BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Intracerebral haemorrhages atau perdarahan intraserebral (PIS) adalah

penyakit yang sering dengan insiden dari 11-23 kasus dari 100,000 pertahun.

Walaupun termasuk 10-15% dari semua stroke, tetapi merupakan subtype stroke

paling fatal yang bisa mengakibatkan kematian lebih dari 40%. Perdarahan

intracranial dapat diklasifikasikan dari aspek anatomi dan aspek etiologi.

Berdasarkan dari anatomi terdapat beberapa perdarahan seperti perdarahan

parenkim, subarachnoid, subdural, epidural, perdarahan supra dan

infratentorial.Berdasarkan aspek etilogi dibedakan atas perdarahan primer atau

spontan dan perdarahan sekunder.Perdarahan primer merupakan perdarahan

spontan yang mana paling banyak disebabkan oleh penyakit hipertensi arteri.

Perdarahan sekunder terjadi akibat trauma,tumor, dan akibat pengunaan obat1.

Gambar 1 :Perdarahan intrserebral1

1

Gambar 2: Perdarahan intraserebarl2

Perdarahan intracerebral adalah tipe stroke yang disebabkan oleh

perdarahan yang disebabkan oleh perdaharahan dari jaringan otak itu sendiri.

Stroke terjadi apabila jaringan otak kekurangan oksigen kerana adanya gangguan

pada suplai darah3. PIS paling sering terjadi disebabkan oleh Hipertensi,

arterivenous Malformasi (AVM)4, atau trauma kepala. Pengobatan harus di

fokuskan pada penghentian pendarahan, membersihkan hematom dan

menurunkan tekanan pada otak3.

Gambar 3 : Perdarahan intraserebral (PIS) biasanya disebabkan oleh

pecahnya arteri kecil di dalam jaringan otak (kiri). Darah yang terkumpul,

2

hematoma atau darah bekuan menyebabkan peningkatan tekanan pada otak.

Malformasi arteri (AVMs) dan tumor juga bisa menyebabkan perdarahan ke

dalam jaringan otak (kanan)3.

Kelainan hematologi khusunya gangguan pembekuan darah terhitung

sedikit namun menjadi factor resiko yang nyata terhadap perdarahan intracranial.

Pada keadaan seperti hemofilia dan leukemia akut terkait trombositopenia,

perdarahan intracranial massif sering menjadi penyebab kematian. Gangguan

hematologic dapat dibagi menjadi dua yaitu kelainan hematologi congenital dan

didapat.

1.2 Rumusan Masalah

Adapun yang menjadi rumusan masalah dalam makalah ini adalah

”Bagaimana gambaran klinis dan penatalaksanaan serta perjalanan pasien yang

mengalami Perdarahan intraserebral spontan akibat gangguan hematologi”.

1.3 Tujuan Penulisan

1. Untuk memahami tinjauan ilmu teoritis mengenai Perdarahan

intraserebral spontan akibat gangguan hematologi.

2. Untuk mengintegrasikan ilmu kedokteran terhadap kasus Perdarahan

intraserebral spontan akibat gangguan hematologi pada pasien secara

langsung.

3. Untuk memahami perjalanan Perdarahan intraserebral spontan akibat

gangguan hematologi.

1.4. Manfaat Penulisan

Beberapa manfaat yang diharapkan dari penulisan makalah ini

diantaranya :

1. Memperkokoh landasan teoritis ilmu kedokteran di bidang ilmu

penyakit dalam, khususnya mengenai Perdarahan intraserebral

spontan akibat gangguan hematologi.

3

2. Sebagai bahan informasi bagi pembaca yang ingin mendalami lebih

lanjut topik-topik yang berkaitan dengan perdarahan intraserebral

spontan akibat gangguan hematologi.

.

4

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Anatomi dan Fisiologi

Gambar 4 :

Otak terdiri dari tiga bagian: batang otak, cerebrum, dan cerebelum.

Cerebrum dibagi menjadi empat lobus: frontal, parietal, temporal dan oksipital8.

Cerebrum adalah bagian terbesar dari otak dan terdiri dari belahan kanan

dan kiri. Ini melakukan fungsi yang lebih tinggi seperti menafsirkan sentuhan,

penglihatan dan pendengaran, serta pidato, penalaran, emosi, belajar, dan kontrol

baik dari gerakan. Cerebellum terletak di bawah otak besar. Fungsinya adalah

untuk mengkoordinasikan gerakan otot, menjaga postur tubuh, dan

keseimbangan.Batang otak termasuk otak tengah, pons, dan medula. Ini bertindak

sebagai pusat estafet menghubungkan otak dan cerebellum ke sumsum tulang

belakang. Ia melakukan banyak fungsi otomatis seperti bernapas, denyut jantung,

suhu tubuh, bangun dan tidur siklus, pencernaan, bersin, batuk, muntah, dan

menelan. Sepuluh dari dua belas saraf kranial berasal di batang otak8.

5

Gambar 5 : common carotid arteries sampai leher dan membagi kepada arteri

karotid internal dan eksternal. Sirkulasi anterior otak diberikan oleh arteri karotis

interna (ICA) dan sirkulasi posterior diberi makan oleh arteri vertebralis (VA).

Kedua sistem terhubung di Lingkaran Willis (lingkaran hijau)8

6

Otak menerima 17 % curah jantung dan menggunakan 20 % konsumsi

oksigen total tubuh manusia untuk metabolisme aerobiknya. Otak diperdarahi oleh

dua pasang arteri yaitu arteri karotis interna dan arteri vertebralis. Dan adalam

rongga kranium, keempat arteri ini saling berhubungan dan membentuk sistem

anastomosis, yaitu sirkulus wilisi8.

Arteri karotis interna dan eksterna bercabang dari arteri karotis

komunis kira kira setinggi tulang rawan tiroidea. Arteri karotis interna masuk

kedalam tengkorak dan bercabang kira-kira setinggi kisma optikum, menjadi

arteri serebri anterior dan media. Arteri serebri anterior memberi suplai darah

pada struktur-struktur seperti nukleus kaudattus dan putamen basal ganglia,

kapsula interna, korpus kolosum dan bagian-bagian (terutama medial) lobus

frontalis dan parietalis serebri, termasuk kortes somestetik dan korteks motorik.

Arteri serebri media mensuplai darah untuk lobus temporalis, parietalis, dan

frontalis korteks serebri. 8

Arteria vertebralis kiri dan kanan berasal dari arteria subklavia sisi

yang sama. Arteri vertebralis memasuki tengkorak melalui foramen magnum,

setinggi perbatasan pons dan medula oblongata. Kedua arteri ini bersatu

membentuk basilaris, arteri basilaris terus berjalan sampai setinggi otak tengah,

dan disini bercabang menjadi dua membentuk sepasang arteri serebri posterior.

