AbstrakHemoglobin terglikasi (HbA1c) memberikan perkiraan jangka panjang Status glikemik rata-rata. hal ini digunakan secara rutin untuk menilai kontrol glikemik pada penderita diabetes untuk mencapai tujuan pengobatan dan mencegah komplikasi jangka panjang. Rekomendasinya untuk diagnosis diabetes mellitus telah menimbulkancampuran respon di seluruh dunia. Kami meninjau sejumlah artikel diterbitkan untuk menganalisis pro dan kontra dari menggunakan HbA1c untuk diagnosis diabetes melitus di India. Kami mengamati bahwa meskipun HbA1c memiliki beberapa keunggulan tak terbantahkan atas estimasi glukosa plasma puasa untuk mendiagnosis diabetes mellitus, sejumlah faktor biokimia, klinis dan ekonomis yang membatasi digunakan sebagai agen diagnostik tunggal. Metode diagnostik dan laboratorium kurang standar untuk HbA1c di India. Dokter harus mempertimbangkan profil pasien secara keseluruhan diSelain sejumlah variasi lokal dan gangguan terutama hemoglobinopathies / anemi sebelum menerima nilai HbA1c yang abnormal. Tes mendukung atau mengulangi mungkindibutuhkan menyebabkan peningkatan biaya dan keterlambatan diagnosis. Dalam skenario India ini, khususnya terfragmentasi sektor kesehatan perawatan terorganisir di daerah pinggiran kota, HbA1c tidak dapat diterima sebagai tes tunggal dan independen untuk mendiagnosa diabetes mellitus

1. PendahuluanHemoglobin terglikasi (GHB) dibentuk oleh posttranslational, non-enzimatik,

substrat-konsentrasi tergantung ireversibel proses kombinasi dari gugus aldehid glukosa dan lainnya heksosa dengan valin amino-terminal dari rantai β-dari hemoglobin [1]. Sejak saat itu pertama kali dijelaskan, yang pentingnya dan utilitas untuk prognosis, pemantauan dan diagnosis diabetes mellitus telah menjadi masalah penelitian dan perdebatan. Ini Artikel mencoba untuk menganalisis pro dan kontra dari menggunakan HbA1c sebagai diagnostik penanda untuk diagnosis diabetes mellitus di India perawatan kesehatan sistem.Pada tahun 1958 Allen et. Al [2] menerbitkan sebuah makalah yang menjelaskan heterogenitas hemoglobin A. fraksi yang dielusi pada lebih asam pH pada penukar anion metilselulosa karboksi dan bermigrasi lebih cepat pada elektroforesis dipanggil kecilhemoglobin atau hemoglobin cepat. Mereka bisa menjadi sub difraksinasi ke dalam spesies A (1a), A (1b), A (1c), A (1d). Itu signifikansi dari sub-fraksi saat itu tidak jelas dan sering diartikan sebagai artefak atau tidak signifikan. Hal ini berubah secara radikal dalam 1968 ketika Samuel Rahbar dilaporkan pada survei terhadap 1.200 rumah sakitpasien bahwa 2 pasien diabetes dalam kelompok ini memiliki sebuah bergerak cepathemoglobin pada elektroforesis gel pati [3]. Sebuah lanjut 47 diabetes mata pelajaran termasuk 11 anak-anak dengan diabetes parah mellitus juga punya fraksi hemoglobin. Belakangan ini cepat hemoglobin diidentifikasi sebagai HbA1c Allen dan muatanperbedaan diterjemahkan ke rantai β [4]. Homquist et. al. [5] memiliki diterbitkan pada rantai β U kelompok tersembuhkan pemblokiran HbA1c tetapi struktur definitif dijelaskan oleh Bunn et. al. [6] penggunaan Para dari hemoglobin A1c untuk memantau tingkat kontrol glukosa metabolisme pada pasien diabetes diusulkan pada tahun 1976 oleh Anthony Cerami, Ronald Koenig dan rekan kerja [7].

