TUGASINTEGRASI DAN REGULASI METABOLISME

HORMON GLUKOKORTIKOID

Disusun oleh :Rini Kurniasih G84100058

Dosen : drh. Sulistiyani, M.Sc., Ph.D

DEPARTEMEN BIOKIMIAFAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

INSTITUT PERTANIAN BOGORBOGOR

2013

i

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI...................................................................................................................... ii

Penjelasan dan Klasifikasi Hormon....................................................................................1

Hormon Glukokortikoid..................................................................................................2

Peran dan Pengaruh Hormon Glukokortikoid..............................................................2

Peran Glukokortikoid dalam imunologi.............................................................................2

Peran Glukokortikoid dalam Metabolisme.........................................................................3

Peran Glukokortikoid dalam Homeostasis Cairan Tubuh..................................................4

Mekanisme Fungsi Glukokortikoid................................................................................4

Transactivation..................................................................................................................4

Transrepression.................................................................................................................5

Induksi Diuresi.................................................................................................................5

Imunosupresif...................................................................................................................5

Penggunaan Glukokortikoid dalam Terapi...................................................................5

Glukokortikoid sebagai Pengganti Fisiologis.................................................................6

Efek Samping Penggunaan Glukokotiroid sebagai Obat..............................................6

Imunodefisiensi................................................................................................................7

KESIMPULAN................................................................................................................7

DAFTAR PUSTAKA.......................................................................................................8

ii

Penjelasan dan Klasifikasi HormonHormon berasal dari kata Hormaein yang berarti memacu, menggiatkan,

atau merangsang, merupakan senyawa kimia berupa protein yang mempunyai

fungsi merangsang proses metabolisme tubuh. Hormon dibutuhkan oleh tubuh

dalam jumlah sedikit, karena dalam jumlah sedikit sudah dapat memberikan

pengaruh yang besar terhadap sistem biokimia lain dalam tubuh. Tetapi jika

kekurangan atau berlebihan akan mengakibatkan kelainan seperti penyakit,

sehingga dapat mengganggu pertumbuhan dan perkembangan serta proses

metabolisme tubuh.

Pada mamalia memiliki beberapa kelas hormon, Penggolongan hormon

berdasarkan struktur kimia dan peranannya dibagi menjadi beberapa kelas sebagai

berikut :

Tabel 1 Klasifikasi hormon berdasarkan struktur kimia dan perannya

Tipe Contoh hormon Jalur sintesis PeranPeptida Insulin, Glukagon Proses proteolitik

prohormonReseptor membran plasma, dan second messengersKatekolamin Epinefrin Sintesis dari tirosin

Eikosanoid PGE1 Sintesis dari arakidonat (20:4 asam lemak)

Steroid Testosteron Sintesis dari kolesterol

Reseptor inti, regulasi transkripsional

Vitamin D 1,25-Dihidroksikolekalsiferol

Sintesis dari kolesterol

Retinoid Asam retinoid Sintesis dari vitamin A

Tiroid Triiodotironin (Ta) Sintesis dari Tirosin dalam tiroglobulin

Nitrik oksida Nitrik oksida Sintesis dari arginin dan oksigen

Reseptor sitosol (gunilat siklase) dan second messenger (Camp)

Hormon juga dapat dikalsifikasikan berdasarkan tujuan dan target

pelepasan hormon tersebut, meliputi :

1. Hormon Endokrin, hormon yang disekresikan ke dalam aliran darah untuk

disalurkan mencapai target organ yang akan mempengaruhi aktivitas sel

organ. Komunikasi kelenjar hormon target dapat terjadi antara dua kelenjar

endokrin. Contoh : hormon insulin dan glukagon, serta kelenjar pituirari

anterior mensekresi beberapa hormon tropin yang menstimulasi kelenjar

1

endokrin lain untuk mensekresikan hormonnya sendiri (kelenjar hormon

target).