Cabang-cabang sistem vertebrobasilaris ini memperdarahi medula oblongata,

pons, serebelum, otak tengah dan sebagian diensefalon. Arteri serebri posterior

dan cabang-cabangnya memperdarahi sebagian diensefalon, sebagian lobus

oksipitalis dan temporalis, aparatus koklearis dan organ-organ vestibular. 8

Darah vena dialirkan dari otak melalui dua sistem : kelompok vena

interna, yang mengumpulkan darah vena galen dan sinus rektus, dan kelompok

vena eksterna yang terletak dipermukaan hemisfer otak, dan mencurahkan darahm

kesinus sagitalis superior dan sinius-sinus basalis lateralis dan seterusnya ke vena-

vena jugularis, dicurahkan menuju ke jantung. 8

2. 2. Perdarahan intraserebral spontan

2.2.1. Definisi

7

Perdarahan intaserebral spontan didifenisikan sebagai pendarahan non

traumatik yang mengakibatkan darah masuk kedalam parenkim otak. PIS juga

dikenal sebagai bagian dari subtipe stroke hemoragik.9

2.2.2. Klasifikasi dan Etiologi

PIS itu sendiri dibagi menjadi PIS traumatic dan PIS non traumatik atau

PIS spontan. PIS spontan atau non traumatik PIS adalah pendarahan didalam

parenkim otak yang dapat menyebar ke ventrikel dan dalam kasus yang jarang

dapat menyebar ke subarachnoid.10

Faktor resiko dari spontan PIS pada gangguan hematologi dapat disebabkan oleh

banyak hal antara lain thrombocytopenia, leukosistosis dan diseminasi

intravaskular koagulopati.11

Pada PIS spontan , abnormalitas dari hematologi dilaporkan sebagai faktor resiko

terbesar yakni 10% - 30% penyebab kejadian PIS. Selain itu pendarahan PIS juga

disebabkan oleh kelainan perdarahan seperti idiopathic thrombocytopenic purpura

(ITP), acute lymphoblastic anemia (ALL), sickle cell anemia (SCA),

hemophilia,and kelainan koagulopati.12

8

PIS Spontan berhubungan dengan adanya gangguan koagulopati, lesi vaskular,

obat – obatan dan gangguan hematologi lainnya. Prosedur pemberian transfusi

platelet dan managemen dari diseminasi koagulopati intravaskular telah

menurunkan insidensi dari PIS spontan , hal ini juga terjadi pada pasien pasien

dengan leukemia.11

9

2.2.3. Manifestasi klinis

Manifestasi klinis dari PIS bergantung pada lokasi, ukuran, arah

penyebaran darah dan perkembangan dari hematoma. Gejala dari PIS sering sekali

salah interpretasi dengan infark cerebral tromboembolik. 10% dari kejadian PIS

biasanya terkena pada bagian fossa posterior sehingga dapat mempengaruhi

cerebellum atau pons, sehingga akan menunjukkan gejala yang berbeda dengan

PIS yang mengenai tempat lain. Untuk mengetahui topografi pasti dari PIS harus

dilakukan pemeriksaan dengan CT SCAN ataupun MRI.2

Berdasarkan struktur yang terkena PIS maka manifestasi klinis yang mungkin

terjadi, antara lain: 10

Struktur yang terlibat Manifestasi Klinis

LOBAR HEMORRHAGE

Frontal lobe Abulia

Contralateral hemiparesis

Bifrontal Headache (maximum ipsilateral)

Occasionally, mild gaze prefence away from

hemiparesis

Parietal lobe Contralateral hemisensory loss

Neglect of the contralateral visual field

Headache (usually anterior temporal location)

Mild hemiparesis

Occasionally,hemianopia or anosognosia

Temporal Lobe Wernicke’s aphasia (dominant temporal lobe)

Conduction or globalaphasia (dominant temporal

parietal lobe)

Variable degrees of visual field deficit

Headache around or anterior to ipsilateral ear

Occasionally, agitated delirium

Occipital Lobe Ipsilateral orbital pain

Contralateral homonymous hemianopia

10

Putaminaal

Hemorrhage

The putamen is the most common site of hypertensive

PIS

Hemiparesis or hemiplegia and, to a lesser degree,

hemisensory deficit

Transient global aphasia with dominant hemispheric

lesions

Agnosia or unilateral neglect with nondominant

hemispheric lesions

Homonymous hemianopia

Contralateral gaze palsy : the patient looks toward

The hematoma and away from the hemiplegia

Alloesthesia : anoxious stimulus on the side of the

hemisensory disturbance is perceived at the

corresponding area of the other (normal) side

Thalamic hemorrhage

Findings

Hemisensory deficit and,to a lesser degree,

hemiparesis

Anomic aphasia with impaired comprehension, with

lesions of the dominant thalamus

Convergence – retraction nystagmoid movements,

impairment of vertical gaze,and papillary near light

dissociation

Downward – inward deviation of the eyes

Unilateral orbilateral pseudo-sixth nerve paresis

Skew deviation

Conjugate gaze palsy to the side of the lesion

(wrongside) or conjugate horizontal gaze deviation

Cerebellar

Hemorrhage

Symptoms

Most common in the area of the dentate nucleus

Sudden occipital headache

Nausea and repeated vomiting

Dizziness, vertigo

Inability to stand

11

Findings

Variable degrees of alertness

Small reactive pupils

Skew deviation

Ipsilateral gazepalsy

Ocular bobbing and nystagmus toward the gaze;

paresis

Ipsilateral peripheral facial weakness

Ipsilateral absence or decrease of corneal reflex

Slurred speech

Gait or truncal ataxia

Bilateral hyperreflexia and Babinski signs

12

Menurut penelitian yang dilakukann oleh Zidan & Ihab (2012)

menunjukkan tentang manifestasi klinis yang sering terjadi pada anak yang

menderita PIS

Table 4. Clinical features in 30 patients with PIS

Clinical Features CaseNo Percentage

Increased intracranial pressure

18 60

Vomiting 13 43Seizures 9 30Deterioration in sensorium 14 46Limb weakness 11 36

2.2.4. Diagnosis

Anamnesis

1. Waktu timbulnya gejala

2. Apa gejala yang pertama kali dialami oleh pasien dan bagaimana

progresifitasnya

3. Resiko vaskular yang terdapat pada pasien yakni hipertensi, diabetes,

hiperkolesterolemia, merokok

13

4. Apakah pasien menggunakan obat-obatan antikoagulan, antiplatelet,

dekongestan, obat – obat antihipertensi, obat – obat diet, simpatomimetik

5. Apakah pasien mengalami trauma akhir – akhir ini atau mengalami operasi

carotid ebdaterectomy dan stenting carotid, karena PIS berhubugan dengan

adanya hiperperfusi dari prosedur operasi tersebut.

