Inhalasi kortikosteroid pada PPOK: kasus dalam mendukung

D.S. Postma * dan P. Calverley #Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) adalahheterogen penyakit, yang ditandai denganberkurang pasca bronkodilator fungsi paru di semuapasien [1]. Meskipun hyperresponsiveness dan akut bronkodilatorreversibilitas telah dianggap sebagai karakteristikasma, sekarang umumnya mengakui bahwa klinisfitur juga hadir dalam PPOK. Hasil setinggi 39-66%untuk reversibilitas [2], tergantung pada metode ekspresi,dan 60% untuk hyperresponsiveness, yang diukur dengan metakolin,telah dilaporkan. Pasien umumnya menunjukkan progresiffungsi paru kerugian, disertai dengan memburuknya pernapasangejala dan status kesehatan [1]. Fitur-fitur klinisberhubungan dengan peradangan saluran napas, infiltrasi bronkus yaituneutrofil, makrofag, limfosit, dan sel mast[3-5]. Merokok mempercepat kehilangan fungsi paru-paru dan meningkatkanmortalitas pada PPOK, dan berhenti merokok secara konsistentelah terbukti meningkatkan hasil ini. Faktor risiko lain untukprognosis yang lebih buruk termasuk usia yang lebih tinggi, jenis kelamin perempuan, saluran napashyperresponsiveness, produksi dahak, kekurangan berat badan daneksaserbasi sering [1]. Selain berhenti merokok, adalahlogis untuk menyelidiki apakah pengobatan yang mengubah risiko inifaktor dan / atau mekanisme yang mendasari mereka juga dapat mengubahhasil jangka panjang dari COPD.Banyak penelitian telah menilai manfaat jangka panjang yang tersediaCOPD perawatan, seperti kortikosteroid inhalasi (ICS), longactingb2-agonis (BEBAN) dan long-acting antikolinergik. SebagaiAkibatnya, pedoman saat ini merekomendasikan perawatan dengan ICS untukpasien dengan eksaserbasi COPD dan sering parah, diSelain long-acting bronkodilator untuk pasien denganmoderat sampai berat PPOK [1]. Di bawah ini kami meringkas buktimenyarankan penggunaan ICS atau ICS + LABA pada PPOK dari doubleblindstudi dengan menengah (1-2 tahun) dan jangka panjang (.2tahun) tindak lanjut.Sekarang jelas bahwa reguler pengobatan anti-inflamasi denganICS meningkatkan gejala, status kesehatan dan ekspirasi paksavolume dalam 1 detik (FEV1) sementara tingkat penurunan eksaserbasi [6-9].Penarikan ICS (di bawah perlindungan BEBAN) di moderat-tosevere