2. Hormon Parakrin, hormon yang disekresikan ke dalam ruang ekstraseluler

dan berdifusi antar ruang interseluler menuju sel di dekatnya (efek parakrin).

Darah tidak berperan sebaga saran transportasi dalam hormon parakrin.

Contoh : Prostagladin.

3. Hormon Autokrin, Hormon yang disekresikan untuk sel yang sama yang

mensekresikan hormon tersebut, terikat pada reseptor pada permukaan sel.

Hormon Glukokortikoid

Glukokortikoid adalah kelompok hormon steroid yang mengikat reseptor

glukokortikoid (GR), yang terdapat dalam setiap sel hewan vertebrata. Nama

glukokortikoid berasal dari perannya dalam regulasi metabolisme glukosa, sintesis

dalam korteks adrenal, dan struktur steroid yang dimiliki. Glukokortikoid

merupakan bagian dari mekanisme umpan balik dalam sistem kekebalan tubuh

yang mengubah aktivitas kekebalan tubuh menjadi menurun. Oleh karena itu,

glukokortikoid digunakan dalam kedokteran untuk mengobati penyakit yang

disebabkan oleh sistem kekebalan tubuh yang terlalu aktif, seperti penyakit alergi,

asma, penyakit autoimun, dan sepsis. Glukokortikoid memiliki peran yang

beragam, termasuk efek samping yang berpotensi membahayakan. Glukokortikoid

juga dapat mengganggu beberapa mekanisme abnormal pada sel-sel kanker,

sehingga digunakan untuk mengobati kanker dalam dosis tinggi, terutama

berperan dalam penghambatan pada proliferasi limfosit untuk pengobatan

limfoma dan leukimia, dan mitigasi efek samping obat antikanker.

Peran dan Pengaruh Hormon Glukokortikoid

Efek glukokortikoid secara luas diklasifikasikan ke dalam dua kategori

utama, yaitu imunologi dan metabolisme. Selain itu, glukokortikoid berperan

penting dalam perkembangan janin dan homeostasi cairan tubuh.

Peran Glukokortikoid dalam imunologi

Glukokortikoid berfungsi melalui interaksi dengan reseptor

glukokortikoid, yang meliputi dua jenis interaksi :

2

1. Up-regulate, mengekspresikan protein anti-inflamasi

2. Down-regulate, mengekspresikan protein proinflamasi

Dalam pengaturan sistem kekebalan tubuh, glukokortikoid berperan dalam

pengembangan dan homeostasis limfosit T, meningkatkan atau menurunkan

sensitivitas dari keturunan sel T (Pazirandeh et al 2002).

Peran Glukokortikoid dalam Metabolisme

Hormon glukokortikoid memiliki peran utama dalam meningkatkan dan

mempertahankan konsentrasi normal glukosa darah, bersama dengan hormon

kortisol. Pengaruh lain hormon glukokortikoid dalam metabolisme meliputi :

1. Menstimulasi berlangsungnya proses glukoneogenesis, terutama dalam hati.

Substrat untuk pembentukan glukosa dalam jalur ini bukan berasal dari

heksosa, melainkan berasal dari asam amino, dan gliserol dari pemecahan

trigliserida. Proses ini sangat penting bagi karnivora dan herbivora tertentu.

Meningkatkan ekspresi enzim yang terlibat dalam glukoneogenesis.

2. Mobilisasi asam amino dari jaringan di luar hati, berfungsi untuk

mempermudah penyalurkan substrat untuk glukoneogenesis.

3. Penghambatan penyerapan glukosa di dalam otot dan jaringan adiposa,

sebuah mekanisme untuk mempertahankan kadar glukosa.

4. Menstimulasi pemecahan lemak dalam jaringan adiposa, asam lemak yang

dihasilkan dari proses lipolisis tersebut digunakan untuk menghasilkan energi

dalam jaringan seperti otot, gliserol yang dihasilkan digunakan sebagai

substrat untuk glukoneogenesis.