6. Dementia , berhubungan dengan amyloid angiopathy

7. Penggunaan alkohol dan obat obatan seperti cocaine and obat simpatomimetik

lain yang berhubungan dengan PIS, stimulant.

8. Kejang

9. Penyakit hati yang berhubungan dengan koagulopati

10. Apakah ada riwayat menderita kanker dan gangguan hematologi lainnya

Pemeriksaan Fisik

1. Vital sign, keadaan pasien yang demam juga berhubungan dengan adanya

kelainan neurologi lainnya

2. Kenaikan tekanan darah yang berhubungan dengan kelainan neurologi lain

dan meningkatnya mortalitas

3. Pemeriksaan berfokus pada kepala, hati, paru, abdomen dan ekstremitas

4. Pemeriksaan neurologis

5. Pemeriksaan terstruktur berdasarkan National Institutes of Health Stroke Scale

yang dapat dilakukan untuk mendapatkan bagaimana tingkat keparahan

penyakit pasien dan menjelaskan bagaimana cara menjaga pasien dengan baik

kepada care giver.

6. Memeriksa GCS pasien sebagai prediktor kuat untuk melihat prognosis pasien

kedepannya.

7. Tes lain yang dapat dilakukan juga antara lain, pemeriksaan serum dan urine,

pemeriksaan darah lengkap, elektrolit, urea darah, nitrogen, kreatinin dan

glukosa. Tingginya serum kreatinin berhubungan dengan ekspansi hematoma,

tingginya glukosa darah berhubungan dengan ekspansi hematoma dan

outcome yang buruk.

14

8. Prothrombin time or INR dan activated partial thromboplastin time, Warfarin-

berhubungan dengan pendarahan yang dapat meningkatkan volume dari

hematoma, meningkatkan morbilitas dan mortilitas dari pasien.

9. Pada pasien dengan usia muda dapat dilakukan pemeriksaan Toxicology

screen untuk melihat kadar cocaine dan obat obat simpatomimetik

10. Lakukan pemeriksaan EKG untuk mendeteksi adanya active coronary

ischemia or prior cardiac injury yang dapat mendeteksi penurunan fungsi

jantung dan gangguan jantung paru selama masa pengobatan di rumah sakit.

11. Foto Thorax

12. Neuroimaging seperti CT Scan dan MRI

15

16

2.2.5. Penatalaksanaan

17

2.2.6. Prognosis pasien dengan PIS spontan

2.3. Hemostasis darah

Hemostasis berasal dari kata haima(darah) dan stasis (berhenti), suatu

proses yang menghentikan perdarahan dari pembuluh darah yang cedera. Proses

ini berlangsung terus menerus dalam mencegah kehilangan darah secara spontan

serta menghentikan perdarahan akibat kerusakan sistem pembuluh darah. Proses

ini melibatkan pembentukan bekuan darah, lisis atau penghancuran bekuan darah,

diikuti dengan perbaikan pembuluh darah.14

Lima komponen penting dari hemostasis adalah :

(1)pembuluh darah,

(2)trombosit,

(3)kaskade faktor koagulasi,

(4)Inhibitor koagulasi dan

(5) Fibronolisis

18

Hemostasis terdiri dari 3 tahap : 15

1. Hemostasis primer

Jika terjadi desquamasi dan luka kecil pada pembuluh darah, akan terjadi

hemostasis primer. Hemostasis primer ini melibatkan tunika intima pembuluh

darah dan trombosit. Luka akan menginduksi terjadinya vasokonstriksi dan

pembentukan plak trombosit. Hemostasis primer ini bersifat cepat dan tidak tahan

lama. Karena itu, jika hemostasis primer belum cukup untuk mengkompensasi

luka, maka akan berlanjut menuju hemostasis sekunder.

2. Hemostasis Sekunder

Jika terjadi luka yang besar pada pembuluh darah atau jaringan lain,

vasokonstriksi dan plak trombosit belum cukup untuk mengkompensasi luka ini.

Maka, terjadilah hemostasis sekunder yang melibatkan trombosit dan faktor

koagulasi. Hemostasis sekunder ini mencakup pembentukan jaring-jaringan fibrin.

Hemostasis sekunder ini bersifat delayed dan long-term response. Kalau proses ini

sudah cukup untuk menutup luka, maka proses berlanjut ke hemostasis tersier.

3. Hemostasis Tersier

Hemostasis tersier ini bertujuan untuk mengontrol agar aktivitas koagulasi tidak

berlebihan. Hemostasis tersier melibatkan sistem fibrinolisis.

19

Kelainan pada sistem hemostasis dapat dibagi menjadi :

a) Kelainan pada pembuluh darah

b) Kelainan pada trombosit

c) Kelainan pada koagulasi

d) Kelainan pada sistem fibrinolitik

Kelainan koagulasi dapat dibagi menjadi dua kategori.

a) Kelainan yang diturunkan/herediter

b) Kelainan yang didapat atau acquired (dari reaksi obatan atau sekunder

dari suatu penyakit)

Mekanisme hemostatik normal terdiri dari empat sistem utama: (1) sistem

pembuluh darah (vascular), (2) trombosit, (3) sistem pembekuan, dan (4) sistem

fibrinolitik.15,16

A.       Sistem Pembuluh Darah (Vascular)

Pembentukan sumbat hemostatik dimulai dengan kerusakan pembuluh darah,

kerusakan darah, atau keduanya, yang menyebabkan terjadinya suatu proses yang

berantai. Reseptor nyeri pada pembuluh darah di stimulasi apabila terdapat cedera

pada vaskular yang seterusnya akan menyebabkan vasokonstriksi. Vasokonstiksi

ini bertahan selama beberapa menit dan mekanisme lain akan mengambil alih

untuk mencegah kehilangan darah. Sel endotel yang rusak akan melepaskan

endotelin yang bersifat vasokontriksi. Endotelin bersama trombin dapat

menginduksi endotel untuk mengeluarkan substansi adhesi seperti integrin dan

selektin. Endotelin juga dapat menarik leukosit dan trombosit ke tempat yang

cedera (adhesi trombosit), kelamaan banyak trombosit untuk “menyumbat”

pembuluh yang cedera (agregasi trombosit). Dinding pembuluh juga merupakan

sumber faktor von Willebrand dan zat antiagregasi trombosit prostasiklin.