Hasil PPOK dalam kerusakan FEV1, gejala,status kesehatan dan tingkat eksaserbasi [10, 11]. Selain itu,menggabungkan NET dengan ICS menyediakan perbaikan tambahansuku eksaserbasi, status kesehatan dan kelangsungan hidup padamoderat sampai berat PPOK [12, 13].Perdebatan sekarang adalah apakah ICS sendiri atau dikombinasikan dengan NETperubahan FEV1 menurun dan mortalitas pada PPOK juga. Awalpenelitian umumnya tidak menyarankan efek yang menguntungkan padaFEV1 penurunan [6-9, 12, 14] tetapi data dari jauh lebih besarTORCH studi (Menuju Revolusi di PPOK Kesehatan)menunjukkan bahwa terapi yang berkepanjangan dengan ICS dan / atau NETmelemahkan FEV1 penurunan PPOK [15]. Mengenaikematian, meta-analisis dari tujuh studi prospektif denganmenengah dan jangka panjang tindak lanjut menunjukkan bahwa angka kematianmenurun dengan pengobatan ICS pada pasien PPOK keparahan semuatahap (tahap I: 15%; II: 49%; III: 28%, dan stadium IV: 9%), sebuahefek sangat signifikan dalam tahap III dan IV [16]. ItuTORCH studi di .6,000 moderat sampai berat pasien PPOKtidak mendukung temuan ini, setidaknya untuk ICS saja [13]. Itumasalah kekuatan statistik memainkan peran dalam TORCH, karena adaadalah tingkat signifikansi statistik antara 0,052 ICS + NETpengobatan dan plasebo, mungkin mencerminkan lebih rendah daridiharapkan tingkat kematian tinggi dan tingkat drop-out di plasebokelompok, banyak dari mereka menerima salah satu pengobatan percobaan untuksebagian besar penelitian.ICS dengan atau tanpa NET dapat mempengaruhi penurunan FEV1 langsungatau tidak langsung melalui tingkat eksaserbasi, tetapi juga melalui saluran napashyperresponsiveness, merupakan faktor risiko yang dibuat untuk dipercepatFEV1 penurunan [17, 18]. Satu studi menilai hyperresponsivenessdi ringan sampai sedang PPOK [10] menunjukkan bahwa hyperresponsivenessmembaik, tetapi penurunan FEV1 tidak terpengaruh.Studi lain dari 6 bulan lamanya tidak menunjukkan signifikanperbaikan dalam hyperresponsiveness metakolin dengan ICS.Namun, penelitian ini tidak termasuk pasien yang gejala ataufungsi paru-paru memburuk setelah penghentian pengobatan,sehingga mengurangi sinyal untuk perbaikan [19]. Baru-baru iniStudi GLUCOLD memberikan data baru di steroid nai ¨ ve pasien(Dikirimkan untuk publikasi). Ini menunjukkan bahwa ICS 30-bulanterapi pemeliharaan dengan atau tanpa NET di moderatPPOK mengurangi laju penurunan FEV1 dan meningkatkanhyperresponsiveness dan dyspnoea [20]. Efeknyatidak terpengaruh oleh merokok, menyangkal argumen sering digunakan sebagai

alasan untuk tidak memperkenalkan pengobatan ICS di PPOK. Secara umum,obat dianggap sebagai efektif jika kesehatan membaik setelahdiperkenalkan dan memburuk ketika ditarik. ICSmemenuhi kriteria ini sebagai pasien dalam studi GLUCOLDmembaik setelah pengobatan dimulai ICS, sedangkan penurunan FEV1 danhyperresponsiveness bronkial diperburuk pada mereka secara acakuntuk penghentian pengobatan setelah 6 bulan. Selain itu, peradangan,yang diduga berkontribusi pada perkembangan penyakit dan / atauperkembangan [3-5], meningkat pada pasien yang berhenti ICSpengobatan. Dengan demikian, literatur sekarang menyediakan bukti yang baikbahwa pengobatan jangka panjang ICS memodifikasi perkembangan penyakitdengan mengurangi penurunan FEV1 dipercepat dan meningkatkan* Departemen Pulmonologi, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen,Belanda. # University Hospital Aintree, Universitas Liverpool, Liverpool, Inggris.KORESPONDENSI: DS Postma, Departemen Pulmonologi, University Medical Center Groningen,Universitas Groningen, Hanzeplein 1, Groningen, 9713 GZ, Belanda. E-mail:d.s.postma @ int.umcg.nlEur Respir J 2009; 34: 10-12DOI: 10.1183/09031936.00022809Copyright ERS Jurnal? Ltd 200910 VOLUME 34 NOMOR 1 EROPA RES

