GLIOBLASTOMA MULTIFORME

GLIOBLASTOMA MULTIFORME

Dr. IRINA KEMALA NST NIP. 19800903 200604 2 001

DEPARTEMEN NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

2014

Universitas Sumatera Utara

KATA PENGANTAR

Glioblastoma multiforme adalah tumor otak primer yang paling banyak dan paling

agresif pada dewasa. Gejala klinis bergantung pada lokasi, ukuran dan cepatnya perkembangan

tumor.

Penatalaksanaan GBM masih sulit. Pilihan terapi masih berupa terapi paliatif. tindakan

bedah, radioterapi dan kemoterapi. Angka mortalitas bergantung pada lokasi tumor, progresifitas,

efek penekanan, luasnya daerah reseksi dan kemoterapi adjuvan.

Melalui tulisan ini akan dibahas mengenai patofisiologi serta penatalaksanaan

Glioblastoma Multiforme. Laporan kasus ini dibuat untuk memenuhi salah satu kewajiban dalam

menjalani pendidikan keahlian dibidang Ilmu Penyakit Saraf.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada kepada Dr. Puji Pinta O.S,SpS selaku

pembimbing I dan Dr.Yuneldi Anwar, SpS(K) selaku pembimbing II atas bimbingan dan

pengarahannya dalam penulisan laporan kasus ini.

Akhirnya, semoga tulisan ini bermanfaat bagi penulis maupun pembaca.

Hormat saya,

Penulis


DAFTAR ISI

Lembar Pengesahan …………………………………………………………. ii

Kata Pengantar ………………………………………………………………. iii

Daftar Isi …………………………………………………………………….. iv

Daftar Singkatan …………………………………………………………….. vi

Daftar Tabel …………………………………………………………………. vii

Daftar Gambar ………………………………………………………………. vii

Abstrak ………………………………………………………………………. viii

Abstract ………………………………………………………………………. ix

I. PENDAHULUAN

1. Latar Belakang …………………………………………………….. 1

2. Tujuan Penulisan …………………………………………………… 1

3. Manfaat Penulisan …………………………………………………. 1

II. LAPORAN KASUS

1. Identitas ………. ………………………………………………….. 2

2. Anamnesis ………………………………………………………….. 2

3. Pemeriksaan Fisik …………………………………………………... 2

4. Pemeriksaan Neurologis ……………………………………………. 3

5. Diagnosa ……………….…………………………………………… 4

6. Penatalaksanaan……………………………………………………. 4

7. Pemeriksaan penunjang…………………………………………….. 5

8. Kesimpulan Pemeriksaan ……………………………………………. 6

9. Diagnosa Akhir ………………………………………………………. 6

10.Prognosa ……………………………………………………………… 6

III. TINJAUAN PUSTAKA

1. Defenisi ………………………………………………………………. 7

2. Epidemiologi …………………………………………………………. 7

3. Klasifikasi .............................................................................................. 7


4. Patofisiologi…………………….………………………………….... 8

5. Patologi…….……………………………………………………........ 10

6. Gambaran Klinis ……………………………………………………… 11

7. Prosedur Diagnostik ………………………………………………….. 11

8. Diagnosis Banding ……………………………………………………. 12

9. Penatalaksanaan ……………………………………………………… 13

10. Prognosis ……………………………………………………………… 16

IV. DISKUSI KASUS ……………………………………………………….. 17

V. PERMASALAHAN ……………………………………………………… 18

VI. KESIMPULAN ………………………………………………………….. 18

VII. SARAN ………………………………………………………………….. 18

VIII. DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………… 19

IX. LAMPIRAN …………………………………………………………….. 20


DAFTAR SINGKATAN

AS : Amerika Serikat

BBB : Blood Brain Barrier

BNCT : Boron Neutron Capture Therapy

CT-scan : Computed Tomography-scanning

DCC : Deleted-in Colorectal Carcinoma

EEG : Elektroensefalografi

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor

FDA : Food Drug and Administration

GBM : Glioblastoma Multiforme

KPS : Karnofsky Performance Status

LOH : Loss of Heterozygosity

MDM2 : Mouse Double Minute 2

MRI : Magnetic Resonance Imaging

PDGF : Platelet Derived Growth Factor

PET : Positron Emission Tomography

PTEN : Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome Ten

RB : Retinoblastoma

WHO : World Health Organization


DAFTAR TABEL

Tabel 1. Klasifikasi WHO ................................................................................... 8

Tabel 2. Perbandingan klasifikasi Astrositoma menurut WHO

dan St Anne/ Mayo ……………………………………………..…….. 8

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Perubahan genetika pada Astrositoma Difus ....................................... 10

Gambar 2. Algoritma penatalaksanaan Astrositoma........................... ................... 15


ABSTRAK

Glioblastoma Multiforme yang juga disebut astrositoma malignan, dapat diklasifikasikan sebagai

primer (de novo) atau sekunder. Gejala klinis GBM berupa sakit kepala, kelemahan lengan dan

tungkai, perubahan kepribadian, kejang, gangguan penglihatan, penurunan fungsi kognitif.