Peran prognosis HbA1c mapan dan diterima. di120-hari normal umur dari sel darah merah, glukosa

molekul bereaksi dengan hemoglobin, membentuk hemoglobin terglikasi.Glukosa membentuk hubungan aldimine dengan NH2-valin dalam β-rantai, menjalani penataan ulang Amadori untuk membentuk lebihstabil ketoamine linkage. Hemoglobin terglikasi telah digunakanterutama untuk sebagai penanda untuk mengidentifikasi glukosa plasma rata-ratakonsentrasi selama jangka waktu yang lama. Sebagai rata-ratajumlah peningkatan glukosa plasma, fraksi terglikasihemoglobin meningkat dalam cara yang dapat diprediksi. Pada diabetes mellitus,lebih tinggi jumlah hemoglobin terglikasi, menunjukkan kontrol yang lebih miskinkadar glukosa darah, telah dihubungkan dengan kardiovaskularpenyakit, nefropati, dan retinopati

Secara tradisional, HbA1c telah dipikirkan untuk mewakili rata-rata glycemia selama 12 sampai 16 minggu terakhir [8]. Bahkan, glikasi dari hemoglobin terjadi selama rentang 120-hari hidup seluruh merah sel darah [9] namun dalam ini glycemia hari terakhir 120 memiliki pengaruh terbesar pada nilai HbA1c [10]. Studi kinetik memiliki mengungkapkan bahwa glikemia pada masa lalu mempengaruhi nilai GHBlebih dari masa lalu jauh [11]. Dengan demikian, berarti glukosa darah dari masa lalu1 bulan, 2 bulan dan 3 bulan memberikan kontribusi 50%, 40% dan 10% masing-masing untuk hasil akhir. Dengan pemodelan matematika t1 / 2 dari HbA1c diperkirakan 35,2 hari [12]. Ini berarti bahwa setengah dari glikasi terlihat selama estimasi telah terjadi disebelumnya 35,2 hari. Keuntungan yang HbA1c dapat memberikan sebagai penilaian glukosa plasma rata-rata juga dapat dianggap sebagai kelemahan karena tidak memberikan indikasi stabilitas kontrol glikemik. Jadi, secara teori, satu pasien dengan liar konsentrasi glukosa berfluktuasi bisa memiliki HbA1c sama nilai sebagai salah satu yang glukosa bervariasi sedikit sepanjang hari. Itu Federasi Diabetes Internasional dan American College of Endokrinologi merekomendasikan nilai HbA1c di bawah 6,5%, sedangkan American Diabetes Association merekomendasikan bahwa HbA1c yang menjadi bawah 7,0% untuk sebagian besar pasien [12]. Praktisi harus mempertimbangkan pasien individu kesehatan, / nya resiko nya hipoglikemia, dan/ nya risiko kesehatan spesifik saat mengatur tingkat A1C target.Pasien yang berisiko tinggi terhadap komplikasi mikrovaskuler dapat memperolehmanfaat dari mengurangi A1C di bawah 7%. karena pasienbertanggung jawab untuk mencegah atau menanggapi mereka sendirihipoglikemik episode, input pasien dan dokterpenilaian perawatan diri pasien keterampilan juga penting.Pemetaan perkiraan antara nilai-nilai HbA1c dan EAG(glukosa rata-rata estimasi) pengukuran diberikan olehpersamaan berikut: [13]

eAG(mg/dl) = 28.7 × A1C − 46.7eAG(mmol/l) = 1.59 × A1C − 2.59

The American Diabetes Association pedoman mirip denganorang lain dalam memberikan saran bahwa uji hemoglobin glikosilasi menjadidilakukan minimal dua kali setahun pada pasien dengan diabetes yangmemenuhi tujuan pengobatan (dan yang memiliki glikemik stabilkontrol) dan triwulanan pada pasien dengan diabetes yang terapi

telah diubah atau yang tidak memenuhi tujuan glikemik [14]