5. Kadar glukokortikoid berlebih memiliki pengaruh terhadap beberapa sistem

fisiologis, seperti penghambatan pembentukan tulan, penekanan penyerapan

kalsium (menyebabkan osteoporosis), menunda penyembuhan luka,

kelemahan otot, dan peningkatan resiko infeksi (Pazirandeh et al 2002).

Glukokortikoid memiliki peran penting dalam perkembangan janin, seperti

pematangan paru-paru dan produksi surfaktan yang diperlukan untuk fungsi paru-

paru ekstrauterin. Selain itu, diperulukan untuk perkembangan otak yang normal,

dengan memulai pematangan terminal, renovasi akson dan dendrit, dan

mempengaruhi kelangsungan hidup sel (Newton 2000).

3

Glukokortikoid berperan sebagai hippocampus, amygdala, dan lobus frontal.

Seiring dengan hormon adrenalin, hormon glukokortikoid memberikan respon

positif maupun negatif terhadap emosi yang kuat dengan memori. Glukokortikoid

memiliki dampak yang signifikan terhadap kewaspadaan dan kinerja kognitif. Hal

tersebut ditunjukkan pada kurva Yerkes-Dodson, sebagai penelitian tingkat

sirkulasi glukokortikoid vs kinerja memori. Menurut kurva tersebut, proses

pembentukan memori jangka panjang (Long term memories) optimal ketika

tingkat glukokortikoid yang sedikit meningkat. Peningkatan kadar glukokortikoid

meningkatkan memori untuk peristiwa yang membangkitkan emosi, tetapi jarang

terjadi pada emosi stres (de Quervain 1998)

Peran Glukokortikoid dalam Homeostasis Cairan Tubuh

Glukokortikoid dapat berperan dalam keseimbangan volume cairan

ekstraseluler dengan mengatur tindakan untuk peptida natriuretik atrial (ANP)

secara terpusat dan perifer. Secara terpusat, glukokortikoid dapat menghambat

asupan air dehidrasi induksi (Liu et al 2010). Sedangkan secara perifer,

glukokortikoid dapat menginduksi diuresis kuat. Pengaruh keseluruhan dari

glukokortikoid adalah untuk menjaga tubuh dari kelebihan volume cairan

ekstraseluler (Liu et al 2011)

Mekanisme Fungsi Glukokortikoid

Transactivation

Glukokortikoid berikatan dengan reseptor glukokortikoid sitosol (GR) yang

diaktifkan oleh pengikatan ligan, membentuk kompleks reseotor-ligan. Setelah

hormon mengikat reseptor yang sesuai, kompleks reseptor-ligan tersebut

mengalami translokasi ke dalam inti sel, dengan mengikat unsur-unsur respon

glukokortikoid (GRE) di daerah promotor dari gen target yang dihasilkan dalam

regulasi ekspresi gen. Proses tersebut dikenal sebagai transactivation (Newton

2000). Protein yang disandikan oleh up-regulate gen memilliki berbagai pengaruh,

seperti anti-inflamasi-lipocortin I, p11 atau protein pengikat calpactin, dan sekresi

inhibitor leukoprotease 1 (SLPI), peningkatan glukoneogenesis dengan

mengaktivkan enzim glukosa-6-fosfatase, dan tirosin aminotransferase (Newton

2000).