Pilihan terapi masih berupa terapi paliatif dan meliputi tindakan bedah, radioterapi dan

kemoterapi. Pada kasus ini dilaporkan seorang pria, 22 tahun, datang ke RSUP.H.Adam Malik

Medan dengan keluhan utama nyeri kepala. Dari pemeriksaan neurologis ditemukan papil

edema, parese N.VII UMN dekstra peningkatan reflek fisiologis lengan dan tungkai kanan dan

hemiparese dextra. Dari pemeriksaan Head CT-scan dengan kontras menunjukkan lesi hipodens

kemungkinan suatu proses nekrosis di bagian perifer lobus parietal kiri dengan edema perifokal.

Penderita didiagnosa dengan Glioblastoma Multiforme dan direncanakan untuk dilakukan

operasi.

Kata kunci : glioblastoma multiforme-astrositoma malignan


ABSTRACT

Glioblastoma Multiforme also called malignant astrocytoma, can be classified as primer (de

novo) or secondary. Clinical findings of GBM were headache, motor weakness, personality

changes, seizures, visual loss, kognitif changes. Treatment still remains palliative and

encompasses surgery, radiotherapy and chemotherapy. This is a case report of male, 22 years,

admitted to RSUP.H.Adam Malik Medan with major complain is headache. From neurologic

examination we found, papil oedem, right paralysis cranial nerve 7th

UMN type, increase right

physiologic reflex and right hemiparalysis From Head CT-scan with contrast shows hipodens

lesion with suspect of necrosis process in peripher of left parietal lobe with oedem perifocal. The

patient diagnosed as Glioblastoma Multiforme and planned to receive surgery.

Key word : glioblastoma multiforme-malignant astocytoma


I. PENDAHULUAN

I.1. LATAR BELAKANG

Glioblastoma multiforme (GBM) adalah tumor otak primer yang paling banyak dan

paling agresif pada dewasa serta merupakan 12-15 % dari seluruh neoplasma intrakranial dan

50%-60% dari seluruh tumor otak primer.

Etiologi GBM tidak diketahui dengan pasti. Setidaknya ada 2 jalur genetik yang

menggambarkan perkembangan GBM, yakni primer dan sekunder glioblastoma

1,2,3

3. Beberapa

faktor yang diyakini berperan penting dalam pertumbuhan tumor terutama peran aktifasi

oncogen, hilangnya tumor supressor gene dan peranan growth factor.4

Gejala klinis GBM bergantung pada lokasi, ukuran dan cepatnya perkembangan tumor

berupa sakit kepala, kelemahan lengan dan tungkai, perubahan kepribadian, kejang, gangguan

penglihatan, penurunan fungsi kognitif.

Computed Tomography (CT) dengan atau tanpa kontras dilakukan jika Magnetic

Resonance Imaging (MRI) kontraindikasi atau tidak tersedia . MRI dengan atau tanpa kontras

paling baik untuk melihat gambaran GBM, dimana MRI dengan kontras menunjukkan adanya

enhance

1,3,5

3

Terapi standar pada GBM adalah pembedahan, kemoterapi dan radioterapi. Namun

belakangan banyak digunakan terapi gen, karena kegagalan dan toksisitas dari konvensional

terapi tersebut serta pertimbangan adanya abnormalitas genetik pada GBM.

.

6

Median survival pada GBM sekitar 1 tahun, dengan 15-20% yang mencapai 2 tahun

tetapi kurang dari 5% mencapai 3 tahun.

7

I.2. Tujuan Penulisan

Laporan kasus ini dibuat untuk membahas aspek epidemiologi, etiologi, patologi,

gambaran klinik, perkembangan terapi serta prognosis dari penderita GBM.

I.3. Manfaat Penulisan

Dengan adanya laporan kasus ini diharapkan dapat diperoleh penjelasan lebih lanjut

mengenai penatalaksaan yang tepat sehingga memberikan prognosa yang baik bagi penderita

GBM.


II. LAPORAN KASUS

II.1. ANAMNESE PRIBADI

Seorang laki-laki (B), umur 22, suku Aceh, pekerjaan wiraswasta , belum

menikah, alamat Desa Simpang Kiri Aceh Tamiang, masuk ke RSUP H.Adam Malik

pada tanggal 29 April 2009.

II.2. RIWAYAT PERJALANAN PENYAKIT

Keluhan Utama : Nyeri kepala

Telaah : Nyeri kepala telah dialami penderita sejak ± 1 tahun yang lalu

namun sejak 6 bulan ini semakin berat, nyeri dirasakan os pada

seluruh kepala. Nyeri tidak berkurang dengan obat-obatan dan

bertambah berat jika batuk, bersin, serta berbaring. Sejak 5 bulan

yang lalu os juga merasakan lemah lengan dan tungkai kanan,

diawali dengan rasa kebas diikuti juga dengan penglihatan yang

semakin berkurang. Riwayat muntah menyembur (-), riwayat

kejang (-), riwayat trauma (-), riwayat demam (-).

RPT : -

RPO : Tidak jelas

II.3. PEMERIKSAAN FISIK

Keadaan Umum :

Sensorium : Compos Mentis

Tekanan Darah : 120 / 80 mmHg

Nadi : 72 x / menit, reguler

Pernapasan : 22 x / i

Temperatur : 36,8 ° C

Kepala : norrmosefalik

Thoraks : Simetris fusiform

Jantung : Bunyi jantung normal, Desah (-)

Paru-paru : Pernapasan vesikuler, suara tambahan (-)

Abdomen : Soepel, peristaltik normal


II.4. PEMERIKSAAN NEUROLOGIS

Sensorium : Compos Mentis

Tanda perangsangan meningeal : Kaku kuduk (-) Brudzinsky I : (-)

Kernig (-) Brudzinsky II : (-)

Tanda peninggian TIK : Sakit kepala (+) Kejang (-)

Muntah (-)

NERVUS KRANIALIS :

N I : Normosmia

N II, III : Refleks cahaya + / +, pupil isokor, Ø 3 mm.