20

b)Adhesi dan agregasi trombosit

Trombosit tidak akan menempel pada endothelium pembuluh darah yang

tidak cedera. Normalnya endothelium dilapisi oleh prostasiklin, zat yang menolak

adhesi trombosit. Endotelin akan menarik trombosit untuk adhesi pada pembuluh

darah yang rusak. Di subendotel,trombosit akan beradhesi pada molekul adhesi

seperti kolagen, FvW dan fibronektin. FvW akan menyebabkan ikatan trombosit

dengan reseptor GIb. Trombosit yang diaktifkan akan membentuk pseudopodia

sehingga melepaskan ADP, menyebabkan agregasi trombosit. Trombin akan

menghambat sintesis AMP siklik yang akan meningkatkan ion kalsium dan

menyebabkan hiperagregasi. Sejumlah kecil thrombin juga merangsang sekresi

trombosit, berkerja memperkuat reaksi faktor. Dengan cara ini, terbentuklah

sumbatan trombosit, kemudian segera diperkuat oleh protein filamentosa yang

dikenal sebagai fibrin. Sekresi ADP yang berlebihan akan mengaktifkan

membrane fosfolipid (faktor 3 trombosit) sehingga terjadi aktivasi sistem

koagulasi.

c)Koagulasi

Pembekuan darah (Koagulasi) adalah suatu proses kimiawi yang protein-

protein plasmanya berinteraksi untuk mengubah molekul protein plasma besar

yang larut, yaitu fibrinogen menjadi gel stabil yang tidak larut yang disebut fibrin.

Objektif dari proses koagulasi adalah konversi fibrinogen menjadi fibrin. Produksi

fibrin dimulai dengan perubahan faktor X dan X (aktif). Faktor X teraktivasi

melalui dua rangkaian reaksi. Rangkaian pertama memerlukan faktor jaringan,

atau tromboplastin jaringan, yang dilepaskan oleh endotel pembuluh darah pada

saat cedera. Kerana faktor jaringan tidak terdapat di dalam darah, maka faktor ini

merupakan faktor ekstrinsik koagulasi, yang juga disebut jalaur ekstrinsik untuk

rangkaian ini.Faktor jaringan(tromboplastin) bersama ion kalsium membentuk

kompleks dengan F.VII menjadi F.VIIa. F.VIIa mengaktifkan F.IX maupun F.X.

Pengaktifan F.X mengakibatkan pembentukan trombin dalam jumlah kecil.

Trombin yang terbentuk akan meningkatkan proses koagulasi dengan

21

mengaktifkan kofaktor V dan VIII, Jalur amplifikasi melibatkan faktor VIII dan

faktor IX dengan sebagai suatu peranan yang dominan dalam meningkatkan faktor

Xa. Trombin juga dapat mengaktifkan faktor XI, yang meningkatkan produksi

faktor IXa.

Pengaktifan lewat jalur intrisik diawali dengan pengaktifan dengan

pengaktifan faktor XII( Hageman) Fosfolipid, kolagen subendotel, dan kalikrein

mampu mengubah F.XII menjadi F.XIIa. F.XIIa merupakan serin protease yang

dapat mengubah F.XI menjadi faktor F.XIa. Reaksi ini akan terjadi dengan cepat

apabila terdapat kinninogen dengan molekul tinggi, tanpa kininogen reaksi terjadi

lambat. F.IXa bersama ion kalsium mengubah F.IX menjadi F.IXa , F.IXa

merupakan enzim yag berfungsi untuk pembentukan F.Xa. Perlu ditambahkan

bahawa F.XIIa dapat mengubah prakalikrein menjadi kalikrein, sehingga dapat

mengubah lebih banyak F.XII menjadi F.XIIa.

Langkah berikutnya pada pembentukan fibrin berlangsung jika faktor Xa,

dibantu oleh fosfolipid dari trombosit yang diaktivasi, memecah protrombin

menjadi thrombin.Selanjutnya thrombin memecahkan fibrinogen membentuk

fibrin.(sejumlah kecil thrombin dicadangkan untuk memperkuat agregasi

trombosit). Fibrin ini, yang awalnya merupakan jeli yang dapat larut , distabilkan

oleh factor XIIa dan mengalami polimerasi menjadi jalinan fibrin yang kuat,

trombosit, dan memerangkap sel darah merah. Untaian fibrin kemudian

memendek, mendekatkan tepi-tepi pembuluh darah yang cedera dan menutup

daerah tersebut.

22

Penghentian Pembentukan Bekuan

Trombin dan sel endothelial mensekresi PDGF( platelet –derived growth

factor). PDGF menstimulasi fibroblast dan otot polos untuk melipatgandakan dan

membaiki pembuluh darah yang cedera.Fibroblas juga menginvasi bekuan darah

dan menghasilkan jaringan ikat fibrosa yang akan menguatkan dan menutup

bekuan pembuluh darah. Setelah proses perbaikan jaringan pembuluh darah

selesai, bekuan darah yang terbentuk perlu dihentikan dan dihancurkan.

Antikoagulan yang terjadi secara alami meliputi antitrombin III (ko faktor

heparin) , Protein C dan Protein S. Antitrombin III bersirkulasi secara bebas di

dalam plasma dan menghambat sistem prokoagulan, dengan mengikat thrombin

serta menginaktivasi faktor Xa , IXa dan XIa , menetralisirkan aktivitasnya dan

menghambat pembekuan. Protein C suatu polipeptida juga merupakan

antikoagulan fisiologik yang dihasilkan oleh hati, dan beredar secara bebas dalam

bentuk inaktif dan diaktivasi menjadi protein Ca. Protein C yang diaktivasi

menginaktivasikan protrombin dan jalur intrinsik dengan membelah dan

menginaktivasikan faktor Va dan VIIIa. Protein S mempercepat inaktivasi factor-

faktor itu oleh protein c. Trombomodulin, suatu zat yang dihasilkan oleh dinding

pembuluh darah, diperlukan untuk menimbulkan pengaruh netralisasi yang tecatat

sebelumnya. Defisiensi Protein S dan C menyebabkan episod trombotik. Individu

23

dengan faktor V yang abnormal cenderung untuk mengalami thrombosis vena,

kerana faktor V resisten terhadap degradasi oleh protein c yang diaktivasi.

e) Sistem fibrinolitik

Sistem fibrinolitik atau fibronolisis adalah rangkaian yang fibrinnya

dipecahkan oleh plasmin menjadi produk-produk degradasi fibrin, menyebabkan

hancurnya bekuan darah. Diperlukan beberapa interaksi untuk mengubah protein

plasma spesifik inaktif di dalam sirkulasi menjadi enzim fibrinolitik plasmin aktif.

