EVALUASI PASIEN

TANDA DAN GEJALA

KASUS 19-1

PERTANYAAN 1: AJ, Seorang pria 58 tahun, yang mengaku dengan keluhan utama dari sesak napas (SOB) dan peningkatan berat badan 8 kg. Dua minggu sebelum masuk, ia mencatat timbulnya dyspnea saat aktivitas (DOE) setelah menaiki sebuah tangga, ortopnea, dan pembengkakan pergelangan kaki. Sejak itu, gejalanya memburuk. Ia juga mencatat serangan episodik dyspnea nokturnal paroksismal (PND), dan ia hanya mampu untuk tidur hanya dalam posisi duduk. A.J. melaporkan batuk produktif, nokturia (dua sampai tiga kali malam), dan edema.

Masalah medis AJ lainnya termasuk sejarah panjang mulas, osteoarthritis selama 10 tahun, depresi, dan hipertensi yang telah tidak terkontrol. Sebuah riwayat keluarga yang kuat dari diabetes mellitus juga hadir.

Pemeriksaan fisik mengungkapkan dyspnea, sianosis, dan takikardia. A.J. memiliki tanda-tanda vital berikut; BP, 160/100 mm Hg; pulsa, 90 denyut / menit; dan tingkat pernapasan, 28 napas / menit. Dia adalah 5 kaki 11 inci dan beratnya 78 kg. Vena lehernya yang buncit. Pada pemeriksaan jantung, gallop S3 terdengar; titik impluse maksimal di ruang intercostal keenam, 12 cm dari garis midsternal. Hatinya membesar dan lembut untuk palpasi, dan refluks hepatojugular positif diamati. Dia tercatat telah 3 + pitting edema pada ekstremitas dan edema sakral. Pemeriksaan Dada mengungkapkan rales inspirasi dan ronki bilateral.

Sejarah pengobatan mengungkapkan obat berikut saat ini: hydrochlorothiazide (HCTZ) 25mg setiap hari, 600mg ibuprofen empat kali sehari (QID), ranitidine 150mg setiap malam sebelum tidur, dan citalopram 20 mg setiap hari. Dia tidak memiliki alergi dan tidak ada pantangan.

Nilai laboratorium mengakui meliputi:

Hematokrit, 41,1% Jumlah sel darah putih, 5300 / mikroliter Natrium (Na), 132 mEq / L Kalium (K), 3,2 mEq / L Klorida (Cl), 100 mEq / L Bikarbonat, 30 mEq / L Magnesium, 1,5 mEq / L Gula darah puasa, 100 mg / dL Asam urat, 8 mg / dL Nitrogen urea darah (BUN), 40 mg / dL Serum kreatinin (SCr), 0,8 mg / dL Fosfatase alkali, 44 unit / L

Aspartat aminotransferase, 30 Unit / L BNP, 364 pg / mL (normal <200 pg / mL) Tyroid-stimulating hormone, 2.0 microunits / mL

Disfungsi ventrikel sisi kiri menyebabkan gejala paru terutama karena dukungan ke atas dari cairan ke paru-paru, sedangkan disfungsi ventrikel sisi kanan menyebabkan sebagian besar tanda-tanda kongesti vena sistemik. Meskipun kegagalan LV biasanya berkembang pertama, sebagian besar pasien, termasuk AJ, hadir dengan tanda-tanda gagal biventricular. Tanda dan gejala dari kedua disfungsi ventrikel sisi kiri dan sisi kanan diringkas dalam Tabel 19-5.

GAGAL JANTUNG SISI KIRI ( DISFUNGSI VENTRIKEL KIRI )

Kelemahan, kelelahan, dan sianosis hasil dari penurunan CO dan dikompromikan perfusi jaringan. Jika ventrikel kiri tidak dikosongkan sepenuhnya, darah dari punggung akan tersirkulasi ke paru. SOB, dyspnea (sesak napas atau tidak nyaman) saat aktivitas, batuk produktif, rales (ronki di paru-paru selama auskultasi), efusi pleura pada rontgen dada, dan sianosis semua hasil dari kesesakan paru. Gejala paru yang diperburuk dalam posisi berbaring, yang meminimalkan efek gravitasi pada fluida pada ekstremitas dan meningkatkan aliran balik vena ke jantung dan paru-paru. SOB dalam posisi terlentang (ortopnea) yang diukur dengan jumlah bantal pasien harus berbaring untuk tidur dengan nyaman. AJ, misalnya, bisa tidur hanya dengan duduk tegak. PND, kadang-kadang disebut asma jantung, ditandai dengan SOB yang membangkitkan pasien dari tidur dan diringankan oleh posisi tegak.

Dilatasi jantung disebabkan oleh peningkatan volume akhir diastolik (lihat bagian Patogenesis) dan diamati pada radiografi dada sebagai siluet jantung membesar. Titik impuls maksimal sesuai dengan apeks ventrikel kiri dan divisualisasikan sebagai denyut eksternal di sisi kiri dada. Hal ini pengungsi lateral dan ke bawah dari lokasi normal di ruang intercostal V, kurang dari 10 cm dari garis midsternal. Irama gallop S3 menunjukkan suara jantung ketiga sering terdengar di dekat suara jantung kedua (penutupan katup aorta dan pulmonal) di HF. Mengisi cepat dari ventrikel menyebabkan suara S3 dan, pada orang dewasa, biasanya mengindikasikan penurunan kepatuhan ventrikel. Pada pasien dengan katup mitral regurgitasi, suara hati S3 adalah umum dan menunjukkan disfungsi sistolik dan tekanan pengisian meningkat. Takikardia disebabkan oleh peningkatan kompensasi dalam nada simpatik.