diagnosis Diabetes mellitus

Secara historis, pengukuran glukosa telah menjadicara mendiagnosa diabetes. Diabetes tipe 1 memiliki cukupkarakteristik klinis awal, dengan relatif akut, ekstrimpeningkatan dalam konsentrasi glukosa disertai dengan gejala,seperti yang menunjuk glukosa darah dipotong khusus tidak diperlukan untukdiagnosis dalam pengaturan klinis yang paling. Di sisi lain, tipe 2diabetes memiliki onset lebih bertahap, dengan glukosa perlahan-lahan naiktingkat dari waktu ke waktu, dan diagnosis yang telah diperlukan glukosa ditentukannilai-nilai untuk membedakan konsentrasi glukosa patologis daridistribusi konsentrasi glukosa dalam non-diabetespenduduk.Ketika memilih nilai ambang batas glukosa, NationalDiabetes Data Group (NDDG) mengakui bahwa "tidak ada yang jelaspembagian antara penderita diabetes dan nondiabetics di FPG yangkonsentrasi atau respon mereka terhadap beban glukosa oral, "danakibatnya, "keputusan sewenang-wenang telah dibuat untuk apatingkat membenarkan diagnosis diabetes "yang telah digunakan untukdua dekade [15]. Diagnosis diabetes dibuat ketika 1)gejala klasik yang hadir, 2) FPG vena adalah> 140mg / dl (> 7,8 mmol / l), atau 3) setelah beban glukosa 75-g, vena yang2HPG dan tingkat dari sampel sebelumnya sebelum 2 jam adalah> 200mg / dl (> 11,1 mmol / l). Pada tahun 1997, Komite Ahli padaDiagnosis dan Klasifikasi Diabetes Mellitus [16] kembali diperiksadasar untuk mendiagnosis Diabetes. Dalam membandingkan hubunganantara nilai-nilai FPG dan 2HPG dan retinopati, tampak jelasbahwa titik potong FPG sebelumnya 140 mg / dl (7.8mmol / l) adalahjauh di atas tingkat glukosa di mana prevalensiretinopati mulai meningkat. Akibatnya, panitiamerekomendasikan bahwa titik potong FPG diturunkan ke> 126 mg / dl(7,0 mmol / l) sehingga titik potong ini akan mewakili tingkathiperglikemia yang "serupa" dengan nilai 2HPG dan diagnosisdengan ukuran baik akan menghasilkan prevalensi yang samadiabetes pada populasi. Laporan 1997 juga direkomendasikanbahwa tingkat FPG, bukan 2HPG itu, menjadi tes yang lebih disukai untukmendiagnosa diabetes karena lebih nyaman bagi pasiendan lebih murah dan memakan waktu dan berulang-testreproduktifitas lebih unggul [16]Hiperglikemia kronis cukup untuk menyebabkan diabetes spesifik komplikasi adalah ciri khas diabetes. Akal sehat akan mendikte langkah-langkah laboratorium yang yang menangkap jangka panjang glikemik paparan harus memberikan penanda yang lebih baik untuk kehadiran dan keparahan penyakit dari tindakan tunggal glukosakonsentrasi. Studi konsisten menunjukkan kuat korelasi antara retinopati dan A1C (17 -19) tetapi kurang hubungan yang konsisten dengan kadar glukosa puasa [20]. itu