hyperresponsiveness, gejala pernapasan, eksaserbasidan status kesehatan.Lalu bagaimana kita mendamaikan perbedaan antara awal danstudi kemudian kehilangan fungsi paru pada PPOK? Hasil mungkinberbeda tergantung pada jenis pasien yang diteliti. ItuStudi GLUCOLD diselidiki steroid nai ¨ pasien sudah demikiantidak termasuk pasien dengan manfaat sebelumnya tidak dikenal dari ICS,dan menghindari masalah selektif drop-out di plasebokelompok. Hal ini tidak dapat sepenuhnya menjelaskan manfaat diamati dalamTORCH dataset, karena hampir setengah dari peserta di masing-masinglengan persidangan telah menggunakan ICS sebelum randomisasi. Penyakitheterogenitas mungkin juga mempengaruhi hasil tersebut:Studi GLUCOLD diselidiki terutama steroid nai ¨ vepasien dan hyperresponsiveness paling menunjukkan dan / atausederhana FEV1 reversibilitas. Studi menunjukkan bahwa karakteristik ini,sebelumnya dikaitkan dengan asma, bisa menjadi komponenPPOK [9, 17, 18, 20, 21]. Ini fenotipe PPOK mungkinsangat sensitif terhadap ICS dan identifikasinya cocok kesaat ini fokus pada obat pribadi.Manfaat klinis ICS dengan atau tanpa NET di PPOK mungkin

dimediasi, setidaknya sebagian, oleh anti-inflamasi keberhasilan merekasebagaimana dinilai di biopsi dinding saluran napas. Jangka pendek (2-3 bulan)Pengobatan ICS di COPD moderat mengurangi sel mast bronkialangka, tetapi tidak CD8 + sel, neutrofil atau makrofag [22].Menggabungkan ICS dan NET selama 3 bulan diberikan antiinflamasiefek dibandingkan dengan plasebo [23] dan tambahandikurangi bronkial + sel CD8 dan makrofag dibandingkandengan monoterapi ICS [24]. Pengobatan untuk 30 bulan yang disediakanberkelanjutan menekan efek pada bronkus T-limfosit dansel mast dan peradangan dikembalikan ketika ICS pengobatan adalahdihentikan setelah 6 bulan [25]. Temuan ini menunjukkan bahwa jangka panjangICS terapi steroid nai ¨ ve pasien dengan moderatCOPD dapat mengurangi baik penurunan fungsi paru-paru dan saluran napasperadangan. Meskipun studi jangka pendek menunjukkan menguntungkanefek anti-inflamasi ICS + NET lebih ICS saja [24], yangGLUCOLD studi menunjukkan bahwa efek ini adalah tidak lamaabadi [25]. Dengan demikian, efek menguntungkan dari NET dikombinasikan denganICS pada FEV1 penurunan dapat beroperasi dengan mekanisme yang lain.Interpretasi efek ICS kadang-kadang dipertanyakan danargumen terhadap berbagai ICS dari adanya efek padadahak peradangan dan FEV1 untuk metodologi percobaan yang salah[26, 27]. Dalam beberapa studi jangka pendek yang lebih kecil, terutama yangmenggunakan induksi dahak, pengobatan kortikosteroid belumpenanda masuk akal dimodifikasi peradangan PPOK [28].Namun, kegagalan untuk mengubah biomarker selektif tidakberarti bahwa terapi tidak bekerja. Selain itu, studi memilikimenunjukkan bahwa ICS dengan atau dengan keluar NET tidak dapat mempengaruhi dahakperadangan tetapi memiliki efek pada biopsi dinding saluran napas dalamhubungannya dengan manfaat klinis lain [25]. Saranbahwa ICS memiliki efek penting pada pasca bronkodilatorFEV1 tampaknya sulit menerima ketika beberapa percobaan telah menunjukkan bahwakortikosteroid inhalasi meningkatkan hasil ini ke miripderajat dengan yang terlihat dengan long-acting bronkodilator [13, 29].Penelitian lain mengkritik metodologi yang digunakan dalam percobaanstudi sebelumnya, baik dari segi desain studi atau analisiseksaserbasi frekuensi. Jelas, laporan awal yang digunakansederhana metode nonparametrik untuk mengekspresikan tingkat eksaserbasiadalah keliru, tetapi model analisis yang lebih canggih sekarangtersedia dan, ketika diterapkan pada data sebelumnya, tidak mengubahhasil [30]. Dalam konteks ini, masuk akal tetapi tidak akuratkritik desain percobaan [27] dapat membingungkan pembaca awamdan meninggalkan mereka dengan kesan bahwa ICS tidak efektif