Berat badan dan edema mencerminkan retensi natrium dan air yang dihasilkan dari penurunan perfusi ginjal (lihat bagian Patogenesis). Sebagai RBF dan penurunan GFR, jumlah yang tidak proporsional dari BUN dapat dipertahankan. Fenomena ini disebut azotemia prerenal dan dapat

Radiografi dada menunjukkan efusi pleura bilateral dan kardiomegali. Apa yang menunjukkan tanda-tanda, gejala, dan kelainan hasil laboratorium HF AJ ? Berhubungan temuan klinis ini untuk patogenesis penyakit dan ke sisi kiri atau HF sisi kanan.

dideteksi oleh BUN tinggi untuk rasio SCr lebih besar dari 20: 1. A.J. memiliki rasio lebih besar dari 40: 1. Azotemia prerenal juga dapat disebabkan oleh dehidrasi dan terlalu sering menggunakan diuretik. Frekuensi buang air kecil di malam hari (nokturia) disebabkan oleh peningkatan perfusi ginjal ketika pasien berbaring.

GAGAL JANTUNG SISI KANAN ( DISFUNGSI VENTRIKEL KANAN )

Tanda-tanda dan gejala disfungsi ventrikel kanan terkait baik untuk hypervolemia, penyakit katup, atau hipertensi paru. Efek keseluruhan adalah elevasi tekanan vena sentral.

Tergantung pitting edema hasil dari peningkatan vena dan kapiler tekanan hidrostatik, menyebabkan redistribusi cairan dari intravaskular ke ruang interstitial. Pergelangan kaki dan edema pretibial temuan umum setelah berdiri lama atau duduk karena cairan cenderung untuk melokalisasi di bagian tergantung dari tubuh sekunder untuk gaya gravitasi. Edema sakral dapat hadir pada pasien istirahat. Edema adalah subyektif diukur pada 1 + (minimal) untuk 4+ (berat) skala. A.J. memiliki 3 + pitting edema.

Hepatomegali, nyeri hati, dan ascites (cairan di perut) muncul dari kongesti vena hepatika dan peningkatan tekanan vena portal. Metabolisme obat sangat tergantung pada hati untuk eliminasi tubuh dapat terganggu terutama oleh kemacetan vena retrograde dari hati dari gagal jantung sisi kiri. Kemacetan saluran pencernaan membuat anoreksia pasien.

Leher vena distensi, terutama dilihat sebagai distensi vena jugularis internal yang, menunjukkan tekanan vena jugularis meningkat.

Seberapa tinggi vena leher buncit saat pasien berbaring dan berapa banyak kepala pasien harus diangkat sebelum distensi vena jugularis menghilang memberikan klinisi perkiraan kasar dari tekanan vena sentral pasien. Distensi jugularis di sentimeter diukur sebagai jarak vertikal dari atas denyut vena ke sudut sternum. Leher vena distensi kurang dari 4 cm saat pasien berbaring dengan kepala ditinggikan pada sudut 45 derajat dianggap normal untuk rata-rata, orang dewasa yang sehat. Menerapkan tekanan pada hati dapat menyebabkan distensi lebih lanjut dari vena leher jika kongesti vena hati hadir. Fenomena ini disebut hepatojugular refluks.

FRAKSI PENGUKURAN EJEKSI

Sesak napas, bercak pada auskultasi, leher vena distensi, edema, dan hampir semua tanda-tanda lain AJ dan gejala menyediakan beberapa petunjuk penting tentang sifat dari kelainan jantung yang mendasari; Namun, mereka terbatas mengevaluasi kelainan struktural. Beberapa gejala ini dapat menjadi bingung dengan gangguan lain, terutama mengurangi intoleransi latihan, yang

KASUS 19-1, PERTANYAAN 2: Apakah A.J. memiliki LVSD?

seringkali merupakan proses bertahap bahwa pasien tertentu mungkin gagal untuk mengenali dan melaporkan kepada penyedia layanan kesehatan. Pembesaran jantung pada rontgen dada meningkatkan kecurigaan LVSD, tetapi temuan ini dapat absen pada beberapa pasien dengan LSVD dan hadir pada orang lain dengan fungsi LV normal. Sebaliknya, pasien mungkin asimtomatik dengan kelainan struktural.