korelasi antara tingkat A1C dan komplikasi juga telah ditunjukkan dalam pengaturan uji klinis terkontrol pada tipe 1 [21] dan tipe 2 [22] diabetes, dan temuan ini telah digunakan untuk menetapkan diterima secara luas pengobatan tujuan A1C untuk perawatan diabetes [23].Volume data yang besar dari beragam populasi kinimembentuk tingkat A1C terkait dengan peningkatanprevalensi retinopati moderat dan menyediakan kuatpembenaran untuk menetapkan titik A1C potongan> 6,5% untukdiagnosis diabetes ini titik potong tidak dapat dianggap sebagaimutlak membagi garis antara glycemia normal dan diabetes;Namun, tingkat A1C dari 6,5% cukup sensitif dan spesifikuntuk mengidentifikasi individu yang berisiko untuk mengembangkan retinopatidan siapa yang harus didiagnosis sebagai diabetes. Tingkat A1C dikatakanmenjadi setidaknya sama prediktif sebagai FPG saat ini dan nilai-nilai 2HPG. dimemilih tingkat A1C diagnostik> 6,5%, Ahli InternasionalKomite seimbang stigma dan biaya kelirumengidentifikasi individu sebagai diabetes terhadap klinis yang minimalkonsekuensi dari menunda diagnosis pada seseorang dengan A1C sebuahtingkat> 6,5%Ahli Internasional Komite, setelah kajian yang luasbukti epidemiologi baik mapan dan berkembang,merekomendasikan penggunaan tes A1C untuk mendiagnosa diabetes, denganambang> 6,5%, dan ADA menegaskan keputusan ini. diagnostikA1C memotong titik 6,5% dikaitkan dengan sebuah titik perubahan untuk prevalensi retinopati, karena merupakan ambang diagnostik untuk FPGdan 2-h PG. Tes diagnostik harus dilakukan dengan menggunakanMetode yang disertifikasi oleh Glycohemoglobin NasionalStandardisasi Program (NGSP) dan standar atau dilacakKontrol Diabetes dan Komplikasi Trial (DCCT) referensiassay. Point-of-perawatan tes A1C tidak cukup akurat padawaktu yang akan digunakan untuk tujuan diagnostik

ADA 2010 Criteria for the diagnosis of diabetes: [24]

1. A1C> 6,5%. Pengujian harus dilakukan di laboratoriummenggunakan metode yang NGSP bersertifikat dan standar keDCCT assay * ATAU.2. FPG> 126 mg / dl (7,0 mmol / l). Puasa didefinisikan sebagai kalori tidakasupan selama minimal 8 jam. * ATAU3. 2-h glukosa plasma> 200 mg / dl (11,1 mmol / l) selamaOGTT. Tes ini harus dilakukan seperti yang dijelaskan oleh DuniaOrganisasi Kesehatan, menggunakan beban glukosa yang berisisetara dengan 75 g glukosa anhidrat dilarutkan dalam air. * ATAU4. Pada pasien dengan gejala klasik hiperglikemia atauhiperglikemia krisis, glukosa plasma acak> 200 mg / dl(11,1 mmol / l).* Dengan tidak adanya hiperglikemia tegas, kriteria 1-3

harus dikonfirmasi dengan tes ulang.

Advantages of Hb A1c as recommended means of diagnosing Diabetes

Setelah HbA1C direkomendasikan ADA untuk diagnosis Diabetespada tahun 2010, secara bertahap diterima untuk seluruh dunia sama.Dengan kemajuan instrumentasi dan standarisasi,akurasi dan ketepatan tes A1C setidaknya cocok denganglukosa tes. Pengukuran glukosa sendiri kurang akuratdan tepat dari dokter yang disadari [25]. Ada jugapotensi pra-analitik karena penanganan sampel dan kesalahanbaik diakui lability glukosa dalam tabung koleksi di kamarsuhu [26, 27]. Bahkan ketika sampel darah keseluruhan adalahdikumpulkan dalam natrium fluorida untuk menghambat glikolisis di vitro, penyimpanan padasuhu kamar hanya dengan 1 sampai 4 jam sebelum analisis dapat mengakibatkandalam penurunan kadar glukosa oleh 3-10 mg / dl pada non diabetesindividu [26,27,28,29]. Sebaliknya, nilai A1C relatifstabil setelah pengumpulan [30], dan pengenalan baru-baru ini barureferensi metode untuk mengkalibrasi instrumen uji A1C semua haruslebih meningkatkan standarisasi pengujian A1C di sebagian besar dunia[31,32,33]. Variabilitas nilai A1C ini juga jauh lebihdibandingkan dengan FPG tingkat, dengan hari-hari dalam-orang varians dari<2% untuk A1C tetapi 12-15% untuk FPG [34,35,36]. Kenyamanan untukpasien dan kemudahan pengumpulan sampel untuk pengujian A1C (yangdapat diperoleh setiap saat, tidak memerlukan persiapan pasien, danrelatif stabil pada suhu kamar) dibandingkan denganFPG pengujian (yang membutuhkan sampel waktunya setelah setidaknya 8-hcepat dan yang tidak stabil pada suhu kamar) dukungan dengan menggunakanUji A1C untuk mendiagnosa diabetes. Dibandingkan dengan pengukuranglukosa, uji A1C setidaknya sama baik dalam mendefinisikan tingkathiperglikemia di mana kenaikan prevalensi retinopati; memilikilumayan unggul teknis atribut, termasuk kurangketidakstabilan preanalytic dan variabilitas biologis kurang, dan lebihklinis nyaman. A1C merupakan indeks biologis lebih stabil daripadaFPG, seperti yang diharapkan dengan ukuran glikemia kronikdibandingkan dengan tingkat konsentrasi glukosa yang diketahuiberfluktuasi dalam dan di antara hariSingkatnya ia menyediakan indeks glikemik yang lebih baik secara keseluruhanpaparan dan risiko komplikasi jangka panjang, dengan biologis kurangvariabilitas ketidakstabilan, kurang preanalytic dengan tidak perlu puasa atausampel waktunya dan dan relatif tidak terpengaruh oleh akut (misalnya,stres atau penyakit terkait) gangguan kadar glukosa