Proaktivator plasminogen, dengan adanya enzim-enzim kinase seperti

streptokinase, stafilokinase , kinase jaringan , serta faktor XIIa , dikatalisasi

menjadi activator plasminogen . dengan adanya enzim-enzim tambahan seperti

urokinase, maka aktivator-aktivator mengubah plasminogen plasma yang sudah

bergabung dalam bekuan fibrin, menjadi plasmin. Faktor XII mengkatalisa

pembentukan enzim plasma yang disebut kallikrein . Kallikrein kemudiannya

akan mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin. Trombin juga mengaktifkan

plasmin dan plasmin secara tidak langsung meningkatkan pembentukan

kallikrein.Plasmin memecahkan fibrin dan fibrinogen menjadi fragmen-fragmen,

yang menganggu aktivitas trombin, fungsi trombosit dan polimerasi fibrin,

menyebabkan hancurnya bekuan. Makrofag dan neutrofil juga berperan dalam

fibrinolisis melalu aktivitas fagositiknya.16

24

Tabel 1. Faktor Koagulasi

Nomor faktor Nama deskriptif Bentuk aktif

I Fibrinogen Subunit fibrin

II Protrombin Serin protease

III Faktor jaringan Reseptor/kofaktor*

V Faktor labil Kofaktor

VII Prokonvertin Serin protease

VIII Faktor antihemofilik Kofaktor

IX Faktor Christmas Serin protease

X Factor Stuart-Prower Serin protease

XIPlasma thromboplastin

antecedent

Serin protease

XII Faktor Hageman (kontak) Serin protease

XIII

Fibrin stabilizing factor

Prakalikrein (faktor Fletcher)

HMWK (faktor Fitzgerald)

Transglutaminase

Serin protease

Kofaktor*

HMWK, high molecular weight kininogen (kininogen berberat molekul tinggi)*Aktif tanpa modifikasi proteolitik

2.4. PERDARAHAN INTRASEREBRAL TERKAIT KELAINAN HEMATOLOGI

Perdarahan intraserebral (PIS) spontan pada kelainan hemotologi dapat

dibagi menjadi 2 garis besar menjadi kelainan hematologi kongenital dan didapat

(acquired). Kelainan hematologi kongenital misalnya hemophilia A, hemophilia

B, dan penyakit hematogi jarang lainnya. Kelainan hematologi yang didapat

misalnya iatrogenic (aspirin, antikoagulan, trombolitik), Idiopathic

thrombocytopenic purpura (ITP), trombositopenia oleh karena alcohol, penyakit

hati dan ginjal, dan obat-obatan lain.

A. Acqiured (Didapat)

1. Koagulopati iatrogenik yang menyebabkan PIS spontan

a. Antiplatelet

25

Aspirin banyak digunakan pada kasus infark miokard akut, dan

penyakit kardiovaskular sebelumnya dan terbukti mengurangi resiko

kematian akibat infark miokard, stroke, dan penyakit vascular. Pemakaian

aspirin pada penyakit kardiovaskular setiap hari dapat meningkatkan

resiko perdarahan sebagai contoh perdarahan saluran cerna dan PIS.

Menurut penelitan Physician’s Health Study yang melaporkan peningkatan

insidensi PIS yang mungkin merupakan komplikasi dari penggunaan

aspirin sebanyak 23 stroke hemoragik diantara 11.037 orang yang

mendapatkan aspirin dosis rendah (325 mg setiap hari) dibandingkan 12

stroke hemoragik diantara 11.034 orang yang mendapatkan placebo17 .

Mekanisme aspirin menyebabkan PIS adalah aspirin bekerja

sebagai penghambat enzim siklooksigenase yang akan menghasilkan

produksi thromboxane A2 (aggregasi platelet terhambat). Selain sebagai

penghambat, aspirin bekerja menghambat aktivasi enzim siklooksigenase

irreversible sehingga menjadikan aspirin menjadi antiplatelet poten pada

klinis18. Pasien yang mempunyai riwayat TIA atau stroke, aspirin mampu

mencegah 1-2 kejadian vascular (stroke, infark miokard akut, atau

penyakit vascular) per 100 pengobatan/tahun dengan resiko perdarahan

fatal 0.4-0.6 per 100 pengobatan /tahun19. Namun, karena keuntungan yang

dihasilkan oleh aspirin pada pencegahan primer dan sekunder stroke dan

pencegahan infark miokard, resiko perdarahan intracranial dapat

diabaikan.

Antiplatelet lain selain aspirin adalah clopidogrel (plavix),

abciximab (ReoPro). Beberapa penelitian membandingkan angka PIS pada

pemakaian aspirin dengan clopidogrel pada pasien yang beresiko iskemik.

Sebanyak 19.185 pasien dengan lebih dari 6.300 pada masing-masing

kelompok klinis yang difollow selama 3 tahun dengan rata-rata waktu

follow up 1.91 tahun. Tidak ada perbedaan utama pada keadaan aman.

Insidensi PIS pada kelompok clopidogrel adalah 0.33%, dimana 0.47%

pada kelompok aspirin.

26

Clopidogrel dan abciximab adalah glycoprotein IIb/IIIb inhibitor

yang bertindak sebagai integrin pada permukaan platelet yang berikatan ke

fibrinogen dan penting dalam aggregasi platelet.

b. Antikoagulan

Antikoagulan seperti warfarin, heparin dan enoxaparin adalah

antikoagulan yang paling banyak digunakan. Warfarin adalah antikoagulan

oral yang mengganggu metabolism vitamin K dihati dan menghasilkan

factor koagulasi yang tidak berfungsi seperti factor II, VII, IX, X , juga

protein C dan S. pada pemakaian warfarin ankan memanjangkan waktun

pembekuan (Protrombin Time/PT) dan perlu untuk memperhatikan INR

pasien.

Heparin yang biberikan parenteral bertindak sebagai potensiasi

antithrombin II dan TPFI yang akan memperpanjang PTT (aPTT).

Enoxaparin merupakan antikoagulan kelas baru yang dikenal sebagai

heparin berat molekul rendah, dengan mekanisme kerja mirip dengan

heparin walaupun enoxapari memilikiwaktu paruh yang lebih panjangdan

tidak memerlukan monitoring aPTT.

Sebanyak 70% PIS terkait dengan penggunaan antikoagulan terjadi

di intraparenkim dan kebanyakan merupakan subdural hemetom. INR 2.5-

4.5 meningkatkan resiko pertahun perdarahan intracranial 7-10 kali lipat

dengan resiko rata-rata 1% pada kelompok pasien resiko tinggi. PIS terkait

pemakaian antikoagulan berkembang perlahan-lahan dan tiba-tiba, dalam

hitungan jam sampai hari dan berlanjut membesar pada imaging sejak

pertama kali dilihat.

