Hubungan Bbrp SKF & Hubungan Bbrp SKF & Aktivitas Biologis ObatAktivitas Biologis Obat

Penyaji KuliahPenyaji Kuliah

Prof.Dr.rer.nat. Effendy De Lux Putra, SU, Apt.Prof.Dr.rer.nat. Effendy De Lux Putra, SU, Apt.

�� SKF dpt mpengaruhi aktivitas biologis SKF dpt mpengaruhi aktivitas biologis O, krn mpengaruhi distr O dlm tbh & O, krn mpengaruhi distr O dlm tbh & interaksi Ointeraksi O--RR

�� SKF tsb antara lain:SKF tsb antara lain:

A.A. IonisasiIonisasi

B.B. Ikatan HidrogenIkatan HidrogenB.B. Ikatan HidrogenIkatan Hidrogen

C.C. Pembentukan KelatPembentukan Kelat

D.D. Potensial RedoksPotensial Redoks

E.E. Aktivitas PermukaanAktivitas Permukaan

1. Obat yg aktif dlm btk tdk terionisasi1. Obat yg aktif dlm btk tdk terionisasi�� Sbgn bsr O yg bsft asam or basa lemah, Sbgn bsr O yg bsft asam or basa lemah,

bentuk tdk terionisasinya dpt mberikan bentuk tdk terionisasinya dpt mberikan efek biologisefek biologis

�� Hal ini dimungkinkan bila kerja Obat tjdi di Hal ini dimungkinkan bila kerja Obat tjdi di membran sel or di dlm selmembran sel or di dlm sel

�� Cth: fenobarbital, turunan asam barbiturat Cth: fenobarbital, turunan asam barbiturat yg bsft asam lemah, btk tdk t’ionisasinya yg bsft asam lemah, btk tdk t’ionisasinya dpt menembus sawar darah otak & dpt menembus sawar darah otak & yg bsft asam lemah, btk tdk t’ionisasinya yg bsft asam lemah, btk tdk t’ionisasinya dpt menembus sawar darah otak & dpt menembus sawar darah otak & menimbulkan efek penekan fungsi SSP & menimbulkan efek penekan fungsi SSP & pernafasanpernafasan

�� Btk ionisasi & tdk t’ionisasi suatu O yg bsft Btk ionisasi & tdk t’ionisasi suatu O yg bsft asam or basa lemah sgt tgtg pd nilai pKa asam or basa lemah sgt tgtg pd nilai pKa & suasana pH lingkungan& suasana pH lingkungan

A. IONISASIA. IONISASI

�� Utk dpt menimbulkan aktivitas Utk dpt menimbulkan aktivitas biologis, pd umumnya O dlm btk tidak biologis, pd umumnya O dlm btk tidak terionisasiterionisasiterionisasiterionisasi

�� Ttpi ada pula yg aktif adalah btk Ttpi ada pula yg aktif adalah btk ionnyaionnya

�� Ionisasi sgt ptg dlm hub dgn proses Ionisasi sgt ptg dlm hub dgn proses pengangkutan O & interaksi Opengangkutan O & interaksi O--R R

Tabel 1. Persen perhitungan bentuk terionisasi & tak terionisasifenobarbital pd berbagai macam pH

pH % Tak terionisasi % Terionisasi

2,0 100,0 0,004,0 99,96 0,046,0 96,17 3,836,0 96,17 3,837,0 71,57 28,478,0 20,0 79,9310,0 0,25 99,7512,0 0,0 100,0

�� Prbhn pH dpt bpengaruh thd sft klrtn & koef Prbhn pH dpt bpengaruh thd sft klrtn & koef part Opart O

�� Btk grm dr asam or basa lemah, btk tdk Btk grm dr asam or basa lemah, btk tdk t’ionisasinya mdh diserap oleh saluran cernat’ionisasinya mdh diserap oleh saluran cerna

�� Aktiv biologisnya sesuai dgn kdr O bebas yg Aktiv biologisnya sesuai dgn kdr O bebas yg tdpt dlm cairan tbhtdpt dlm cairan tbh

O ygO yg bsft asam lemahbsft asam lemah, dgn , dgn ↑↑ pH, sft pH, sft O ygO yg bsft asam lemahbsft asam lemah, dgn , dgn ↑↑ pH, sft pH, sft ionisasi b+ bsr, btk tdk t’ionisasi b+ kcl, shg ionisasi b+ bsr, btk tdk t’ionisasi b+ kcl, shg jml O yg menembus mb jg semakin kcl. jml O yg menembus mb jg semakin kcl. Akibatnya, kmngkinan O utk b’interaksi dgn Akibatnya, kmngkinan O utk b’interaksi dgn reseptor semakin rendah & aktiv biologisnya reseptor semakin rendah & aktiv biologisnya semakin menurunsemakin menurun

Obat yg bsft basa lemahObat yg bsft basa lemah

�� dgn dgn ↑↑ pH, sft ionisasi b + kcl, btk tdk pH, sft ionisasi b + kcl, btk tdk t’ionisasi b+ bsr, shg jml O yg t’ionisasi b+ bsr, shg jml O yg menembus mb b+ bsr pulamenembus mb b+ bsr pula. .