Metode yang paling berguna untuk mendiagnosis HF dengan LVSD adalah dengan mengukur LVEF. Jadi, sangat penting bahwa AJ, karena dengan semua pasien dengan dugaan HF, memiliki EF diukur sebelum terapi dimulai karena strategi pengobatan antara LVSD dan HFPEF berbeda. Dua dimensi echocardiography ditambah dengan studi aliran Doppler (Doppler echocardiogram) adalah tes diagnostik pilihan untuk mengukur EF. Prosedur ini menggunakan gelombang suara, mirip dengan teknologi sonar, untuk memvisualisasikan dan mengukur ketebalan dinding ventrikel, ukuran ruang, katup fungsi, dan ketebalan perikardial. EF secara visual diperkirakan didasarkan pada perubahan ukuran ruang ventrikel antara diastole dan sistole. Metode pengukuran EF ini tidak akurat secara teknis yang disediakan oleh ventrikulografi, tetapi prosedur ini lebih nyaman untuk pasien dan korelasi diukur EF dengan yang metode lain dapat diterima.

TAHAP GAGAL JANTUNG DAN KLASIFIKASI ASOSIASI JANTUNG NEW YORK

ACC / AHA skema pementasan dan klasifikasi fungsional NYHA dijelaskan di bagian Patogenesis bab ini dan diringkas dalam gambar 19-1.

Karena A.J. memiliki gejala aktif HF dan perubahan struktural dalam arsitektur jantung, ia berada di ACA / AHA tahap C. Pada masuk, AJ adalah di NYHA fungsional kelas III yang dibuktikan dengan kebutuhan untuk tidur tegak dan ketidakmampuan untuk melakukan aktivitas fisik bahkan minimal. Pementasan tidak berarti bahwa pasien akan maju melalui tahap-tahap dalam rangka. Seorang pasien dengan MI bisa bergerak dari tahapan A ke tahapan C. Dengan demikian sangat penting untuk mengenali bahwa HF dapat berkembang sangat lambat pada beberapa pasien dan sangat cepat pada orang lain.

KASUS 19-1, PERTANYAAN 3: Apa tahap HF tidak AJ pameran menurut kriteria ACC / AHA? Seberapa parah atau cacat AJ menurut klasifikasi fungsional NYHA HF?

FAKTOR PREDISPOSISI

Beberapa faktor risiko seperti usia, hipertensi, MI, diabetes, takikardia yang diinduksi kardiomiopati, penyakit katup jantung, dan obesitas faktor risiko utama yang terkait dengan perkembangan HF. Faktor risiko lain yang terkait dengan HF adalah merokok, konsumsi alkohol berlebihan, dislipidemia, anemia, dan penyakit ginjal kronis.

OBAT ANTI INFLAMASI DAN KONTEN SODIUM

Ibuprofen digunakan untuk arthritis AJ bisa berkontribusi natrium yang berlebihan. Semua obat anti-inflammatory drugs (NSAID; termasuk cyclo-oxygenase-2 inhibitor) memiliki terdokumentasi dengan baik, ginjal yang dimediasi natrium mempertahankan sifat, meningkatkan volume darah hingga 50% pada beberapa individu.

HTN dan HF AJ keduanya kurang terkontrol dan dia telah memperoleh 8 kg. Presentasi klinis (ortopnea, dispnea, SOB, edema ekstremitas bawah, tekanan vena jugularis meningkat) jelas menunjukkan kelebihan cairan. Ini bisa menjadi hasil dari dosis tinggi digunakan ibuprofen. HCTZ nya harus diganti dengan loop diuretik untuk meningkatkan diuresis dan menyelesaikan tanda dan gejala HF.

DIET

Ada kemungkinan bahwa diet AJ mengandung kelebihan yang cukup natrium dari makanan seperti sup kaleng dan sayuran, keripik kentang, atau terlalu sering menggunakan garam saat makan. Suplemen makanan (misalnya, Ensure dan Sustacal) dan minuman olahraga (misalnya Gatorade) juga dapat menjadi sumber yang kaya natrium. Dia harus mengikuti program diet natrium (misalnya, 2-3 g / hari). Jika pengganti garam yang digunakan, ia harus memperingatkan bahwa mereka yang tinggi kalium dan dapat menyebabkan hiperkalemia jika digunakan bersamaan dengan suplemen kalium, penghambat aldosteron (spironolakton), atau hemat kalium diuretik lainnya (amilorid, triamterene).

KASUS 19-1, PERTANYAAN 4: Faktor-faktor apa kontribusi terhadap penyebab HF AJ?

OBAT PENGINDUKSI GAGAL JANTUNG

Imbas obat HF dimediasi oleh tiga dasar mekanisme: penghambatan kontraktilitas miokard (agen inotropik negatif dan racun langsung), efek proarrhythmic, atau perluasan volume plasma. Kategori yang terakhir termasuk obat yang bekerja terutama pada ginjal (baik mengubah RBF atau meningkatkan retensi natrium) atau yang meningkatkan total natrium tubuh dan air karena kandungan natrium tinggi.

PENGOBATAN

TUJUAN THERAPEUTIC

Kesembuhan bukanlah tujuan terapi yang layak pada pasien dengan bentuk HF, kecuali pasien yang adalah kandidat untuk transplantasi jantung atau yang memiliki bentuk-bentuk tertentu dari kardiomiopati dilatasi (misalnya, virus, alcohol , atau takikardia yang diinduksi). Tujuan langsung untuk A.J. adalah untuk memberikan bantuan gejala yang dinilai oleh penurunan keluhan tentang SOB dan PND.