Keterbatasan HbA1c sebagai alat yang direkomendasikan untuk mendiagnosaDiabetes di India

Keterbatasan paling penting di India adalah biaya penyediaan

uji untuk penggunaan rutin. Kedua, kondisi apapun bahwa perubahansel darah merah omset, seperti anemia hemolitik, malaria kronis,darah besar kerugian, glukosa-6-fosfat dehidrogenase kekurangan,sabit anemia sel atau transfusi darah, akan menyebabkan A1C palsuhasil. Kondisi ini termasuk thlassaemias sangatlazim di bagian-bagian tertentu India. Selain itu, herediterkegigihan Hb janin, insufisiensi ginjal, keganasan, besiAnemia kekurangan, vitamin B 12 dan defisiensi folat,splenektomi juga menunjukkan peningkatan nilai [37,38,39]. Beberapa penelitiantelah menunjukkan bahwa alkohol, keracunan timah, kecanduan opiat,penggunaan berlebihan salisilat dan kehamilan dapat menyebabkan palsupeningkatan HbA1c. Umur dan daerah memang ada perbedaan dalam nilai-nilaiHbA1 yang belum diteliti secara luas di India. Kami tidak memilikidata yang memadai tentang apakah orang India adalah glycaters tinggi atau rendahglycaters [40]. Hasil tes HbA1c tidak dapat dipercaya Dalam tertentupengaturan klinis langka, seperti diabetes berkembang cepat 1 jenis,di mana tingkat A1C tidak akan memiliki waktu untuk "mengejar" denganpeningkatan akut pada kadar glukosa [29].HbA1c tes dilakukan dengan menggunakan metode yang berbeda seperti Tinggikromatografi cair kinerja, kromatografi afinitas,tukar kation kromatografi, isoelektrik fokus,radioimmunoassay, uji spektrofotometri, elektroforesisdan elektrospray spektrometri massa. Tes untuk mendiagnosis diabetesharus dilakukan dengan menggunakan peralatan laboratorium klinis menggunakanmetode yang NGSP bersertifikat dan standar untuk uji DCCT[41]. Point-of-perawatan instrumen belum terbukticukup akurat atau tepat untuk mendiagnosis diabetes. Melihatvariasi yang sangat besar dalam sistem perawatan kesehatan di India, laboratorium danmetode yang digunakan untuk estimasi tampaknya jauh dari standar.Dengan kelangkaan laboratorium terakreditasi dan sumber daya terbatas, rutinpenggunaan HbA1c dipertanyakan. Ini tidak akan praktis untuk memilikiHPLC sebagai satu-satunya metode untuk penilaian HbA1c yang akan digunakan untukdiagnostik puposes. Juga menurut penelitian Bernardo Rancho, yangHbA1C memotong titik 6,5% memiliki sensitivitas / spesifisitas 44/79%.Dalam kelompok mereka orang dewasa yang lebih tua, HbA1C disarankan cut titik6,5% memiliki sensitivitas yang relatif rendah dan spesifisitas untuk tipe 2diagnosis diabetes pada semua kelompok usia dan pada kedua jenis kelamin. Merekamenyimpulkan bahwa sensitivitas terbatas tes A1C dapat mengakibatkantertunda diagnosis diabetes tipe 2, sedangkan penggunaan yang ketat dari ADAkriteria mungkin gagal untuk mengidentifikasi proporsi yang tinggi dari individu dengandiabetes dengan HbA1C 6,5% atau retinopati [42]. Juga di lainstudi oleh Cavagnolli dkk HbA1c> 6,5% (48 mmol / mol) menunjukkanterbatas kepekaan terhadap diagnosis diabetes, meskipun dengan tinggispesifisitas. Hasil penelitian menunjukkan bahwa ini cut-off point tidak akancukup untuk mendiagnosis diabetes. Mereka menyimpulkan bahwa Penggunaannya sebagaidiabetes tes diagnostik tunggal harus diinterpretasikan dengan hati-hati untuk