Mekanisme antikoagulan menyebabkan PIs masih belum

sepenuhnya dimengerti. Pada autopsy pasien tua hipertensi sering

menunjukkan pengumpulan hemosiderin terkait vaskulopati pembuluh

darah kecil. Perdarahan yang dihasilkan oleh pembuluh darah ini adalah

mekanisme hemostatik normal yang akan gagal jika ada antikoagulan yang

membuat perdarahan semakin banyak.

27

c. Thrombolytic

Obat trombolitik adalah obat yang mengaktifkan system

fibrinolisistubuh dengan cara mengubah plasminogen menjadi plasmin.

Plasmin akan berikatan pada fibrin, menghancurkannyadan membuat

degradasi fibrinogen. Trombolitik banyak digunakan pada pengobatan

miokard infark akut dan stroke iskemik.

Fibrinolitik seperti streptokinase, urokinase, dan tPA endogen.

Obat fibrinolitik akan megaktifkan plasminogen yang berikatan dengan

fibrin dan plasminogen yang bersirkulasi yang akan menghasilkan

keadaaan fibrinolisis sistemik.

Peningkatan resiko PIS pada pemakaian tPA adalah usia diatas 65

tahun, riwayat hipertensi dan penggunaan aspirin, riwayat penyakit

neurologi (stroke atau TIA), dan penggunaan Ca-Channel blocker akan

meningkatakan resiko terhadap komplikasi ini.

Heparinisasi dianggap terapi standar pada pasien yang menjalani

trombolisis dan dilakukan untuk mencegah reoklusi dari arteri koroner.

Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah menggabungkan trombolitik

dengan agen antikoagulan meningkatkan risiko PIS terkait tPA. Di tahun

1988 hasil Studi Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis,

penulis melaporkan 0,08% kejadian perdarahan di 2.493 pasien dalam

kelompok heparin placeboplus- dan kejadian 0,27% di TPA-plusheparin.

Meskipun peningkatan ini secara statistik tidak signifikan, hal itu

menunjukkan insiden yang lebih tinggi dari PIS ketika tPA dan heparin

digabungkan.

2. Trombositopenia

a. Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP)

ITP atau yang lebih dikenal sebagai Immune Thrombocytopenic

Purpura adalah penyakit autoimun yang menyerang platelet yang

menghasilkan destruksi platelet yang cepat. Gejala klinis ITP yang banyak

28

dilaporkan adalah petekie, perdarahan mukosa, perdarahan saluran cerna

dan perdarahan intrakranial. Perhatian utama pada pasien ITP terhadap

resiko perdarahan intracranial (0.1-0.9%), yang muncul pada pasien

dengan jumlah platelet sangat rendah (<20.000/mm3).

b. Penyebab trombositopenia lain yang terkait PIS

Setiap kondisi yang menghasilkan jumlah trombosit yang rendah

secara teoritis merupakan predisposisi pasien dengan gangguan

perdarahan, termasuk PIS. Trombositopenia memiliki beberapa penyebab,

dan satu skema klasifikasi umum adalah sebagai berikut: 1) penurunan

produksi trombosit, seperti yang terlihat dalam gangguan tertentu

kongenital dan kasus kerusakan sumsum tulang (karena radiasi, obat); 2)

peningkatan trombosit kehancuran, seperti di ITP, dan penyakit lainnya

termasuk purpura trombotik trombositopenik, posttransfusion purpura, dan

DIC; 3) penyerapan abnormal, biasanya dalam limpa, seperti pada sirosis;

dan 4) beberapa penyebab, seperti biasa terlihat pada pecandu alkohol.

Kasus trombositopenia yang diinduksi PIS telah dikaitkan dengan

penggunaan obat-obatan tertentu, serta uremia, penggunaan alkohol, dan

transplantasi hati.

Obat yang menginduksi trombositopenia terkait PIS diantaranya obat

sitotoksik, antimalaria, antiepilepsi, furosemide, digoxin, dan estrogen.

Setiap obat dapat menyebabkan trombositopenia yang pada gilirannya

dapat memberikan kontribusi untuk PIS pada pasien, terutama satu dengan

faktor risiko lainnya.

Uremia sebagian besar terlihat pada orang dewasa dengan penyakit

ginjal yang mengembangkan kecacatan trombosit yang cenderung parallel

dengan kenaikan pasien di nitrogen urea darah dan kreatinin. Selain

penurunan jumlah trombosit, perdarahan juga mencerminkan defisit

fungsional aktivitas koagulan platelet. Insiden komplikasi perdarahan

serius dalam uremia menurun, sebagian besar karena khasiat dialisis dalam

mengoreksi diskrasia darah. Meskipun gangguan perdarahan sekunder

29

uremia kronis menurun, hal lebih akut disebut HUS telah dilaporkan

sebagai penyebab PIS. Sindrom ini biasanya mempengaruhi anak-anak

muda dari 10 tahun dan ditandai dengan penghancuran merah sel darah,

kerusakan pada lapisan dinding pembuluh darah, dan, pada kasus yang

berat, gagal ginjal. Sebagian besar kasus HUS terjadi setelah infeksi pada

sistem pencernaan yang disebabkan oleh EscherPISia coli. Pasien dengan

HUS hadir dengan gejala GI seperti perutnyeri, muntah, dan diare

berdarah.

B. Kongenital

1. Hemophilia

Hemophilia A dan B adalah kondisi yang jarang dengan insidensi 1

dalam 10.000 orang. Kelainan ini diakibatkan oleh kekurangan factor

koagulasi VIII (hemophilia A) dan IX (hemophilia B). kedua kelainan ini

adalah penyakit kongenital terkait X dan lebih sering pada pria disbanding

wanita. Hemophilia dapat dikelompokkan menurut keparahannya menjadi

ringan, sedang, berat. Pada hemophilia ringan, 5-30% factor normal ada,

perdarahan abnormal biasanya terkait trauma yang nyata seperti ekstraksi

gigi, atau pembedahan. Pada hemophilia sedang kadar factor 1-3% dan

gejalanya biasanya sedang antara pasien ringan dengan penyakit berat.

Pada penyakit berat kadar factor 0-1% dari rata-rata jumlah normal dan

pasien menderita berbagai perdarahan sejak usia muda seperti perdarahan

sponta pada otot dan sendi. PIS spontan adalah komplikasi yang paling

ditakutkandari hemophilia dan merupakan penyebab kematian pada pasien

dengan penyakit ini.

Cedera pada pembuluh darah akan menyebabkan vasokonstriksi

pembuluh darah dan terpaparnya darah terhadap matriks subendotelial.

Faktor von 12 Willebrand (vWF) akan teraktifasi dan diikuti adesi

trombosit.