KASUS 19,1 PERTANYAAN 7:

A.J diperintahkan istirahat dan diet natrium 3g. Tim medis memutuskan untuk memulai memberikan furosemide untuk AJ apa alasan untuk menggunakan diuretik dan apa rute, dosis, dan jadwal dosis harus digunakan?

DIURETIKFUROSEMID DAN LENGKUNG DIURETIK LAINNYA

Volume berlebihan meningkatkan beban kerja jantung terganggu, dan diuretik merupakan bagian integral dari terapi. Hal ini terutama berlaku adalah kelebihan beban volume gejala (misalnya, kongesti paru) seperti di AJ. diuretik menghasilkan perbaikan gejala lebih cepat daripada obat lain untuk Gagal Jantung. Mereka dapat meringankan paru dan edema perifer dalam beberapa jam atau hari, sedangkan efek klinis ACE Inhibitor, β-blocker, digoxin dan mengambil efek akhir pada satu minggu hingga satu bulan untuk sepenuhnya menyadari.

KASUS 19-1, PERTANYAAN 5: Apa mekanisme dasar dimana obat dapat menginduksi HF, dan bagaimana dapat memahami mekanisme ini menjadi prediksi obat untuk dihindari AJ ?

KASUS 19-1, PERTANYAAN 6: Apa tujuan terapi dalam mengobati AJ?

Diuretik tidak boleh digunakan sendiri pada gagal jantung. Bahkan ketika mereka awalnya sukses dalam mengendalikan gejala dan mengurangi edema, mereka tidak efektif dalam menjaga stabilitas klinis untuk waktu yang lama tanpa penambahan obat lain. Lebih penting lagi, aktivasi RAAS dan sistem saraf simpatik di respone untuk diuresis mungkin bisa menyebabkan perkembangan HF.

Semua pedoman saat merekomendasikan terapi diuretik, baik akut dan kronis, jika klinis kelebihan volume yang jelas, tetapi lebih lanjut bahwa pasien tanpa edema perifer atau paru dapat diobati baik sebentar atau tanpa diuretik. Diuretik digunakan pada intermiten (sesuai kebutuhan) dasar yang dititrasi berdasarkan perubahan berat badan, edema perifer. Pasien dengan pemahaman yang baik tentang penyakit mereka dapat diperintahkan untuk menimbang berat badan setiap hari dan memulai obat mereka jika mereka mendapatkan lebih dari 1 sampai 2 kg dalam 1 hari atau 5 kg dalam 1 minggu atau memiliki kaki atau pembengkakan perut. Diuretik dapat ditahan selama pasien mempunyai target berat badan mereka. Dalam kasus lain, interval diuretik bebas atau akhir pekan bisa diatur. Bahkan dengan pilihan ini, jika pasien telah mengalami kelebihan beban volume pada beberapa waktu selama atau penyakitnya, baik masa lalu atau sekarang, diuretik harus selalu siap tersedia. Meskipun keuntungan awal yang luar biasa, terapi diuretik kuat membawa risiko penurunan volume, kelainan elektrolit, dan CO2 berkurang, tiba-tiba memburuk fungsi ginjal atau hipotensi menunjukkan kebutuhan untuk mempertimbangkan penghentian sementara diuretik.

Sebagian besar pasien dengan pengobatan klinis terbukti HF memerlukan diuretik lengkung. AJ memiliki tanda-tanda jelas kelebihan volume, menandakan perlunya diuresis lebih kuat dengan diuretik sempit. BUN meningkat sehingga mengkhawatirkan dan bisa memburuk jika ia menjadi dehidrasi. Hasil lebih mungkin, bagaimanapun, ditingkatkan RBF sebagai gejala HF nya menyelesaikan, dan kemudian ditingkatkan tes fungsi ginjal.

JALUR ADMINISTRASIFarmakologi dan dosis perbandingan diuretik lengkungan dibahas dalam Ikhtisar bagian

Pengobatan Prinsip bab ini dan pada tabel 19-3. Furosemide adalah diuretik lengkungan yang paling umum digunakan untuk HF karena pengalaman klinis yang lebih besar dan biaya rendah. Bumetanide dan torsemide lebih disukai dalam beberapa pengaturan karena penyerapan lebih dapat diprediksi. Asam ethacrynic, yang juga diuretik lengkungan, bukan diuretic yang disukai pada pasien HF karena potensi racunnya. Namun, tidak seperti diuretik lingkaran lain, asam ethacrynic tidak mengandung bagian sulfonamide, dan dengan demikian hal ini terutama untuk pasien dengan alergi sulfonamide parah diuretik lingkaran lainnya.