Visus : 1/60 OD & 1/~ OS

Pemeriksaan funduskopi :

Optik disc kanan kiri

- Warna merah gelap pucat

- Batas tidak jelas jelas

- Ekskavasio cembung cekung

- A/V 2/4 2/3

Kesan : Papil Edema OD dan papil atrofi OS

N III, IV, VI : Gerakan bola mata (+)

Deviation conjugee (-)

N V : Buka tutup mulut (+) normal

N VII : Sudut mulut tertarik ke kiri

N VIII : Pendengaran (+) normal

N IX, X : Uvula medial. Arkus pharing terangkat simetris

N XI : Mengangkat bahu (+) normal

N XII : Lidah istirahat dan dijulurkan medial

Sistem Motorik

Trofi : Eutrofi

Tonus : Normotonus


Kekuatan Otot :

44444 55555 ESD : ESS : 44444 55555 44444 55555

EID : EIS :

44444 55555

Refleks Fisiologis : kanan kiri

Biceps / Triceps : +↑ / +↑ + /+

KPR / APR : +↑ / +↑ + / +

Refleks Patologis : (-)

Sistem sensibiltas : Tidak dijumpai kelainan

Vegetatif : Tidak terganggu

Gejala serebellar : Tidak dijumpai

Gejala Ekstrapiramidal : Tidak dijumpai

Fungsi Luhur : baik

II.5. DIAGNOSA

Diagnosa Fungsional : Secondary headache + Hemiparese dextra + Blindness +

Parese N.VII UMN dextra

Diagnosa Anatomis : Intrakranial

Diagnosa Etiologis : SOL

Diagnosa Banding : 1. Tumor serebri

2. Abses serebri

3. Stroke hemorrhagik

Diagnosa Kerja : Hemiparese dextra ec Tumor serebri

II.6. PENATALAKSANAAN

• IVFD Ringer Solution 20 gtt/i

• Inj. Deksamethasone 2 ampul,lanjut 1 amp/6 jam tapering off

• Inj.Ranitidin 1 amp / 12 jam


II.7. PEMERIKSAAN PENUNJANG

II.7.1. Hasil Laboratorium tgl 01 Mei 2009

Hb : 13,8 g / dl Ureum : 19 mg/dl

Ht : 40,9 % Kreatinin : 0,6 mg/dl

Leukosit : 12600 / mm3

Trombosit : 280.000 / mm3 Natrium : 139 mEq / L

Asam urat : 3,1 mg/dl

LED : 31 mm/jam Kalium : 4,4 mEq / L

KGD ad : 82 mg/dl Chlorida : 107 mEq / L

SGPT : 12 U/I SGOT : 17 U/I

II.7.2. Hasil EKG (30 April 2009)

Kesan : EKG dalam batas normal

II.7.3. Hasil Foto Thoraks (30 April 2009)

Kesimpulan : Tidak tampak kelainan pada cor dan pulmo

II.7.4. Head CT-scan (30 April 2009 dan 2 Mei 2009)

NCCT : Tampak lesi hipodens di bagian perifer lobus parietal kiri dengan edema

perifokal

Lesi mendesak ventrikel lateralis kiri dengan akibat dilatasi ventrikel

lateralis kanan cornu posterior

Cerebellum dan ventricular IV normal

CECT : Tampak enhancement dengan batas tegas pada lesi hipodens di lobus

parietal kiri. Dijumpai mass effect sehingga mengakibatkan midline shift

ke kanan sejauh ±2 cm ukuran ± 8 x 5 cm

Kesan : Lesi hipodens kemungkinan suatu proses nekrosis

DD:- Anaplastic Astrocytoma

- GBM

II.7.7 Hasil Konsul Bedah Saraf (5 Mei 2009)

Diagnosa : Dx Tumor cerebri dengan hidrocephalus

Terapi : dilakukan tindakan operatif; direncanakan menjalani tindakan pemasangan VP

shunt dan operasi tumor removal


II.8. KESIMPULAN PEMERIKSAAN

Telah diperiksa seorang lelaki (B), 22 tahun, Aceh, Islam, Wiraswasta, dengan

keluhan utama nyeri kepala.

Dari anamnese didapati bahwa nyeri kepala telah dialami penderita sejak ± 2

tahun yang lalu dan memberat dalam 6 bulan ini, nyeri dirasakan os pada seluruh

kepala. Nyeri tidak berkurang dengan obat-obatan dan bertambah berat jika batuk,

bersin serta berbaring. Diikuti dengan lemah lengan dan tungkai kanan sejak 5 bulan

yang lalu, diawali dengan rasa kebas, juga disertai dengan penglihatan yang semakin

berkurang

Dari hasil pemeriksaan fisik dijumpai sensorium compos mentis, vital sign

dalam batas normal. Hasil pemeriksaan neurologis didapatkan Papil edema OD dan

papil atrofi OS, Parese N.VII UMN dextra, peningkatan refleks fisiologis lengan dan

tungkai kanan serta hemiparese dextra.

