Mechanisms of Hypoglycemia-AssociatedAutonomic Failure in DiabetesPhilip E. Cryer, M.D.Hipoglikemi iatrogenic merupakan kondisi yang perlu mendapatkan perhatiandalam managemen diabetes, kondisi ini dapat terjadi berulang terutama pada DM tipe1 dan DMtipe 2 kronik dan dapat mengakibatkan kondisi yang fatal padapenyandang DM. mempertahankan kondisi euglikemi menjadi perhatian khusus padareview ini.oin!1. "etika terjadi penurunan #D$ maka mekanisme pertahanan yang dilakukantubuh adalah menurunkan insulin,meningkatkan glucagon dan meningkatkanepinefrin. $elanjutnya sikap yang seharusnya dilakukan tubuh adalahmerespon dengan makan karbohidrat yang diinisiasi oleh system simpatis.2. ada pasiendenganDM, hipoglikemi dapat terjadi karena terapi insulin,penggunaan glinid, atau sulfonylurea. ada pasien DM tipe 2 awal, episodehipoglikemi masih mungkin dapat diatasi, namun pada DM tipe 1 dan DMtipe2%dvance, telahterjadi kegagalansel betapankreas, sehinggatidakhanyadeficit insulin, namundisertai dengandeficit glucagon. adakasusdimana kadar epinefrin juga menuru, maka terjadi H%%&, yang mencerminangangguancounterregulasi glukosayangmengakibatkanpeningkatanrisikoterjadinya recurrent severe hipolgycemia.'. Mekanisme pertahanantubuhsaat hipoglikemi adalahberusaha memakankarbohidrat, pada kelemahan respon simpatoadrenal, respon ini tidak terjadi,selain itu tanda dan gejala dari hipoglikemi sebagai hasil dari ()jugamenurun, sehinggaterjadilahhipoglikemi anawareness*H%+denganrisikoterjadinya recurrent severe hipolgycemia.,. H% paling sering terjadi saat tidur atau beraktifitas *olahraga+ yangdiakibatkan oleh Defective #lucose -ounter .egulation *D#-.+ karenalemahnya respon epinefrin saat terjadi kegagalan produksi insulin danglucagon+, dan melemahnya respon simpatis *behavior and sign+ recurrenthypoglycemia./. 0oss of insulin and glucagon responses&aktor yang mungkin menyebabkan masih belum spenuhnya diketahui. .espon kegagalan prod insulin endogen lebih diakibatkan oleh kegagalan selbetapankreasdalammemproduksi, kegagalanproduksi glucagondidahuluioleh kelemahan respon epinefrinenurunankemampuansel alfa dalam memproduksi glucagonberhubungandengan kegagalan sel beta dalam menurunkan sinyal inhibitor alfa.a. "egagalan respon insulin glucagon terjadi early *dm 11+ dan late *dm 1 2+b. .espon glucagon tidak dipengaruhi inervasi *dibuktikan dengan penelitiantransplantasi pancreas respon glucagon oke meski ada intervensi spinalcord transaction+, kegagalan repon glucagon lebih condong ke kerusakansel alfa sendiri.c. #angguan sinyal Attenuated sympatoadrenalenurunan $% respon mempengaruhi -($ baik aferen maupun eferen, hal ini dapatdibuktikan dengan metode non invasive *)1, M.2, M.$+, tapi ternyata adaketerbatasan dalam penelitian ini !1. "egagalan dokumentasi pasien DM yang punya H%%& yang diperiksa hanyaplasma epinefrin saja symptom nya *respon adanya hipoglikemi+ dan non DM2. Ditemukanjugaterjadi penurunan$%tapi responhipoglikemi masihada,ternyata setelah ditelusuri, respon H%%&lebih ke fungsional *hilangnyarespon hipoglikemi+ dibanding structural *neuropati+'. 