ketika mereka sebenarnya bekerja.Ketika mengobati PPOK, kita harus mempertimbangkan potensi risikoICS pada COPD. Ketersediaan sistemik ICS saat ini digunakan adalahrendah, mengingat insiden rendah supresi adrenal dalam jangka panjangstudi [13]. Studi database menyarankan risiko yang terukurosteoporosis dan katarak pada pasien yang menggunakan ICS [31, 32]tetapi tingkat tinggi latar belakang ini komplikasi pada PPOKpasien, terlepas dari terapi sebelumnya, mempersulit interpretasidata tersebut. Selanjutnya, data serial menunjukkan buktibahwa komplikasi ini terjadi lebih sering dengan menggunakan ICS, disetidaknya lebih dari 3 thn [13]. Pneumonia didiagnosis lebih sering padaPasien PPOK dirawat dengan ICS dan dalam kombinasi denganNET [13] tetapi, yang mengejutkan, pasien yang dirawat dengan ICS + NETmemiliki angka kematian lebih rendah, eksaserbasi lebih sedikit dan kesehatan yang lebih baikStatus dibandingkan mereka yang menggunakan long-acting obat bronkodilator.Mengidentifikasi pasien yang berisiko pneumonia berkembang selamaPengobatan ICS merupakan tujuan penting untuk masa depan.Apa tantangan lainnya tetap setelah studi ini? Itumekanisme yang mendasari efek menguntungkan tetap tidak jelas,yaitu mereka bekerja melalui efek langsung pada sel-sel inflamasiatau tidak langsung melalui restorasi epitel atau peningkatanmemperbaiki mekanisme dari matriks ekstraseluler? Mast selperadangan tampaknya lebih menonjol di periferdari pusat saluran udara pada PPOK dan pengobatan dengan kecilpartikel ukuran ICS mungkin bahkan lebih efektif dalam PPOK. Sebuahstudi double-blind menunjukkan bahwa hiperinflasi ditingkatkanlebih dengan partikel kecil dari ICS ukuran partikel besar [33].Masalah lain adalah heterogenitas dari COPD, dengan berbagaiderajat emfisema dan penyakit saluran napas di berbagaipasien. Apakah perlakuan ini mempengaruhi ICS PPOK berbagaifenotipe berbeda membutuhkan penyelidikan lebih lanjut.Singkatnya, PPOK sekarang dapat dianggap sebagai diobatipenyakit. ICS digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan NET memilikibermanfaat efek pada gejala pernapasan, status kesehatan daneksaserbasi tarif pada pasien dengan moderat sampai berat PPOK.Temuan ini telah terbukti di berbagai PPOKkeparahan, dan kombinasi dari ICS dan NET menghasilkankonsisten lebih baik hasil dari salah digunakan sendiri. Baru-baruData menunjukkan bahwa perkembangan penyakit, dinyatakan sebagaiperubahan fungsi paru-paru dari waktu ke waktu, juga dimodifikasi oleh ICSmengandung rezim dan bahwa waktu untuk sebuah klinis yang signifikanpenurunan status kesehatan tertunda dalam gejala

pasien. Ada kesempatan nyata untuk mengembangkan pribadiobat sejak obat ini mengurangi peradangan saluran napas dalamhubungannya dengan penurunan FEV1 penurunan corticosteroidnaı¨ ve subyek dengan hyperresponsiveness bronkial dan sedangPPOK. Efek ini terjadi segera setelah pengobatan dimulaidan berhenti ketika telah menarik diri, memberikan bukti yang mendukungbahwa modifikasi penyakit pada, seluler fisiologis dantingkat klinis yang mungkin ketika terapi ini digunakan. Ituperbaikan dicapai adalah sederhana dibandingkan denganICS memiliki efek dramatis pada asma tetapi tetapklinis yang berharga. Hari ini, harus ada kalah ada dipengelolaan PPOK dan pasien tidak boleh ditolakmanfaat yang agen ini pasti membelinya.DS Postma DAN P. Calverley PRO dan editorial CONcEROPA PERNAPASAN JURNAL VOLUME 34 NOMOR 1 11