4

Transrepression

Mekanisme yang berlawanan dengan transactivation. Reseptor hormon

aktif berinteraksi dengan faktor transkripsi yang spesifik, seperti AP-1 dan NF-

kB, serta mencegah transkripsi gen yang ditargetkan. Glukokortikoid dapat

mencegah transkripsi gen proinflamasi, termasuk interleukin IL-1B, IL-4, IL-5,

dan IL-8, kemoki, sitokin, GM-CSF, dan gen TNFa (Newton 2000)

Induksi Diuresi

Glukokortikoid dapat menjadi perantara ekspresi gen ANP dan reseptor

utama, natriuretik peptida reseptro A (NRP-A). Glukokortikoid dapat menaikkan

pengaturan ekspresi gen ANP di kardiomiosit in vitro dan merangsang pelepasan

ANP in vivo tanpa pengaruh negatif terhadap natrium ginjal dan eksresi air

(Gardner 1988). Selain itu, glukokortikoid dapat menaikkan pengaturan NPR,

sebuah ekspresi dalam ginjal dan hipotalamus. Dalam ginjal, glukokortikoid

meningkatkan respon ginjal terhadap ANP dengan up-regulated NPR-A ekspresi

di saluran meduler ginjal dalam mengumpulkan, menginduksi diuresis kuat (Liu

et al 2011). Dalam hipotalamus, glukokortikoid menghambat dehidrasi atau

asupan angiotensin II diinduksi air dengan respon hipotalamus untuk ANP.

Keseluruhan pengaturan tersebut untuk menjaga volume cairan tubuh.

Imunosupresif

Glukokortikoid memiliki efek imunosupresif yang dimediasi oleh sinyal

nongenomic, melibatkan reseptor glukokortikoid (GR). Kompleks GR diperlukan

untuk sinyal TCR. Pada pengikatan glukokortikoid ke GR, terjadi disosiasi

sehingga menghalangi sinyal TCR (Lowenberg et al 2006).

Penggunaan Glukokortikoid dalam Terapi

Glukokortikoid dapat digunakan dalam berbagai macam terapi, seperti

dalam insufisiensi adrenal dengan dosis rendah. Dalam dosis yang lebih tinggi,

glukokortikoid oral atau inhalasi dapat digunakan untuk menekan gangguan

alergi, inflamasi, dan autoimun. Glukokortikoid inhalasi merupakan pengobatan

kedua untuk penderita asma, serta diberikan sebagai pasca-transplantory

imunosupresen untuk mencegah penolakan transplantasi akut dan penyakit graft-

5

versus-host. Saat ini, glukokortikoid dapat digunakan dalam pengobatan gagal

jantung untuk meningkatkan respon ginjal untuk peptida natriuretik dan diuretik.

Glukokortikoid sebagai Pengganti Fisiologis

Glukokortikoid memiliki efek yang sama dengan kortisol, yang disebut

sebagai fisiologis pengganti, atau dosis pemeliharaan, sekitar 6-12 mg/m2/hari (m2

mengacu pada luas permukaan tubuh (BSA), dan merupakan ukuran dari ukuran

tubuh, BSA pria rata-rata adalah 1.7 m2).

Efek Samping Penggunaan Glukokotiroid sebagai Obat

Penggunaan obat glukokortikoid dalam jangka panjang dapat mengganggu

proses anabolik dikarenakan obat tersebut bersifat nonselektif. Efek samping yang

ditimbulkan meliputi :

1. Imunodeficiency

2. Diabetes melitus karena proses glukoneogenesis meningkat, resistensi insulin, dan

gangguan toleransi glukosa (“diabetes steroid”) hiperglikemia.

3. Peningkatan kerapuhan kulit, mudah memar,

4. Kadar simpanan kalsium negatif, karena penyerapan kalsium dalam usus

berkurang (3)

5. Induksi steroid osteoporosis, kepadatan tulang berkurang menyebabkan

osteoporosis, osteonekrosis, risiko patah tulang tinggi, perbaikan fraktur

melambat.

6. Berat badan meningkat, karena penumpukan lemak visceral dan trunkal (obesitas

sentral) dan stimulus nafsu makan

7. Adrenal insufisiensi

8. Kerusakan otot (proteolitik), kelemahan, masa otot berkurang.

9. Perluasan bantalan lemak malar, dan pelebaran pembuluh darah kecil di kulit

10. Anovulasi, ketidakteraturan menstruasi

11. Kegagalan pertumbuhan, pubertas tertunda

12. Peningkatan plasma asam amino, pembentukan urea meningkat, keseimbangan

nitrogen negatif.