Setelah proses ini, adenosine diphosphatase, tromboxane A2 dan

protein lain trombosit dilepaskan granul yang berada di dalam trombosit

30

dan menyebabkan agregasi trombosit dan perekrutan trombosit lebih

lanjut. Cedera pada pembuluh darah juga melepaskan tissue factor dan

mengubah permukaan pembuluh darah, sehingga memulai kaskade

pembekuan darah dan menghasilkan fibrin. Selanjutnya bekuan fibrin dan

trombosit ini akan distabilkan oleh faktor XIII.

Kaskade pembekuan darah klasik diajukan oleh Davie dan Ratnoff

pada tahun 1950an. Kaskade ini menggambarkan jalur intrinsik dan

ekstrinsik pembentukan thrombin. Meskipun memiliki beberapa

kelemahan, kaskade ini masih dipakai untuk menerangkan uji koagulasi

yang lazim dipakai dalam praktek sehari-hari. Pada penderita hemofilia

dimana terjadi defisit F VIII atau F IX maka pembentukan bekuan darah

terlambat dan tidak stabil. Oleh karena itu penderita hemofilia tidak

berdarah lebih cepat, hanya perdarahan sulit berhenti.

Pada perdarahan dalam ruang tertutup seperti dalam otak, proses

perdarahan terhenti akibat efek tamponade. Namun pada luka yang terbuka

dimana efek tamponade tidak ada, perdarahan masif dapat terjadi. Bekuan

darah yang terbentuk tidak kuat dan perdarahan ulang dapat terjadi akibat

proses fibrinolisis alami atau trauma ringan.

Tata laksana yang diberikan adalah faktor VIII (konsentrat atau

kriopresipitat) untuk hemofilia A dan faktor IX (konsentrat atau FFP)

untuk hemofilia B selama 7 – 14 hari, sesuai guideline WFH tahun 2005

untuk pengobatan pasien hemofilia di negara berkembang. Terapi

antikonvulsan dan diuretik diberikan bila terdapat gejala kejang dan

peningkatan tekanan intraserebral /edema serebri. Kraniotomi dilakukan

bila tidak ada perbaikan klinis dengan pemberian faktor pembekuan atau

pada kasus yang berat dengan perdarahan luas dan terdapat tanda-tanda

midline shift atau herniasi.

Seluruh episode perdarahan mendapat replacement therapy faktor

VIII berupa kriopresipitat dan/atau konsentrat. Kecuali pada beberapa

kasus , median durasi pemberian faktor VIII adalah 10,5 hari (7-16 hari).

31

Ada kasus meninggal dunia dalam waktu kurang dari 24 jam perawatan.

Terapi lain adalah diuretik, antikonvulsan dan antifibrinolitik. Beberapa

juga menjalani kraniotomi untuk mengevakuasi hematoma intraserebral

karena mengalami kejang berulang pada hari ke-2 perawatan, walaupun

telah mendapat replacement therapy dengan dosis optimal. Ada jga yang

mengalami komplikasi epilepsi partial secondary generalized setelah

episode perdarahan intraserebral yang kedua, dibuktikan dengan

pemeriksaan EEG yang menunjukkan aktifitas epileptiform di temporal

tengah kiri dan perlambatan temporooksipitoparietal kiri.

Aspek terpenting dalam tata laksana perdarahan intrakranial pada

hemofilia adalah replacement therapy dosis adekuat (target kadar plasma

80-100%) dan tepat waktu. Dosis yang tidak adekuat atau keterlambatan

replacement therapy akan meningkatkan mortalitas dan morbiditas.

Edukasi bagi pasien dan keluarga sangat penting agar tidak terjadi

keterlambatan datang ke rumah sakit, terutama bila pasien mengalami

trauma kepala. Ketersediaan faktor pembekuan untuk replacement therapy

dan kerjasama tim multidisiplin sangat penting untuk memperbaiki luaran

pasien hemofilia yang mengalami perdarahan intraserebral.

2. Kelainan kongenital jarang

Kelainan kongenital jarang yang dapat menyebabkan PIS diantaranya

adalah defisiensi vWF kekurangan, kongenital afibrinogenemia, dan

kekurangan dalam koagulasi tertentu faktor termasuk faktor V, VII, dan

XIII. Bahkan lebih jarang, keadaan hiperkoagulasi seperti sindrom

antifosfolipid, mutasi protrombin, dan defisiensi faktor V Leyden telah

dikaitkan dengan PIS melalui mekanisme thrombosis sinus sagital superior

(atau vena lainnya) berubah menjadi perdarahan vena. Keadaan

hiperkoagulasi ini sangat berbahaya ketika risiko diperparah, seperti pada

wanita hamil atau mereka menerima kontrasepsi oral

Perdarahan intraserebral pada bayi akibat defisiensi kompleks

protrombin merupakan salah satu manifestasi dari sindrom Hemorrhagic

32

Disease of the Newborn (HDN)/ penyakit gangguan perdarahan pada bayi.

Kompleks protrombin merupakan sebutan bagi faktor II, VII, IX, X dalam

system pembekuan darah (koagulasi). Vitamin K berperanan pada

metabolism kompleks protrombin ini dan proses tersebut terjadi di dalam

hati. Defisiensi kompleks protrombin dapat terjadi akibat defisiensi

vitamin K. Secara alami terdapat 2 jenis vitamin K, yaitu vitamin K1

(Phyloquinone yang berasal dari tumbuhan, larut dalam lemak) dan

vitamin k2 (Menaquinone yang berasal dari flora saluran cerna, larut

dalam air). Vitamin k2 simpan lebih lama di hati daripada vitamin k1.

Orang dewasa mendapat setengah kebutuhan vitamin K dari diet dan

setenga lagi dari flora saluran cerna. Untuk bayi yang baru lahir vitamin k

didapat dari ibu dalam jumlah yang kecil. Selanjutnya sumber utama

vitamin K pada bayi berasal dari makanan (susu) dan hanya sedikit dari

flora saluran cerna. Kadar kompleks protrombin dalam tubuh bayi akan

menurun pada usia 1-2 minggu dan menjadi normal pada usia 6 minggu

sampai 6 bulan. Pada bayi yang menerima diet hanya dari ASI dan tidak

mendapatkan suntian vitamin K1 postnatal rentan untuk mengalami

perdarahan akibat defisiensi kompleks protrombin.

Pasien dengan perdarahan intraserebral akibat Acquired Protrombin

Complex Deficiency sering mengalami gejala berupa kejang dan

penurunan kesadaran, anemia, dan demam. Sebagian kecil kasus dapat

ditemukan perdarahan ekstrakranial di saluran cerna, kulit dan mukosa

mulut. Defisit sisa neurologis yang terjadi dapat berupa hemiparesis,

mikrosefali, gangguan kejang, spastisitas dan hidrosefalus.