Dari hasil pemeriksaan penunjang dijumpai Head CT-scan menunjukkan Lesi

hipodens kemungkinan suatu proses nekrosis di diagnosis banding dengan Anaplastic

Astrocytoma & Glioblastoma Multiforme.

II.9. DIAGNOSA AKHIR

Secondary headache + Hemiparese dextra + Blindness + Parese N.VII UMN dextra

ec Glioblastoma Multiforme

II.10. PROGNOSA

- Ad vitam : dubia ad malam

- Ad functionam : dubia ad malam

- Ad sanationam : dubia ad malam


III. TINJAUAN PUSTAKA

III.1 DEFENISI

Glioblastoma multiforme terdiri dari 2 suku kata yaitu glioblastoma berasal dari

bahasa Yunani terdiri dari kata glia yang artinya perekat, blasto artinya bertunas, dan oma

berarti tumor. Sementara multiforme berasal dari bahasa Latin yang berarti polimorfik.7

III.2 EPIDEMIOLOGI

Tumor glial dijumpai pada 6-7 orang per 100.000 populasi di Amerika Serikat (AS)

setiap tahunnya 7,8. Glioblastoma Multiforme merupakan tumor primer terbanyak pada

dewasa sekitar 12-15% dari seluruh kasus tumor intrakranial dan sekitar 50% -60% dari

seluruh tumor otak primer. 3

Insiden lebih tinggi dijumpai pada pria (ratio kira-kira 1,6 : 1)

9. Tumor ini dapat

terjadi pada semua umur namun puncaknya dijumpai antara usia 65 dan 74 tahun 8. Di

Inggris, insiden GBM sekitar 7,53/100000 penduduk dan terjadi pada usia 50-59 tahun.

Faktor etnis dan geografis mempengaruhi insidensi GBM (walaupun masih terdapat

bias dan pelaporan yang tidak konsisten). Di AS insidensinya lebih tinggi pada kulit putih

dibanding etnis-etnis lain.

10

8

III.3 KLASIFIKASI

Tumor glial difus bervariasi dari very low grade (astrositma, oligodendroglioma )

sampai extremely high grade (glioblastome multiforme). Tumor low grade bertendensi

menjadi high grade.

Klasifikasi WHO untuk tumor sistem saraf disusun dengan pendekatan melalui

gabungan dan hubungan morfologi, sitogenesis, genetik molekuler dan marker imunologi

untuk membuat klasifikasi seluler yang dapat diterima mempunyai nilai prognostik.

7

11


Tabel 1.Klasifikasi WHO No. WHO

grade Designation

1. I Includes lesion with low proliferative potential, a frequently discrete nature and the possibility of cure following surgical resection alone.

2. II Includes lessions that generally infiltrating and low in mitotic activity but recur. Some tumor types tend to progress to higher grades of malignancy

3. III Includes lesions with histologic evidence of malignancy, generally in the form of mitotic activity, clearly expressed infiltrative capabilities and anaplasia

4. IV Includes lesions that are mitotically active, necrosis prone and generally associated with a rapid preoperative and postoperative evolution of disease.

Dikutip dari : Adult Brain Tumors (PDQ) : Treatment.2006,Available from : http://www.nci.nih.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultbrain/Health Professional/page2 Gambar 1. Gambaran histologis low grade astrositoma-glioblastoma multiforme

Dikutip dari : Steven G.H.G.Brain tumors: Meningiomas and Gliomas. 2009. Available from : http://www.neurosciencereview.eu/index.php?option=com_content&view=article&id


http://www.nci.nih.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultbrain/Health%20Professional/page2�

http://www.neurosciencereview.eu/index.php?option=com_content&view=article&id�

Tabel 2. Perbandingan Klasifikasi Astrositoma menurut WHO dan St Anne / Mayo WHO grade

WHO designation St Anne/ Mayo designation

Histological criteria

I Pilocytic astrocytoma

Astrocytoma grade 1 Rosenthal fibers, piloid cell (low grade difuse) Zero criterion

II Diffuse astrocytoma Astrocytoma grade 2 One criterion, usually nuclear atypica

III Anaplastic astrocytoma

Astrocytoma grade 3 Two criteria, usually nuclear atypical and mitosis

IV Glioblastome multiforme

Astrocytoma grade 4 Three or four criteria: the two above plus endothelial proliferation and or necrosis

Dikutip dari : De Angelis LM, Leibel SA, Gutin PH, Posner JB. Intracranial Tumors Diagnosis and Treatment. London : Martin Dunitz : 2002.

III.4. PATOFISIOLOGI

Glioblastoma dapat diklasifikasikan sebagai primer atau sekunder. Glioblastoma

multiforme primer (de novo) terdapat mayoritas pada usia di atas 50 tahun. Ketika tumor

bermanifestasi secara de novo (tanpa adanya bukti klinis ataupun histopatologik dan tanpa

precursor malignansi) maka gejala klinis akan muncul dalam waktu kurang dari 3 bulan. 13

Glioblastoma multiforme sekunder (40%) secara tipikal berkembang pada pasien

yang lebih muda (< 45 tahun) melalui perjalanan malignan dari astrositoma low grade

(WHO grade II) atau astrositoma anaplastik ( WHO grade III). Waktu yang dibutuhkan

untuk progresifitas bervariasi, berkisar kurang dari 1 tahun sampai dengan lebih dari 10

tahun, rata-rata intervalnya 4-5 tahun. Semakin banyak bukti-bukti yang mengindikasikan

bahwa glioblastoma primer dan sekunder merupakan penyakit yang berbeda, mengenai

pasien dengan umur yang berbeda, dan berbeda respon terhadap beberapa terapi yang ada

saat ini.