REFERENSI1 Global Initiative untuk Penyakit Paru Obstruktif Kronik. Globalstrategi untuk Manajemen, Diagnosis dan PencegahanPenyakit Paru Obstruktif Kronik. NHLBI / WHO lokakaryamelaporkan. Diperbarui 2008. www.goldcopd.comGuidelineitem.asp l152 & l251 & intId52003 diakses Terakhir: Juni 2008.?2 Tashkin DP, Celli B, Decramer M, dkk. Bronkodilator tanggappada pasien dengan COPD. Eur Respir J 2008; 1: 742-750.3 Saetta M, Turato G, Maestrelli P, dkk. Seluler dan struktur basispenyakit paru obstruktif kronis. Am J Respir Crit PerawatanMed 2001; 163: 1304-1309.4 Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. Sifat kecil saluran napasobstruksi pada penyakit paru obstruktif kronis. N Engl JMed 2004; 350: 2645-2653.5 Grashoff WF, sont JK, Sterk PJ, dkk. Obstruktif kronikpenyakit paru: peran sel mast bronchiolar dan makrofag.Am J Pathol 1997; 151: 1785-1790.6 Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, dkk. Pengobatan jangka panjangdengan budesonide inhalasi pada orang dengan obstruktif kronis ringanpenyakit paru yang terus merokok. Eropa PernapasanMasyarakat Studi Penyakit Paru Obstruktif Kronik. N Engl JMed 1999; 340: 1948-1953.7 Burge PS, Calverley PM, Jones PW, dkk. Acak, doubleblind placebo studi terkontrol propionat flutikason dipasien dengan moderat untuk paru obstruktif kronis parah

penyakit: sidang Isolde. BMJ 2000; 320: 1297-1303.8 Vestbo J, Sorensen T, Lange P, dkk. Jangka panjang efek dari inhalasibudesonida dalam paru obstruktif kronis ringan dan sedangpenyakit: uji coba terkontrol secara acak. Lancet 1999; 353: 1819-1823.9 Lung Health Study Research Group. Pengaruh triamcinolone dihiruppada penurunan fungsi paru pada obstruktif kronikpenyakit paru. N Engl J Med 2000; 343: 1902-1909.10 van der Valk P, Monninkhof E, van der palen J, et al. Pengaruhpenghentian kortikosteroid inhalasi pada pasien dengan kronispenyakit paru obstruktif: yang COPE studi. Am J Respir CritPerawatan Med 2002; 166: 1358-1363.11 Wouters EF, Postma DS, Fokkens B, et al. Penarikanflutikason propionat dari gabungan salmeterol / fluticasonepengobatan pada pasien dengan COPD menyebabkan segera dan berkelanjutanpenyakit kerusakan: uji coba terkontrol secara acak. Thorax 2005;60: 480-487.12 Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Dikombinasikan salmeterol danflutikason dalam pengobatan paru obstruktif kronispenyakit: uji coba terkontrol secara acak. Lancet 2003; 361: 449-456.13 Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol danflutikason propionat dan kelangsungan hidup pada obstruktif kronispenyakit paru. N Engl J Med 2007; 356: 775-789.14 Soriano JB, Sin DD, Zhang X, dkk. Sebuah analisis dikumpulkan FEV1penurunan pada pasien PPOK acak kortikosteroid inhalasi atauplasebo. Dada 2007; 131: 682-689.15 Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, dkk. Pengaruh farmakoterapipada tingkat penurunan fungsi paru-paru obstruktif kronis dipenyakit paru: hasil dari studi TORCH. Am J RespirCrit Perawatan Med 2008; 178: 332-338.16 Dosa DD, Wu L, Anderson JA, dkk. Inhalasi kortikosteroid danmortalitas pada penyakit paru obstruktif kronis. Thorax 2005;60: 992-997.17 Postma DS, de Vries K, Koeter GH, dkk. Independen pengaruhreversibilitas obstruksi aliran udara dan hiperreaktivitas nonspesifikpada program jangka panjang fungsi paru-paru kronis di aliran udaraobstruksi. Am Rev Respir Dis 1986; 134: 276-280.18 Tashkin DP, Altose MD, Connett JE, et al. Metakolin reaktivitasmemprediksi perubahan fungsi paru-paru dari waktu ke waktu pada perokok dengan awalpenyakit paru obstruktif kronis. Studi Lung HealthResearch Group. Am J Respir Crit Perawatan Med 1996; 153: 1802-1811.19 Verhoeven GT, Hegmans JPJJ, Mulder PGH, dkk. Pengaruhflutikason propionat pada pasien COPD dengan hyperresponsiveness bronkial.