Diagnosis adalah gangguan pembekuan darah berupa pemanjangan

waktu perdarahan dan pembekuan darah, masa protrombin (PT) yang

memanjang, masa tromboplastin parsial (PTT) yang memanjang, masa

thrombin (TT) yang normal, dan jumlah trombosit yang normal. Diagnosis

perdarahan intraserebral ditentukan dengan CT scan kepala.

Kejadian perdarahan intraserebral akibat Acquired Protrombin

Complex Deficiency dengan gambaran klinis ataupun radiologis terdapat

33

proses mendesak ruang secara jelas memerlukan penatalaksanaan segera

berupa tindakan operasi bedah saraf. Peran dokter ali kesehatan anak

penting, terutama bagian kegawatdaruratan, hematologi, dan perawatan

intensif.

Pasien dengan perdarahan intraserebral akibat Acquired Protrombin

Complex Deficiency memerlukan stabilisasi fungsi hemostasis perioperatif

disertai perawatan intensif sambil menunggu tindakan operatif definitive

dapat dilakukan. Tindakan bedah saraf dapat berupa kraniektomi evakuasi

hematom sampai dengan suatu proses kraniektomi dekompresi, tergantung

beratnya perdarahan dan kerusakan otak yang terjadi.

34

BAB 3

KESIMPULAN

Perdarahan intaserebral spontan didifenisikan sebagai pendarahan non

traumatik yang mengakibatkan darah masuk kedalam parenkim otak. PIS juga

dikenal sebagai bagian dari subtipe stroke hemoragik.9

PIS itu sendiri dibagi menjadi PIS traumatic dan PIS non traumatik

atau PIS spontan. PIS spontan atau non traumatik PIS adalah pendarahan didalam

parenkim otak yang dapat menyebar ke ventrikel dan dalam kasus yang jarang

dapat menyebar ke subarachnoid.

Manifestasi klinis dari PIS bergantung pada lokasi, ukuran, arah

penyebaran darah dan perkembangan dari hematoma. Gejala dari PIS sering sekali

salah interpretasi dengan infark cerebral tromboembolik. 10% dari kejadian PIS

biasanya terkena pada bagian fossa posterior sehingga dapat mempengaruhi

cerebellum atau pons, sehingga akan menunjukkan gejala yang berbeda dengan

PIS yang mengenai tempat lain. Untuk mengetahui topografi pasti dari PIS harus

dilakukan pemeriksaan dengan CT SCAN ataupun MRI.2

Perdarahan intraserebral (PIS) spontan pada kelainan hemotologi dapat

dibagi menjadi 2 garis besar menjadi kelainan hematologi kongenital dan didapat

(acquired). Kelainan hematologi kongenital misalnya hemophilia A, hemophilia

B, dan penyakit hematogi jarang lainnya. Kelainan hematologi yang didapat

misalnya iatrogenic (aspirin, antikoagulan, trombolitik), Idiopathic

thrombocytopenic purpura (ITP), trombositopenia oleh karena alkohol, penyakit

hati dan ginjal, dan obat-obatan lain.

35

DAFTAR PUSTAKA

1.Intracerebral Hemorrhage,Indication for surgical treatment and surgical

treatment and Surgical Techniques.R.RaPISart and S.Frank.Department of

surgery,Jena University Hospital,FriedrPIS-schiller-University,Erlanger Alle

101,D-07747 Jena Germany.

2.Cerebrovascular Disease-Intracerebral Haemorhage.Neurology and

Neurosurgery illustrated,Kennerh w.Lindsay.Ian Bone.Churchill Livingstone.4th

edition.pg 270-1

3.Intracerebral Hemorrhage (PIS).Mayfield clinic and Spine Institute. www.

mayfieldclini.com

4.Intracerebral haemorrhage.J M MacKenzie.Department of pathology, Aberdeen

Royal Infirmary Foresterhill,Aberdeen AB9 2ZD.Accepted for publication 21

November 1995.

5.Head Injury,SM Tabatabei1, AM Seddighi1, A Seddighi2* Department of

Neurosurgery, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Neurofunctional

Reseach Center of Shohada Tajrissh Hospital, Tehran, 2Department of

Neurosurgery, Shahid Rajaee Hospital, Qazvin University of Medical Sciences,

Qazvin, Iran. WWW.ircmj.384 com Vol 13 June 2011.pg 382-91

6.Itracerebral Hemorrhage annotated Biobliography, Cristina Gamboa,University

of Illonois at Chicago,college of medicine medical candidate,2010,Department of

emergency medicine University of Illionois at Chicago,college of medicine.pg 1-

26

7.Spontaneous Intracerebral Hemorrhage.Adnan I Qureshi, dll.The New England

Journal of Medicine.N Engl J Med, Vol.344,No. 19. May 10,2001.www.nejm.org

8.anatomy of the brain.Mayfield Certified Health Info materials are written and

developed by the Mayfield Clinic & Spine Institute.

36

9. Hoffer, Allan, 2000, Spontaneus Intracerebral Hemorrhage, chapter 16 In

Differential Diagnosis in Neurology and Neurosurgery

10. Qureshi, Adnani M.D, 2001, Spontaneous Intracerebral Hemorrhage In N

Engl J Med, Vol. 344, No. 19· May 10, 2001· www.nejm.org

11. Jun Choi, Young, 2004, Intracranial Hemorrhage in Patients with

Hematologic Disorders In J Korean Neurosurg, 2004, Soc 36 pp 302-305

12. Zidan, Ihab, 2012, Alexandria University Faculty of Medicine In Alexandria

Journal of Medicine, (2012) 48, 139–145

13. Morgenstern et al, 2010, Guidelines for the Management of Spontaneous

Intracerebral Hemorrhage, DOI: 10.1161/STR.0b013e3181ec611b, pp 2109 –

2117, download on May 7, 2015 http://stroke.ahajournals.org/

14. W.Sudoyo, Aru dkk.2006.Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam.Jakarta: Pusat

Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam Universitas Indonesia

15. Bleeding and clotting disorder. Akses dari

http://web.squ.edu.om/med-Lib/MED_CD/E_CDs/oral%20medicine/docs/ch17.p

df. Mei 08 , 2015

16. British Journal of Anesthesia(2000). Peri-operative management of patients

with coagulation disorder. Akses dari

http://bja.oxfordjournals.org/content/85/3/446.full.pdf+html. Mei 08, 2015

17. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group: Final

report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J

Med 321:129-135, 1989

18. Vane JR: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for

aspirin-like drugs. Nat New Biol 231:232-235,1971

19. Boysen G: Bleeding complications in secondary stroke prevention by

antiplatelet therapy: a benefit-risk analysis. J Intern Med 246:239-245, 1999

37

38