Beberapa obat dapat dimetabolisme lebih dari 1 isoenzim

sitokrom P450 sehingga mungkin terjadi perbedaan respon in

vitro & respon klinis

Kontroversi pemahaman mengenai metabolisme obat dapat

disebabkan oleh adanya faktor lain yaitu adanya overlap antara

inhibitor/inducer dan P-glikoprotein

Referensi

Baxter K. 2008. Stockley’s Drug Interactions.

Pharmaceutical Press

Li AP. 2008. Drug-Drug Interactions in Pharmaceutical

Development. A John Wiley & Sons, Inc., Publication.

TERIMAKASIH