Menurut salah satu kelompok peneliti, pasien dengan HF diobati dengan torsemide biayanya lebih baik daripada mereka yang menerima furosemide. Para penulis berhipotesis bahwa karena torsemide memiliki daya serap lebih diprediksi dari furosemide, bioavailabilitas karena itu lebih baik, ini harus diterjemahkan ke dalam hasil yang lebih menguntungkan pada pasien HF. Selama 1 tahun percobaan label terbuka dari 234 subyek, pasien yang menerima torsemide kurang mungkin harus dirawat di rumah sakit untuk HF (17% vs 32% torsemide

furosemide; p = 0,01). penerimaan untuk semua penyebab CV juga lebih rendah di antara pasien yang memakai torsemide (44%) dari pasien yang memakai furosemide (59%). Tidak ada perbedaan yang ditemukan di semua penyebab penerimaan rumah sakit antara kedua kelompok (71% torsemide vs 76% furosemide). Peningkatan skor kelelahan. Torsemide generik lebih mahal dari furosemide generik, dan ini mungkin menjadi masalah bagi beberapa pasien.Tanggapan tidak menentu untuk furosemide yang lebih umum pada orang dengan gagal jantung berat atau fungsi ginjal berkurang. Beberapa pasien merespon segera dan penuh semangat untuk dosis oral kecil furosemide, sedangkan lainnya memerlukan dosis IV besar untuk mencapai hanya minimal diuresis. Bagian dari perbedaan ini dapat dijelaskan oleh obat farmakokinetik. Diuretik lengkungan sangat terikat protein dan telah secara aktif disekresi ke dalam lumen tubulus proksimal untuk memperoleh respon. Sekresi tubular diuretic lengkung dapat dikompromikan dengan adanya peningkatan kadar asam organik endogen akibat insufisiensi ginjal dan obat-obatan (NSAID) yang bersaing untuk transport yang sama. Juga, penyerapan oral furosemide yang tidak menentu dan tidak lengkap, rata-rata 50% sampai 60% pada subyek sehat dan 43% untuk 46% pada mereka dengan gagal ginjal. Ketika diambil dengan makan, penyerapan tertunda karena pengosongan lambung melambat, tetapi jumlah total yang diserap tidak berbeda secara signifikan dari yang di puasa negara. Ada klaim bahwa penyerapan dan, oleh karena itu, efektivitas furosemide selanjutnya berkurang pada pasien dengan HF disebabkan edema usus dan penurunan aliran darah. Ini sebagian telah membantah membeli satu penyidik, yang mencatat bioavailabilitas furosemide rata-rata 61% pada pasien dengan HF, sama seperti pada pasien normal. Total penyerapan pada pasien dengan HF bervariasi (34% -80%); Namun, baik tingkat penyerapan dan waktu puncak ekskresi urin yang tertunda untuk furosemide dan bumetanide.

Ketika menafsirkan data bioavailabilitas ini, faktor penting lain yang harus dipertimbangkan. Tingkat absorpsi tidak hanya berbeda antara individu-individu (seperti yang digambarkan oleh contoh sudah diberikan), tetapi variabilitas Intraindividual juga ada. Menelan merek yang sama dari furosemide oleh individu yang sama pada beberapa kesempatan dapat menampilkan hingga tiga kali lipat perbedaan bioavailabilitas. Perbedaan ini jelas apakah mengingat merek inovator (Lasix) atau salah satu dari beberapa merek generik. Seperti digoxin, data ini pada perbedaan bioavailabilitas sudah tua dan belum diverifikasi atau disangkal oleh penelitian yang lebih baru.Orang mungkin menyimpulkan bahwa terapi IV adalah rute yang lebih disukai, memberikan respon yang lebih baik untuk setiap dosis yang diberikan. Anehnya, hal ini tidak selalu terjadi. Dalam kedua sukarelawan sehat dan pasien dengan HF, harian total kerugian cairan dan elektrolit setelah terapi oral dan terapi parenteral sebanding. Perbedaan utama adalah dalam perjalanan waktu respon. Selama 2 jam pertama, diuresis dari dosis IV jauh melebihi dari terapi oral, tetapi dengan 4 sampai 6 jam, total output urin setara. Oleh karena itu, mengingat biaya diferensial yang signifikan antara furosemide lisan dan parenteral, keuntungan klinis dalam menggunakan terapi IV adalah kecil. Pengecualian adalah pasien dengan edema paru parah yang membutuhkan bantuan gejala akut dan pasien yang telah gagal untuk menanggapi tantangan lisan

yang memadai.

DOSIS.Biasanya, pengobatan pasien dimulai dengan 20 sampai 40 mg furosemide lisan atau IV

diberikan sebagai dosis tunggal dan dipantau untuk efeknya (tabel 19-3). Jika diuresis diinginkan tidak diperoleh, dosis dapat ditingkatkan di 40 sampai 80 mg untuk peningkatan dosis total harian 160-240 mg / hari, biasanya dibagi menjadi dua atau tiga dosis. Untuk furosemide, dosis awal yang biasa adalah 10 sampai 20 mg / hari, tapi efek kerja dicatat pada pasien dengan HF dengan dosis 100 sampai 200 mg / hari, dosis setara bumetanide adalah 0,5-1,0 mg sekali atau dua kali sehari, dititrasi sampai maksimal 10 mg sehari. Karena A.J. tidak stress akut, dapat dikatakan bahwa terapi oral akan cukup. Keputusan, bagaimanapun, adalah untuk memberikan 40 mg IV dosis tunggal furosemide untuk kontrol gejala langsung, diikuti oleh 40 mg setiap pagi.Pendapat berbeda apakah furosemide harus diberikan sekali sehari, dalam beberapa dosis, atau di infus terus menerus. Pendek paruh obat dari 2 sampai 4 jam menyiratkan kebutuhan untuk beberapa dosis harian. Meskipun demikian, diuresis harian setara telah diamati setelah dosis yang sama diberikan dalam dosis tunggal atau terbagi. Penyidik lain menemukan efek yang lebih baik dari dosis terbagi. Karena malam dan malam hari dosis diuretik sering mengganggu pasien pola tidur normal (karena diuresis nokturnal), total dosis harian biasanya harus diberikan sebagai dosis tunggal pagi. Untuk pasien dengan gejala dyspnea nokturnal, dua pertiga dari dosis yang diberikan di pagi hari sepertiga di sore hari atau, jika perlu, pada malam hari. Torsemide memiliki paruh sedikit lebih panjang dan umumnya dapat diberikan sekali sehari.