Beberapa faktor telibat dalam proses tumorigenesis yaitu aktifasi prooncogen,

kehilangan tumor supressor gene, dan stimulasi oleh growth factor yang menyebabkan

kerusakan pada cell cycle.

13

Dari seluruh neoplasma astrositik GBM mengandung perubahan genetik yang

terbanyak. Beberapa kelainan genetik yang dijumpai adalah :

4


1. Mutasi genetik pada GBM pada awalnya dimulai dengan hilangnya kromosom

17p, 13q dan 22. Transisi low-grade glioma menjadi anaplastic astrocytoma diperentarai

hilangnya kromosom 9p. Perkembangan selanjutnya menjadi GBM diawali oleh hilangnya

kromosom 10 q dan amplifikasi dari Epidermal growth factor receptor (EGFR) gene.

2. p53

4

Mutasi pada p53 terjadi pada sekitar 65% dari GBM sekunder dan hanya 10% pada GBM

primer. Gen protein p53 menyebabkan siklus sel tertahan dan apoptosis sebagai respon

terhadap stres genotoxic 8. Reaksi imunreaktif p53 juga berhubungan dengan kasus pada

pasien usia muda.

3. Epidermal growth factor receptor (EGFR) gene

4

Gen EFGR terlibat dalam mengatur proliferasi sel. Overexpresi dan mutasi pada gen ini

sering pada glioblastoma primer, dengan mutasi terjadi sekitar 40-50% pada tumor ini.

4. MDM 2

13

Amplifikasi atau overexpression dari MDM2 merupakan mekanisme alternatif dalm

mengontrol perumbuhan sel dengan berikatan dengan p53 dan menghalangi aktifitasnya.

5. Platelet-Derived Growth Factor-alpha (PDGF-alpha) gene

13

Gen PDGF berperan sebagai mitogen utama untuk sel glia dengan berikatan pada reseptor

PDGF. Amplifikasi dan overexpression PDGFR dijumpai pada 60% kasus GBM sekunder.

6. PTEN

13

Fungsi PTEN sebagai phospatase celluler adalah suatu tumor-supressor. Mutasi genetik

PTEN akan menghilangkan aktifitas phospatasenya dan menyebabkan terjadinya proliferasi

tumor. Mutasi PTEN dijumpai 30% pada glioblastoma terutama glioblastoma primer.

Mutasi genetik lainnya termasuk delesi P16 (30-40%), p16INK4A dan perubahan

protein retinoblastoma gene (RB). Perkembangan GBM sekunder sering melibatkan loss of

heterozygosity (LOH) pada lengan kromosom 19, perubahan protein RB, mutasi PTEN,

delesi pada colorectal-carcinoma gene (DCC), dan LOH pada 10q.

13

13


Gambar 2. Perubahan genetik pada astrositoma difus

Gambar 1. Genetic change in diffuse astrocytoma

Differentiated astrocytes or neuroepithelial precursor cells

Astrocytoma

Anaplastic astrocytoma

Secondary glioblastoma Primary glioblastoma de novo Other primary glioblastoma including giant cell glioblastoma

p53 Mutation (>65%) PDGF-A PDGFR-α overexpression (~60%)

LOH 10PTEN DCC Loss of expression (~50%) PDGFR-α amplification (<10%)

LOH 19q (~65%) RB alteration (~25%)

EGRF Overexpression, Amplification

MDM2 Amplification (<10%) overexpression (~50%)

p16 deletion (30-40%)

LOH 10q/PTEN (~80%) RB alteration

p53 mutation

?

?

Dikutip dari: De Angelis LM, Leibel SA, Gutin PH, Posner JB. Intracranial Tumors Diagnosis and Treatment. London : Martin Dunitz : 2002. III.5. PATOLOGI

Tumor GBM mempunyai gambaran yang beragam seperti corak keabu-abuan,

kemerahan, kecoklatan bergantung pada derajat nekrosis dan adanya perdarahan lama atau

baru. 9

Penemuan histologis yang khas pada GBM adalah gambaran seluleritas yang besar,

sel pleimorfis dan nuclear atypia. Astrosit yang dapat diidentifikasi dengan dijumpainya

gabungan fibril-fibril dengan bentuk sel primitif seperti giant cell tumor; hiperplasi sel

endotel; nekrosis, perdarahan dan trombosis pembuluh darah. Gambaran histologis yang

bervariasi ini membedakan GBM dengan lower-grade anaplastyc astrocytoma.

9


III.6. GAMBARAN KLINIS

1. Nyeri Kepala (30-50%)

Nyeri kepala bisa muncul unilateral pada sisi lesi tumor, akan tetapi dapat dengan cepat

diikuti dengan nyeri kepala menyeluruh yang menunjukkan peningkatan tekanan intrakranial

akibat massa, edema dan hidrosefalus.

2. Seizure (30-60%)

14

Seizure bergantung pada lokasi tumor dan dapat berupa simpel parsial, parsial kompleks

atau umum.

3. Defisit neurologis fokal (40-60%)

3

Dapat berupa hemiparesis, gangguan sensorik, gangguan penglihatan afasia dan lain-lain.