menjamin klasifikasi yang benar dari individu diabetes [43]. Parakeputusan tentang tes yang digunakan untuk menilai pasien tertentu untukdiabetes harus menjadi kebijaksanaan dari perawatan kesehatanprofesional, dengan mempertimbangkan ketersediaan dan kepraktisanpengujian pasien individu atau kelompok pasien.Seperti dengan tes diagnostik yang paling, hasil tes diagnostikdiabetes harus diulang untuk menyingkirkan kesalahan laboratorium, kecualidiagnosis jelas atas dasar klinis, seperti pasien denganklasik gejala hiperglikemia atau krisis hiperglikemia. hal inilebih baik bahwa tes yang sama diulang untuk konfirmasi, karenaakan ada kemungkinan lebih besar persetujuan dalam kasus ini. dikasus konfirmasi non oleh ulangi pengujian kesehatan yangprofesional harus memilih untuk mengikuti pasien erat dan ulangipengujian dalam 3 - 6 bulan. Dokter harus terus menggunakansebelumnya direkomendasikan pendekatan untuk mendiagnosa diabetes berdasarkanpada pengukuran glukosa. Keputusan untuk beralih ke tes A1C sebagaisarana untuk mendiagnosa diabetes harus memperhitungkankinerja tes A1C lokal dan prevalensi lokalkondisi yang dapat mengganggu pengujian tersebut. Dokter harusmenyadari kondisi ini, terutama pada populasi di manamereka lebih lazim.Jika pengujian A1C tidak dilakukan karena faktor-faktor pasien yangmenghalangi penafsiran (misalnya, hemoglobinopati atau abnormaleritrosit omset) atau tidak tersedianya metode analisis, sebelumnyadirekomendasikan tindakan diagnostik (misalnya, FPG dan 2HPG) dankriteria harus digunakan. Mencampur berbagai metode untuk mendiagnosadiabetes harus dihindari. Diagnosis diabetes selamakehamilan, ketika perubahan dalam pergantian sel merah membuat uji A1Cbermasalah, terus memerlukan pengukuran glukosa.Risiko untuk diabetes berdasarkan tingkat glycemia adalahkontinum. Oleh karena itu, tidak ada ambang glikemik lebih rendah padayang jelas risiko dimulai. Mereka yang memiliki kadar A1C di bawahambang batas untuk diabetes tetapi> 6,0% harus menerima terbuktiefektif pencegahan intervensi. Mereka dengan A1C di bawah inijangkauan masih mungkin berisiko dan, tergantung pada kehadiran lainfaktor risiko diabetes, juga dapat mengambil manfaat dari upaya pencegahan. ituA1C tingkat di mana berbasis populasi layanan pencegahan mulaiharus didasarkan pada sifat dari intervensi, sumber dayatersedia, dan ukuran populasi yang terkena.