�� Akibatnya kmngkinan O utk b’interaksi Akibatnya kmngkinan O utk b’interaksi dgn R b+ bsr & aktiv biologisnya dgn R b+ bsr & aktiv biologisnya dgn R b+ bsr & aktiv biologisnya dgn R b+ bsr & aktiv biologisnya semakin meningkatsemakin meningkat

Asam lemah

Basa lemah

Aktivitas biologis

1 32 4 6 8 105 7 9pH

Gambar 1. Hubungan perubahan pH dgn aktivitas biologis asam dan basa lemah

�� ContohContoh1.1. Asam aromatik lemah: as benzoat, as Asam aromatik lemah: as benzoat, as

salisilat & as mandelat aktivitas salisilat & as mandelat aktivitas antibakterinya b+ bsr if dlm media asam. antibakterinya b+ bsr if dlm media asam. Pd pH = 3 aktiv antibakteri as benzoat 100 Pd pH = 3 aktiv antibakteri as benzoat 100 kali lbh bsr dbnding aktiv pd suasana kali lbh bsr dbnding aktiv pd suasana netralnetral

2.2. Fenol, suatu asam lemah, mberik Fenol, suatu asam lemah, mberik gambaran hub prbhn pH dgn aktiv biol yg gambaran hub prbhn pH dgn aktiv biol yg gambaran hub prbhn pH dgn aktiv biol yg gambaran hub prbhn pH dgn aktiv biol yg bbeda. Pd pH bbeda. Pd pH << 4,5 aktiv antibakterinya 4,5 aktiv antibakterinya akan semakin akan semakin ↑↑, ttpi if pH , ttpi if pH >> 4,5 aktiv 4,5 aktiv ↓↓. . Pd pH Pd pH >> 10 aktiv 10 aktiv ↑↑ lagi krn fenol lagi krn fenol teroksidasi mjdi btk kuinon, yg memp teroksidasi mjdi btk kuinon, yg memp aktiv antibakteri cukup besaraktiv antibakteri cukup besar

�� Sdkt prbhn strk dpt menyebabkan prbhn yg Sdkt prbhn strk dpt menyebabkan prbhn yg bmakna dr sft ionisasi asam atau basa & bmakna dr sft ionisasi asam atau basa & mpengaruhi aktivitas biologis Obatmpengaruhi aktivitas biologis Obat

�� Gol 5,5 disubstitusi dr turunan as barbiturat Gol 5,5 disubstitusi dr turunan as barbiturat memp nilai pKa 7memp nilai pKa 7--8,5. Cth as 5,58,5. Cth as 5,5--dietilbardietilbar--biturat (fenobarbital) memp nilai pKa=7,4. biturat (fenobarbital) memp nilai pKa=7,4.

�� Pd pH fisiologis, Pd pH fisiologis, ±± 50% fenobarbital tdpt 50% fenobarbital tdpt �� Pd pH fisiologis, Pd pH fisiologis, ±± 50% fenobarbital tdpt 50% fenobarbital tdpt dlm btk tdk t’ionisasi, shg dgn mdh dlm btk tdk t’ionisasi, shg dgn mdh menembus jaringan lemak & menunjukkan menembus jaringan lemak & menunjukkan aktivitas sbg penekan SSPaktivitas sbg penekan SSP

NN

O

H

OH5C2

H5C2

OH-

H+

H5C2

H5C2

NH

O

NO O

H

H+

NO-

O

5,5’-Dietilbarbiturar Ion 5,5’-Dietilbarbiturat

Gambar 2. Proses ionisasi 5,5-disubstitusi barbiturat

�� Gol 5Gol 5--substitusi barbiturat, bsft lbh substitusi barbiturat, bsft lbh asam, cth: asam 5asam, cth: asam 5--etlbarbiturat, etlbarbiturat, memp nilai pKa = 4,4, memp nilai pKa = 4,4,

�� Pd pH fisiologis mdh t’ionisasi (99%), Pd pH fisiologis mdh t’ionisasi (99%), shg krg efektif dlm menembus sawar shg krg efektif dlm menembus sawar membran lipofil SSPmembran lipofil SSPmembran lipofil SSPmembran lipofil SSP

�� Akibatnya tdk dpt menimbulkan efek Akibatnya tdk dpt menimbulkan efek penekan SSPpenekan SSP

NH

N

O

OO

H5C2

H

tautomeri

OH

OH

HO

N

N

H5C2

OH-

H+

N

N

OH

O-HO

H5C2

H

NH

OO OHHO N N OHO

5-Etilbarbiturat (Keto) (Enol) Ion 5-Etilbarbiturat

Gambar 3. Proses ionisasi dari 5 substitusi barbiturat

�� Prbhn pH jg bpengaruh thd kereaktifan ggs Prbhn pH jg bpengaruh thd kereaktifan ggs asam atau basa pd pmukaan sel or dlm sel asam atau basa pd pmukaan sel or dlm sel mikroorganismemikroorganisme

�� Pd ttk isoelektrik, kation & anion potensial Pd ttk isoelektrik, kation & anion potensial molekul protein sel selalu tdpt dlm btk ion molekul protein sel selalu tdpt dlm btk ion ZwitterZwitter

Dgn Dgn ↑↑pH or b+ basanya media, kdr anion pH or b+ basanya media, kdr anion �� Dgn Dgn ↑↑pH or b+ basanya media, kdr anion pH or b+ basanya media, kdr anion sel akan b+ bsr shg sel akan b+ bsr shg ↑↑aktivitas O yg bsft aktivitas O yg bsft kation aktifkation aktif

�� Sblknya dgn Sblknya dgn ↓↓pH or b+ asamnya media, kdr pH or b+ asamnya media, kdr kation sel mjdi lbh bsr, shg kation sel mjdi lbh bsr, shg ↑↑ afinitas anion afinitas anion aktifaktif

�� Contoh: AlaninContoh: Alanin

NH2

-

NH3

+

H+H3C-C-COOH

NH3

H

+

Kation

H3C-C-COOH

H

H3C-C-COO-

H OH -

H

H3C-C-COO-

NH2

HAnion

Alanin Ion Zwitter

Log 1/C 4

6

.

..

.

. .

.

.

..

. .

.

.

.

...

.. .

..

..

.

.

2 4 6 8 10 12

pKa

⋅

.2