4. Perubahan status mental (20-40%)

13

Perubahan kepribadian, perubahan mood, gangguan mental sulit berkonsentrasi merupakan

tanda awal atau mungkin satu-satunya abnormalitas yang muncul.

13

III.7. PROSEDUR DIAGNOSTIK

1. Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium rutin sering negatif, tetapi penting untuk menyingkirkan

proses metabolik atau infeksi pada pasien dengan onset kejang atau perubahan status

mental untuk yang pertama kali.

2. CT Scan kepala

3

Pada glioblastoma memperlihatkan massa non homogen hipodens atau isodens yang

bersamaan dengan edema yang mengelilinginya 1. Dengan kontras memberikan gambaran

lesi hipodens dengan pinggiran yang irreguler dengan peripheral ring like zone.

3. MRI

13,14

Pada MRI dijumpai gambaran GBM secara karakteristik mempunyai intensitas signal

yang rendah pada T1 dan intensitas signal yang tinggi pada T2. Pada MRI dengan kontras,

gambaran T1 pada GBM mempunyai ciri adanya daerah sentral yang hipodensitas

dikelilingi lingkaran enhance yang tebal dari tumor 1

4. Positron Emission Tomography (PET)

.

Pemeriksaan PET dengan fluorodeoxyglucose digunakan untuk evaluasi pre-operatif

dan follow-up terapi pasien GBM 1. Amino Acid PET Imaging yang menggunakan


methionin membedakan karakteristik antara low-high grade glioma dengan akurasi yang

lebih baik dibanding fluorodeoxyglucose.

4. Pemeriksaan Histologis

7

Tumor GBM sangat heterogen dengan karakteristik derajat yang beragam dari

seluleritasnya, pleomorphism, mitoses, proliferasi endothelial dan nekrosis 3. Nekrosis

merupakan gambaran yang paling penting pada GBM dan sering dijumpai proliferasi

mikrovaskular.

5. Elektroensefalografi (EEG)

13

Dijumpai perlambatan difus yang general dan spikes epileptogenic dijumpai pada

daerah tumor namun tidak ada gambaran EEG yang spesifik pada GBM.

13

III.8. DIAGNOSA BANDING

1. Anaplastic astrocytoma

13

2. Cavernous malformation

3. Abses serebri

4. Limfoma saraf pusat

5. Ensefalitis

6. Perdarahan intraserebral

7. Oligodendroglioma

III.9. PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan GBM masih sulit. Pilihan terapi masih berupa terapi paliatif, dan

meliputi tindakan bedah, radioterapi dan kemoterapi.

1. Medikasi

13

Pemberian deksametason 4 mg/6jam untuk mengurangi edema disekitar tumor.

2. Terapi operatif

9,14

Tindakan bedah pada GBM adalah incomplete debulking karena sifat tumornya yang

sangat infiltratif dan tidak dapat direseksi total. Luasnya reseksi bergantung pada lokasi dan

keterlibatan area tertentu di otak 3. Tindakan bedah lebih ditujukan untuk menegakkan

diagnosa patologis dan mengurangi efek massa dan bila memungkinkan dilakukan tindakan

reseksi luas untuk memfasilitasi tindakan terapi ajuvan. 13


3. Terapi Radiasi

Terapi radiasi merupakan terapi ajuvan yang paling efektif pada GBM dan dilakukan

setelah operasi. Radioterapi memperpanjang survival dari 3-4 bulan menjadi 7-12 bulan.

Beberapa pilihan radioterapi pada GBM :

13

3.1 External Beam Radiation

Dosis standar terapi external beam adalah 60 Gy terbagi dalam fraksi 1,7-2 Gy

perhari, 5 kali perminggu selama 6 minggu 3,4,15. Sekitar 25 % GBM mengalami penurunan

ukuran besar tumor pada akhir terapi.

3.2 Stereotactic brachyterapy

3

Pada pasien yang mengalami rekurensi setelah radioterapi konvensional

diindikasikan reseksi ulangan dan brachyteraphy. Brachytherapy dengan teknik stereotaktik

secara akurat menempatkan kateter yang mengandung isotop radioakif ke dalam massa tumo

tanpa efek tumoricidal pada jaringan yang normal. Dosis yang diberikan sebesar 50- 60 Gy

sampai total dosis sebesar 110 – 120 Gy.

3.3 Stereotactic Radiosurgery

3

Teknik stereotactic radiosurgery digunakan pada tumor berukuran kecil kurang dari

4 cm menggunakan radiasi single high-dose fraction secara stereo yang mengarahkan

penyinaran secara tepat.

Teknik radiosurgery lebih menguntungkan dibanding brachyterapy karena bersifat

non invasif sehingga dapat diberikan pada penderita yang tidak dapat dioperasi dan dengan

penyakit penyerta yang serius.

3

3.4 Boron Neutron Capture Therapy (BNCT)

3

Metode BNCT masih dalam studi investigasi dan belum dipergunakan secara luas

dan harganya mahal 3. Terapi ini menggunakan thermal neutron yang digerakkan oleh

reaktor. Neutron isotop boron 10 capture menjadi boron 11 yang bisa mengurangi energi di

lokasi tumor.

4. Kemoterapi

4

Kemoterapi memiliki efek signifikan memperpanjang survival pada GBM jika

diberikan bersama dengan radioterapi setelah tindakan pembedahan. Rekomendasi terkini

menganjurkan reseksi semaksimal mungkin diikuti radiasi dan kemoterapi dengan

temozolamide. 3


The Food and Drug Administration (FDA) telah mengakui Temozolamide sebagai

obat yang bisa digunakan bersama dengan radioterapi dan juga sebagai terapi maintenance

setelah radioterapi.