Alternatif lain pada pasien rawat inap adalah untuk mengelola diuretik lengkung melalui infus kontinyu. Beberapa penelitian telah menunjukkan manfaat dari infus kontinu dibandingkan dengan infus intermiten. Namun, hasil dari penelitian ini telah pertanyaan karena kurangnya ketelitian metodologis, dan penelitian telah kurang bertenaga untuk mengatasi titik akhir primer. Baru-baru sidang DOSIS (Diuretik Optimization Strategi Evaluasi) menunjukkan tidak ada perbedaan dalam keberhasilan atau keamanan antara bolus IV intermiten atau infus kontinu. Dari perspektif farmakokinetik dan farmakodinamik, ada potensi manfaat infus kontinu bila dibandingkan dengan intermiten bolus dosis. Bolus dosis diuretik dapat menyebabkan tingkat yang lebih tinggi dari resistensi diuretik karena untuk memasukkan fenomena diuretik. Fenomena ini biasanya disebabkan konsentrasi subterapeutik dari diuretik diberikan selama periode 4 sampai 6 jam, yang mengakibatkan retensi natrium. Sebaliknya, terus menerus hasil infus IV dalam pengiriman konstan untuk tubulus, berpotensi mengurangi fenomena. Selain itu, infus terus menerus juga terkait dengan insiden yang lebih rendah dari ototoxicity karena konsentrasi puncak yang lebih rendah. Pasien yang adalah kandidat untuk infus IV berkesinambungan untuk mencapai konsentrasi steady state lebih cepat. Namun, jika pasien telah menerima satu atau lebih IV bolus dalam beberapa jam sebelumnya, maka infus dapat dimulai tanpa dosis muatan. Dalam kasus respon yang tidak memadai, dosis pemuatan harus diulang dan tingkat infus meningkat. Tingkat infus tergantung pada fungsi ginjal pasien.

EFEK YANG BERLAWANAN

KASUS 19-1, pertanyaan 8: memeriksa nilai laboratorium A.J (lihat pertanyaan 1). Apakah A.J memiliki nilai abnormal? Apa arti dari kelainan ini?

Lebih meskipun pembahasan diuretik diinduksi efek samping yang ditemukan dalam bab 10, gangguan cairan dan elektrolit, dan pasal 14, penting Hipertensi. Temuan terkait kasus A.J ini dibahas di bawah ini.

AzotemiaAJ memiliki BUN tinggi (40 mg / dl) tapi SCr normal (0,8 mg / dl). Pada sebuah BUN

rasio kreatinin dari 10: 1 sampai 15: 1 terlihat. Gagal ginjal progresif ditandai dengan ketinggian baik BUN dan kreatinin. Sebuah BUN relatif proporsional diangkat ke kreatinin merupakan indikasi dari pra azotemia ginjal penyebab utamanya adalah dehidrasi (misalnya, lebih dari diuresis) atau perfusi ginjal. SCr juga akan naik pada beberapa pasien dengan pra azotemia ginjal tapi dengan cepat akan kembali normal dengan rehidrasi.

Nilai laboratorium A.J mencerminkan azotemia ginja, tetapi edema dan peningkatan BP titik untuk penyebab lain dari dehidrasi. Penyebab yang paling mungkin dari azotemia nya menurun adalah RBF sekunder, dekompensasi HF. Diuretik tidak boleh dipotong dan, pada kenyataannya, diuresis dapat meningkatkan HF dan membantu menurunkan BUN nya. Perhatian harus dilakukan karena berkepanjangan lebih diuresis dan dehidrasi dapat menyebabkan iskemia ginjal, menyebabkan kerusakan ginjal yang parah. Jika hal ini terjadi, SCr juga akan mulai naik (lihat kasus 19,1 pertanyaan 15)

Hipnoatremia Sebuah natrium serum sedikit rendah dari 132 mEq / L dicatat. Natrium serum rendah,

bagaimanapun, tidak selalu tanda lebih diuresis. Natrium serum yang dilaporkan oleh laboratorium adalah konsentrasi natrium dalam serum. Seseorang mungkin jauh lebih diuresis (dehidrasi) dengan defisit tubuh besar natrium, tetapi jika natrium yang hilang dengan isotonisnya, konsentrasi natrium serum akan normal. Sebaliknya, orang seperti AJ dapat kelebihan volume, menunjukkan natrium tubuh yang berlebihan, tetapi konsentrasi natrium serum mungkin normal atau bahkan rendah.