Thorax 2002; 57: 694-700.20 Snoeck-Stroband JB, Lapperre TS, Gosman MME, dkk. Pengaruh30 banding 6 bulan pengobatan dengan proprionate flutikason dihirup (FP)dengan atau tanpa salmeterol (S) pada FEV1,, PC20 dan status kesehatan diPPOK. Am J Respir Crit Perawatan Med 2007; 175: A133.21 Tashkin DP, Celli B, Decramer M, dkk. Bronkodilator tanggappada pasien dengan COPD. Eur Respir J 2008; 31: 742-750.22 Hattotuwa KL, Gizycki MJ, Ansari TW,. Efek dari inhalasiflutikason pada peradangan saluran napas obstruktif kronis dipenyakit paru: double-blind, terkontrol plasebo biopsistudi. Am J Respir Crit Perawatan Med 2002; 165: 1592-1596.23 Barnes NC, Qiu Y-S, Pavord ID, dkk. Efek antiinflamasisalmeterol / flutikason propionat dalam paru-paru obstruktif kronispenyakit. Am J Respir Crit Perawatan Med 2006; 173: 736-743.24 Bourbeau J, Christodoulopoulos P, Maltais F, et al. Pengaruhsalmeterol / flutikason propionat pada peradangan saluran napas dalamPPOK: uji coba terkontrol secara acak. Thorax 2007; 62: 938-943.25 Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, dkk. Efek dari 30banding 6 bulan pengobatan dengan inhalasi flutikason (FP) dengan atautanpa salmeterol (S) pada peradangan bronkial pada COPD. Am JRespir Crit Perawatan Med 2007; 175: A133.26 Barnes PJ. Kortikosteroid inhalasi tidak bermanfaat dalam kronispenyakit paru obstruktif. Am J Respir Kritis Perawatan Med 2000;161: 342-344.27 Suissa S, Ernst P, Vandemheen KL, dkk. Metodologi isu dalamterapi percobaan dari COPD. Eur Respir J 2008; 31: 927-933.28 Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, dkk. Pengaruh inhalasidan oral glukokortikoid pada indeks inflamasi pada asma danPPOK. Am J Respir Crit Perawatan Med 1997; 155: 542-548.29 Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efikasi dan keamananbudesonide / formoterol dalam pengelolaan obstruktif kronispenyakit paru. Eur Respir J 2003; 21: 74-81.30 Keene ON, Calverley PM, Jones PW, dkk. Analisis statistikeksaserbasi PPOK tarif di: Tristan dan Isolde revisited. EurRespir J 2008; 32: 17-24.31 Hubbard RF, Tattersfield AF, CF Smith, et al. Penggunaan inhalasikortikosteroid dan risiko fraktur. Dada 2006; 130: 1687 -1688.32 LF Smeeth, Boulis MF, Hubbard RF, dkk. Sebuah populasi berdasarkan casecontrolmempelajari kortikosteroid katarak dan dihirup. Br JOphtalmology 2003; 87: 1217-1251.33 John M, Bosse S, Oltmanns U, dkk. Pengaruh HFA dihirup

beklometason pada fungsi paru dan gejala pada pasiendengan penyakit paru obstruktif kronis. Respir Med 2005; 99:1418-1424.PRO dan editorial CON DS Postma DAN P. Calverley12 VOLUME 34 NOMOR 1 EROPA JURNAL PERNAPASAN