Temozolamide suatu aktif alkylating agent dipergunakan pada GBM yang baru

didiagnosa

16

13. Selama radioterapi diberikan temozolamide 75 mg/m2 selama 42 hari.15

Studi fase III meneliti kemoterapi menggunakan alkylating agent oral temozolamide

bersama radioterapi. Median survival 14,6 bulan untuk radioterapi dengan temozolamide

dan 12,1 bulan dengan radioterapi saja.

Studi fase III lain yang meneliti penggunaan radioterapi dengan BCNU-polymer

wafers (Gliadel wafers) pada 240 pasien dibandingkan dengan plasebo didapatkan hasil

median survival 13,9 bulan dibanding plasebo 11,6 bulan

3

3,13. Dosis BCNU 200 mg/m2 tiap

8 minggu dengan total dosis 1500 mg/m2.

Gambar 3. Algoritma penatalaksanaan Astrositoma

7

Rich JN. Malignant Neural Tumors. In: Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC, editors. Currrent Therapy in Neurologic Disease. 6th

ed. St Louis : Mosby; 2002.p 253-56

5. Novel Drug Strategies

Masalah utama penggunaan kemoterapi pada tumor otak adalah keterbatasan dalam

melewati Bloob Brain Barriers (BBB). Untuk itu, metode novel digunakan untuk

meningkatkan konsentrasi obat kemoterapi ke sel tumor.13


Perkembangan obat-obat non-cytotoxic baru yang bekerja dengan berbagai

mekanisme terhadap sel-sel pertumbuhan, invasi dan diferensiasi merupakan hal yang

menarik perhatian penelitian pada pasien glioma.

Thalidomide adalah antiangiogenic agent yang menghalangi endotel vaskular growth

factor dan menunjukkan aktivitas anti tumor pada glioma malignan.

8

Metode novel yang lain adalah terapi biologi yakni Gene therapy

8 yang terdiri atas

Suicide gene therapy, Gene replacement dan Imunogene therapy.

7. Targeted Agents Therapy

8

Penatalaksanaan GBM sering gagal karena tumor yang sangat resisten terhadap

kemoterapi konvensonal sitotoksik dan radioterapi. Perkembangan pengetahuan tentang

keterlibatan signaling pathway pada GBM telah menjelaskan terapi baru yang lebih

potensial yakni tyrosin kinase inhibitor dan angiogenesis inhibitor sehingga dapat

memberikan terapi yang lebih baik pada pasien.

5

III.10. PROGNOSIS

Angka harapan hidup penderita GBM sekitar 1 tahun, 15-20% diatas 2 tahun dan

kurang dari 5% yang mencapai lebih dari 3 tahun 7. Angka mortalitas bergantung pada

lokasi tumor, progresifitas, efek penekanan, luasnya daerah reseksi dan kemoterapi

adjuvan.

Derajat histologi masih menjadi faktor prognostik yang terpenting namun faktor usia

pada saat diagnosis dan Karnofsky Performance Status (KPS) merupakan faktor penting

lainnya.

3,7

Berbagai penelitian menunjukkan pasien dengan GBM yang memiliki survival rate

18 bulan berdasarkan usia. Usia kurang dari 40 tahun sebanyak 50%, dimana usia 40-60

tahun sebanyak 20% dan usia diatas 60 tahun hanya 10%.

3

Survival pasien GBM menurun seiring turunnya KPS dimana pada pasien dengan

KPS lebih dari 70 memiliki survival rate 18 bulan sebanyak 34% sedangkan yang nilai KPS

nya dibawah 70 hanya 13% untuk survival rate yang sama.

3

3


IV. DISKUSI KASUS

Pada kasus ini telah dirawat seorang pria (B), 22 tahun, didiagnosa menderita suatu tumor

intrakranial berdasarkan hasil anamnese, pemeriksaan fisik dan penunjang.

Dari anamnese diperoleh keluhan utama nyeri kepala kepala,dimana telah dialami

penderita sejak ± 2 tahun dan memberat dalam 6 bulan ini, nyeri dirasakan os pada seluruh

kepala. Nyeri tidak berkurang dengan obat-obatan dan bertambah berat jika batuk, bersin serta

berbaring. Diikuti dengan lemah lengan dan tungkai kanan sejak 5 bulan yang lalu, diawali

dengan rasa kebas, juga disertai dengan penglihatan yang semakin berkurang.

Dari pemeriksan neurologis dijumpai papil edema OD dan papil atrofi OS, parese N.VII

UMN dekstra peningkatan reflek fisiologis lengan dan tungkai kanan dan hemiparese dextra.

Saat masuk OS didiagnosa banding dengan abses serebri dan stroke berdasarkan tanda-

tanda suatu proses desak ruang. Abses serebri disingkirkan berdasarkan dari perjalanan penyakit

tidak dijumpai tanda infeksi dan pada CT scan tidak dijumpai gambaran hipodens dikelilingi

oleh cincin dengan densitas meningkat.

Stroke hemoragik disingkirkan karena perjalanan penyakit yang lambat dan tidak

dijumpai gambaran perdarahan pada CT scan.

Dari pemeriksaan head CT scan tanpa kontras dijumpai lesi hipodens di bagian perifer

lobus parietal kiri dengan edema perifokal.