HipokalemiaA.J memiliki kalium serum 3,2 mEq / L. hipokalemia mencerminkan jumlah deplesi

kalium tubuh adalah dijelaskan dengan baik, tetapi sering ditekankan, efek samping diuretik thiazide dan lengkungan. Menggunakan definisi hipokalemia sebagai kalium serum kurang dari 3.5mEq / L, kejadian ini 15% sampai 40% pada pasien yang menerima 50 sampai 100 mg / hari HCT. Lebih rendah tidak dari HCT (12,5-25 mg). Namun, dapat menghasilkan efek antihipertensi yang sama seperti dosis yang lebih tinggi, dengan sedikit atau tidak ada perubahan dalam konsentrasi plasma kalium.

Hipokalemia dikaitkan dengan peningkatan insiden aritmia ventrikel. Perkembangan aritmia tidak dapat dilihat sampai konsentrasi plasma jatuh ke 3,0 mEq / L atau lebih rendah. Beberapa studi menunjukkan peningkatan aktivitas pada orang dengan kadar serum antara 3,0-3,5 mEq / L. studi terakhir telah dikritik karena termasuk pasien berisiko tinggi untuk komplikasi. Hipokalemia ringan dapat meningkat menjadi mengancam kehidupan hipokalemia, namun. Konsentrasi kalium serum pada pasien sebelum terapi harus diperhitungkan serta tingkat aktual penurunan kalium serum. Diperkirakan bahwa risiko aritmia meningkat sebesar 27% dengan masing-masing 0,5 mEq / L penurunan dalam konsentrasi plasma kalium kurang dari 3,0 mEq / L.

Dalam HF kronis, kelainan kalium yang biasa terlihat, yang mungkin disebabkan oleh perubahan patofisiologis ditambah dengan diuresis agresif. Beberapa peneliti telah melaporkan kematian jantung mendadak yang berhubungan dengan kadar kalium serum rendah. Risiko kematian jantung mendadak pada pasien dengan HF dapat dikurangi dengan menggunakan dosis rendah diuretik dalam kombinasi dengan agen kalium hemat, dengan tujuan mempertahankan tingkat kalium serum antara 4,5 dan 5,0 mEq / L.

Hipomagnesium Tingkat serum magnesium A.J adalah 1,5 mEq / L. timah berat hipomagnrsemia untuk

mengantuk, kejang otot, ambang kejang menurun, dan aritmia jantung, efek yang sama dengan yang terlihat dengan hipokalemia. Beberapa peneliti telah mengklaim bahwa banyak dari aritmia yang sebelumnya dianggap berasal diuretik diinduksi hipokalemia yang sebenarnya disebabkan oleh diuretik diinduksi hypomagnesemia. Hipokalemia bersamaan dan hipomagnesemia dapat AJ sangat berbahaya harus diberikan 1g magnesium sulfat IV dan diamati untuk perubahan tingkat magnesium nya. Jika diperlukan, ia bisa diberikan suplemen oral kronis magnesium. Penyebab potensial untuk pembuangan magnesium adalah buat mengeluarkan aldosteron berlebih. Oleh karena itu, penambahan antagonis aldosteron dapat menurunkan efek ini dan mengurangi kerugian magnesium kemih.

Hiperurisemia.Kenaikan 1 sampai 2 mg / dL kadar asam urat yang umum selama administrasi thiazide.

Jarang, 4-5 mg / Dl ketinggian telah dilaporkan. Kadar asam urat A.J adalah 8mg / dl, yang sedikit lebih tinggi (kisaran normal, 2-7 mg / dl). Kebanyakan pasien yang menunjukkan tingkat asam urat tinggi selama pengobatan dengan agen diuretik tetap asimtomatik dan tidak perlu diobati, meskipun konsentrasi asam urat dapat melebihi 15 mg / dl. Karena peningkatan kadar asam urat plasma terutama disebabkan oleh penurunan awal dalam tingkat ekskresi urat, pasien ini tidak pada risiko kadar asam urat dapat menjadi penanda prognostik yang berharga pada pasien HF.

BNPBNP A.J ini ditinggikan (365 pg / ml) berbagai penelitian mengevaluasi akurasi

diagnostik BNP dan NT-pro BNP telah menggunakan berbagai cara untuk menentukan nilai-nilai abnormal. Konsentrasi plasma paling umum digunakan untuk menentukan batas atas normal untuk BNP adalah 100 pg / ml, dengan konsentrasi yang lebih besar dari 400 pg / ml yang dianggap sebagai indikator HF. PB-pro BNP nilai diagnostik terkait adalah 125 pg / ml untuk pasien yang lebih muda dari 75 tahun. Jika pasien memiliki tingkat di bawah untuk uji masing-masing digunakan, maka gejala yang kemungkinan besar disebabkan penyebab lain dari HF. Pada pasien dengan gangguan ginjal, pembersihan peptida ini berkurang; Oleh karena itu, batas atas normal adalah 200 pg / ml untuk BNP dan nilai yang sesuai untuk NT- pro BNP adalah 1200 pg / ml. apalagi, konsentrasi biomarker ini dipengaruhi oleh faktor-faktor lain seperti usia, jenis kelamin, obesitas, dan jantung lainnya dan tawaran umum non jantung.