3gaimana $% bs menurunkan transmisi ke -($, dengan metode!a. ystemic mediated ! pada hipoglikemia akutpeningkatan kortisol di otak sebagaikompensasi kelemahan simpatoadrenal dan gejala simptomatik yangterjadi pada hipoglikemi, baik peningkatan kortisol saat hipoglikemiberlangsung dan penghambatan respon kortison dengan metyrapone tidakmencegah terjadinya kelemahan epinefrin selama hipoglikemiberlangsung.b. "rain fuel-transport hipogli#emiHipotesis! hipoglikemi akut dapat meningkatkan respon transport glukosadari aliran darah ke otak, dan hal ini dapat melemahkan responsimpatoadrenal dan respon simptomatik selama hipoglikemi berlangsung.Hipotesis ini didsarkan dr ! penelitian hipoglikemi 4'hari *menetap+menyebabkapeningkatanekspresi glut 1pdcerebral, danpeningkatanuptake glukosa di otakdi tikus *#oldberget al., 2556+. (amunpadamanusia, hanya selama 2 jam saja hipoglikemi, sudah dapat menyebabkanpenurunan$%dansiptomatikrespon*Hyler and-yrer, 2511+. $elamakejadianhipoglikemi padaorangdengandmtipe1yangmemiliki a1cyangrendahdanpadaorangnondiabeticslamaepisodehipoglikeminyditeliti uptakeglukotaknya*drglukygadapadaarteri danvenayangmelewati otakdanestimasi %D7nya dengan"ety$chmid. 1ernyatauptake glukosa lebih banyak terjadi pada D otak dibanding pada arterivena yang lain. Hipotesis ini tidak didukung dengan pengukuranmenggunakan )1. d pasien dm 1 tak terkontrol ternyata setelah diukurdengan glucose )1 transport gluk otaknya tidak meningkat atau menurunpadasekitar 2,jamhipoglikemi*ygdiukur transport metilglukosedandeoksiglukose+.1api hipotesis ini masihberkembang, premis yangada ! hipoglikemipenurunan transport glukosa otakpeningkatan 1idak adaa bukti kuat yang mengatakan jika penurunan metab gluk otakdapat meningkatkanaktifitas simpatoadrenal, dimanarespon$%dapatmenjadi sinyal hipoglikemi, danbelumjelasjugaseberapakonsenyrasigluk plasma yang dapat menjadi batas metabolisme oksidatif otak, namundipercaya konsentrasi gukosa plasmanya memang cukup rendah.1ransport glukdari alirandarahkeotakmlebihi dari metabglukyangterjadi di otak, bahkan terjadi saat konsentrasi glukosa plasma 6/mg8dl.Hubunganlinierantaraplasmadankonsentrasi glukosadi oakdiperiksadengan menggunakan mrs spektroskopi *pd dm tipe 1 dan non dm selamamerekaeudanhipoglikemi olehvandeven+, memberikanhasilbahwakonsglukplasmadimanakonsglukotakadalah5, metabglukdiotakakan menurun hingga kurang dari '6mg8dl. eningkatan dr transport glukdrpdkeotaktidakmeningkatkanmetabglukosakecjikaterjadi padaawalnya pergeseran dari kons rendah ke tinggi.ada pasien dmtipe 1 pada bag kortek osipital 41/9lebih tinggidibanding non diabetic dg M.$H dengan kondisi non fisiologishiprglikemi dantidakadaperbedaanyangsignifikanpadameabolismeglukosa di kortikal. Hiper 4'55mg8dl non fisiologi *dm dikasisomatostatin, insulin, d/9+. DenganM.$-tidakadaperbedaanyangsignog:fikan. (amun pada dm tipe 1 yg diasunpsikan pny H%%&, tidaktampak pada mereka kelemahan respon epi dan simptomatik padahipoglikemi. $el astrosit pada otak akan meningkat sebagai rsponsuperkompensasi glikogen. $ource gluk meningkat menurunkan reflek$%. d penelitian dg tikusglikogen tidak meningkat posthipoglikemitidak bukti. d manusia dm tipe 1 dg H% jg tidak terbukti."arna sintesi dr glikogenotakadalahresponlangsungdari transportglukosa dari darah ke otak akan meningkat jika memang terjadipeningkatan glikogen otak. enyebabnya belum sepenuhnya diketahui *pdH% tidak terjadi peningkatan glik otak+0atkat oksidasi neuron! laktat yangmerupakanturunanglukdi otak,peningkatantransportlaktat drpdotakadalahmekanismeyangterjadipada H%%&. 