13. Pengaruh pada rangsang sistem saraf pusat (euforia, psikosis)

6

Imunodefisiensi

Glukokortikoid menyebabkan imunosupresi, penurunan fungsi dan jumlah

neutrofil, limfosit (termasuk sel B dan sel T), monosit, makrofag, dan penghalang

fungsi anatomi kulit. Jika kelainan glukokortikoid cukup besar, dapat

menyebabkan manifestasi dari imunodefisiensi, termasuk kekurangan sel T,

defisiensi imun humoral dan neutropenia. Patogen utama yang berperan dalam

induksi glukokortikoid imunodefisiensi meliputi Bakteri Enterobacteriaceae,

Legionella micdadei, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis,

Nontuberculous mycobacteria, Nocardia asteroides, Rhodococcus equi,

Salmonella species, Staphylococcus aureus, Streptococci. Fungi Aspergillus,

Blastomyces, Candida albicans and nonalbicans species, Coccidioides immitis,

Cryptococcus neoformans, Fusarium species, Histoplasma capsulatum,

Penicillium marneffei, Pseudallescheria boydii, Zygomycosis. Virus Adenovirus,

Cytomegalovirus, Herpes simplex virus, Human papillomavirus,

Influenza/parainfluenza, Respiratory syncytial virus, Varicella zoster (Klein et al

2001).

KESIMPULAN

Glukokortikoid merupakan hormon yang tergolong dalam hormon sterioid,

yaitu hormon yang tidak larut dalam air. Glukokortikoid terdapat pada setiap sel

hewan vertebrata. Peran utama dalam metabolisme karbohidrat, terutama menjaga

kesimbangan kadar glukosa darah dengan merangsan glukoneogenesis, peran lain

dalam homeostasis cairan tubuh, dan pengaturan sistem kekebalan tubuh.

Pengobatan dengan glukokortikoid memberikan dampak positif dan negatif bagi

pasien.

 

7

DAFTAR PUSTAKA

Pazirandeh A, Xue Y, Prestegaard T, Jondal M, Okret S. 2002. Effects of altered glucocorticoid sensitivity in the T cell lineage on thymocyte and T cell homeostasis 16 (7): 727–9. FASEB J. 

Rhen T, Cidlowski JA . 2005. Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs 353(16): 1711–23. N. Engl. J. Med. 

de Quervain D,et al. 1988. Stress and glucocorticoids impair retrieval of long-term spatial memory394, 787-790. Nature.

de Quervain D. et al. 2000. Acute cortisone administration impairs retrieval of long-term declarative memory in humans 3: 313-314. Nature Neuroscience

 Liu C, Guan J, Kang Y, Xiu H, Chen Y, Deng B, Liu K. 2010. Inhibition of dehydration-induced water intake by glucocorticoids is associated with activation of hypothalamic natriuretic peptide receptor-A in rat (12): e15607. PloS one 5.

Liu C, Che Y, Kang Y, Ni Z, Xiu H, Guan J, Liu K. 2011. Glucocorticoids improve renal responsiveness to atrial natriuretic peptide by up-regulating natriuretic peptide receptor-A expression in the renal inner medullary collecting duct in decompensated heart failure 339 (1): 203–9. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics.

Newton R. 2000. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important 55 (7): 603–13. Thorax 

Gardner DG, Gertz BJ, Deschepper CF, Kim DY. 1988. Gene for the rat atrial natriuretic peptide is regulated by glucocorticoids in vitro 82 (4): 1275–81. The Journal of clinical investigation . 

Lupien JS, et al. 2009. Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition 10 (6): 434–445. Nature Reviews Neuroscience.

 Klein NC, Go CH, Cunha BA. 2001. Infections associated with steroid use

15 (2): 423–432, viii.I nfectious disease clinics of North America.

8