Pada gambaran CT kontras tampak enhancement dengan batas tegas pada lesi hipodens

di lobus parietal kiri. Dijumpai mass effect sehingga mengakibatkan midline shift ke kanan

sejauh ±2 cm ukuran ± 8 x 5 cm. Lesi hipodens kemungkinan suatu proses nekrosis. Didiagnosa

banding dengan Anaplastic Astrocytoma dan GBM.

Pada kasus ini OS di konsul ke bagian bedah saraf dan direncanakan menjalani tindakan

pemasangan VP shunt dan operasi tumor removal tetapi keluarga belum bersedia dioperasi.


V. PERMASALAHAN

1. Apakah diagnosa pasien ini sudah tepat?

2. Apakah tindakan operasi bermanfaat bagi pasien ini?

3. Bagaimana pilihan terapi selain operasi pada pasien ini?

VI. KESIMPULAN

1. Diagnosa Glioblastoma multiforme pada kasus ini ditegakkan berdasarkan anamnese,

pemeriksaan neuroogis dan pemeriksaan penunjang berupa Head CT Scan.

2. Penatalaksanaan GBM masih sulit. Pilihan terapi masih berupa terapi paliatif.

tindakan bedah, radioterapi dan kemoterapi

3. Angka mortalitas bergantung pada lokasi tumor, progresifitas, efek penekanan,

luasnya daerah reseksi dan kemoterapi adjuvan

4. Faktor prognostik yang terpenting yakni derajat histologi, faktor usia pada saat

diagnosis dan Karnofsky Performance Status (KPS).

VII. SARAN

1. Perlu diupayakan terapi yang lain selain bedah yaitu kemoterapi dan radioterapi.

2. Sebaiknya diberikan penjelasan tentang perjalanan penyakit dan prognosis penderita

ini kepada pasien dan keluarganya.


DAFTAR PUSTAKA

1. Mohin G, Madajewicz S, Manzione J, Franceschi D. Glioblastoma Multiforme : Advances in post surgical management. Common Oncol 2006;3:678-84

2. Stupp R, Mason WP, Van den Bent M, Weller M. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolamide for glioblastoma. N Eng J Med 2005 ; 352 : 987-96

3. Uddin S ABM, Hariharan S. Glioblastoma Multiforme. 2007. Available from : http://www.emedicine.com/neuro/topic147.htm

4. Balmaseda CM, Fine RL. Gliomas. In : Rowland LP, editor. Merrit’s Neurology. 10th

5. Readon DA, Wen PY. Therapeutic Advances in the Treatment of Glioblastoma : rationale and Potensial Role of Targeted Agents. The Oncologist 2006; 11:152-164

ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins ; 2000.p. 318-25

6. Mattei TA et al. Past, Present, and future perspective of genetic therapy in Gliomas. Available from:

7. De Angelis LM, Leibel SA, Gutin PH, Posner JB. Intracranial Tumor Diagnosis and Treatment. London : Martin Dunitz : 2002

8. Parney IF, Larson DA, Burton EC, Chang SM. Malignant Gliomas. In : Black PM, Loeffler JS. Editor. Cancers of the Nervous System. 2 nd

9. Ropper AH, Brown RH, Adans and Victor’s. Principles of Neurology, 8

ed.Philadelphia: lippincott Wiliams & Wilkiins ; 2005. p 497-514

th

10. Salcman M. Glioblastoma Multiforme and Anaplastic Astrocytoma. In : Kaye AH. Law Jr ER. Editors. Brain Tumor An Encyclopedia Approach. 2

ed. New York : Mc.Grw-Hill ; 2005

nd

11. Adult Brain Tumors (PDQ®): Treatment. 2006. Avalable from :

ed. New York : Churchill Livingstone ; 2001. p. 493-519

http://www.nci.nih.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultbrain/HealthProfessional/page2/print

12. Steven G.H.G. Brain tumors: Meningiomas and Gliomas. 2009. Available from : http://www.neurosciencereview.eu/index.php?option=com_content&view=article&id

13. Bruce J, Anderson RC. Glioblastoma Multiforme. 2009. Available from :

14. Gilroy J. Basic Neurology, 3http:/www.emedicine.com/neuro/topic2692.htm

rd

15. Mason WP, Del Maestro R, Eisenstat D, Forsyth P. Canadian Recommendations For The Treatment of Glioblastoma Multiforme. Current Oncology 2006 ; 14 : 110-16

ed. New York : McGraw-Hill ; 2000

16. Food and Drug Administration (FDA). Temodar Approved for Glioblastoma Multiforme. FDA Talk Paper 2005. Available at http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2005/ANS01344.html

17. Rich JN. Malignant Neural Tumors. In: Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC, editors. Currrent Therapy in Neurologic Disease. 6th

ed. St Louis : Mosby; 2002.p 253-56


http://www.emedicine.com/neuro/topic147.htm�

http://www.nci.nih.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultbrain/HealthProfessional/page2/print�

http://www.nci.nih.gov/cancertopics/pdq/treatment/adultbrain/HealthProfessional/page2/print�

http://www.fda.gov/bbs/topics/ANSWERS/2005/ANS01344.html�

LAMPIRAN

Head CT-scan

Head CT-scan + kontras


GLIOBLASTOMA MULTIFORME

Documents

Transcript of GLIOBLASTOMA MULTIFORME