1erjadi penurunan metabolisme oksidatif otak yangmenyebabkan peningkatan aktiftas $%, metab laktat dapat menyebabkantercukupinya metabolisme oksidatif di otak. 1erjadi penurunanresponepinefrindantandahipoglikemi padapasiennondiabet dandmtipe1pada kondisi infuse laktakt. "onsentrasi laktat padaplasma akan meningathingga 2 ; lpat pd hiperinsulin. Dilakukan pemeriksaa laktat pada arteridanvena, didapatkanhasil adanyalaktat ygdihasilkanolehotakpadakondisi euglikemidantidakadanyauptakelaktat bahkansekcilapapunsebagaisuatukompensasi darideficit glukosaotaksebanyak2/9padapasien dngan hiperinsulinemik hipoglikemi*pd pasien hipoglikemiec.hiperinsulin tidak meng uptake laktat sama sekali tapi emang laktatnyamasih diproduksi oleh otak+. 2nfuse laktat pada pasien non diabetdiperiksa pake M.$- menunjukkan adanya uptake laktat gluk ketikalevellaktat arterimeningkat hingga ,. Dan trejadi peningkatan transport laktatke otak ketika plasma laktat meningkat hingga 2. eningkatan konsentrasilaktat di otak tanpa peningkatan laktat oksidase trjadi pada pasien DM tipe1.2nfuse laktat dapatmenyebabkan peningkatan metabolismelaktat otakdapat memantaine metab gluk otak pd tikus dengan hipoglikemi.c. "rain metabolism"ontrol -($ terhadap regulasi gluk pd tikus terutama pada ventro medialhipotalamus, mekanisme potensial dipercaya adalah dengan menurunnyasensitifitasglukmll penarikanglukosaatauglukosayangmenginhibisihipotalamus atau dimanapun, meningkatkan aktifitas ampkinasemeningkatkan glukokinase, menurunkan kehilangan dari inhibitorgammaamino butyric acid. "ehilangan dr peningkatan stimulator glutamine,peningkatanpelepasanurocortindanpenurunanaksi insulinpada otak.%gen sperti glucagon stimulating as amino, beta 2 adrenergikagonis* terbutalin+ dan adenosine agonis*cafein+ diketahui dapatmeingkatkan kons glk, namun potensi terapinya terbatas karenapeningkatan aksi glukosa tidak akan meningkatkan respon penurunankadar gluk*trbataaskrntidakterjadi peningkatanaksi glukjikaglukturun+ namunefikasi dankemaanann agenini ternyata terbukti padabberapa.-1.ada/treatment yangpotensial mengatasi defekregulasigluka. $$.2smeningkatkanresponhipoglikemi pdmansdantikus, dr.-1dengan$$.2sbagaipencegahanhipogikemi iatrogenic. ernahdikombinasikan degan alfa dan beta blokercegah kelemahan.espon $%beberapa hari post hipoglikemi beta bloker terbuktimenurunkan angka mortalitas pada pasien dm tipe1 dg hipoglikemi. b. %drenergic antagonisc. %ntagonis opiate reseptorinfuse opioid reseptor antagonisnalo;one meningkatkan respn epinefrin plasma dan juga dapatmencegah kelemahand. &ruktosa infuse akan meningkatkan respon epiinefrin dan glucagondan meningkatkan prod gluk selama hipoglikemi pd manusia,e. "atpchanagonismeningkatkanresponepinefrinpdtikus *ygselektif+, namun pada pemberian non selektif *dia