KALIUM SUPLEMEN

KASUS 19-1 PERTANYAAN 9: Dokter memberi A.J. satu dosis 1g magnesium sulfat dan tiga dosis 20 mEq kalium klorida IV. Ini mengangkat magnesium serum untuk 2,0 mEq / L dan kalium untuk 3,9 mEq /L. ia harus menerima magnesium profilaksis atau suplemen kalium? Apakah yang dimaksud dengan dosis yang tepat?

Pada saat ini AJ tidak perlu penggantian magnesium lebih lanjut, namun tingkat magnesium serum nya harus diukur lagi setelah ia telah menerima furosemide selama beberapa hari. Jika tingkat tetes lagi, terapi pemeliharaan dengan magnesium oksida lisan tablet dapat dimulai.

Penurunan konsentrasi kalium serum dapat dilihat dalam beberapa jam dosis pertama diuretik, dan jatuhnya maksimal biasanya dicapai pada akhir minggu pertama pengobatan. Suplemen kalium tidak diperlukan pada semua pasien yang menerima diuretik. Mereka harus sering dipantau dalam beberapa bulan pertama terapi diuretik untuk bertekad ada persyaratan kalium. Demikian pula, ketika diuretik dihentikan, dapat mengambil beberapa minggu untuk kalium serum kembali normal.

DOSIS PERSYARATANSulit untuk memprediksi dosis kalium klorida yang akan diperlukan untuk menjaga

keseimbangan kalium yang tepat. Banyak pasien melakukannya dengan baik dengan 20 mEq / hari, tetapi dipertanyakan berapa banyak pasien memerlukan suplemen apapun sama sekali. Orang dengan didokumentasikan hipokalemia dapat memerlukan mana saja 20-120 mEq kalium klorida per hari. Pasien dengan penyakit-penyakit yang berhubungan dengan tinggi kadar aldosteron memerlukan dosis kalium lebih dari 60 mEq / hari. Pada pasien yang membutuhkan suplemen potasium jangka panjang, upaya harus dilakukan untuk meningkatkan dosis ACE Inhibitor untuk menargetkan dosis atau dosis maksimal ditoleransi. Jika hipokalemia berlanjut, selain sesuai antagonis aldosteron harus dipertimbangkan. Namun, pasien yang dipilih beberapa mungkin masih perlu untuk mengambil suplemen kalium meskipun penambahan aldosteron

blocker.

MONITORING

Kasus 19.1, pertanyaan 10: setelah dosis 40mg IV tunggal furosemide, AJ dimulai pada 40 mg furosemide setiap pagi dan kalium klorida tablet 20 mEq BID. Bagaimana seharusnya terapinya dipantau?

AJ perlu dipantau untuk kedua peningkatan HF dan efek samping. Subyektif, dokter harus memantau untuk penurunan tekanan paru dan toleransi meningkat, menunjukkan kontrol HF. Parameter pemantauan tujuan untuk penyakit mengontrol meliputi penurunan berat badan, penurunan edema, perataan pembuluh darah leher. Karena AJ memiliki hipertensi, BP nya juga membutuhkan pemantauan dengan tujuan untuk mengurangi ke <120/80 mmHg.

Pasien diinstruksikan untuk mencatat berat badan mereka setiap hari dan diperbolehkan untuk menyesuaikan dosis diuretik mereka berdasarkan perubahan yang diamati. Jika mereka dengan berat badan ideal "berat kering", mereka dapat mengurangi takaran diuretik dengan 50% atau bahkan memegang salah satu atau lebih dosis. Jika berat badan meningkat lebih dari 1 sampai 2 kg dalam satu hari atau 5kg per minggu, meningkat edema, atau kembali SOB, dosis diuretik meningkat sementara.

Pusing dan kelemahan yang indeks subjektif dari deplesi volume, hipotensi, atau kehilangan kalium. Kram otot dan nyeri perut bisa menunjukkan perubahan yang cepat dalam keseimbangan elektrolit. Obyektif, suatu penurunan BP, terutama pada berdiri, dan meningkatnya BUN menandakan lebih diuresis.Tabel 19-7Pemantauan parameter dengan diuretik     

   Seperti yang dibahas dalam kasus 19,1 (pertanyaan 8 dan 9), natrium serum, kalium dan asam

urat harus dipantau secara rutin. mempertanyakan pasien berkaitan dengan timbulnya diuresis dan durasi efek diuretik membantu mengembangkan jadwal yang paling nyaman bagi pasien.

PASIEN DENGAN KOMBINASI TERAPIKASUS 19.1 PERTANYAAN 11: jika dosis furosemide A.J ini meningkat menjadi 80mg dua kali sehari (BID) tanpa banyak respon, apa yang harus menjadi langkah logis berikutnya?

Seperti dijelaskan dalam pembahasan farmakologi diuretik sebelumnya dalam bab ini, semua lingkaran dan diuretik thiazide banyak mencapai lumen tubular untuk menjadi efektif. Karena obat ini sangat terikat dengan protein serum dan asam organik endogen, mereka tidak bisa masuk ke lumen tubular dengan filtrasi glomerulus. Untuk diuresis dimulai, mereka harus diangkut ke dalam tubulus proksimal oleh sekresi aktif dari darah ke dalam tubulus. Jika transpor aktif ini diblokir, diuretik tidak akan mencapai situs mereka tindakan. Hal ini dapat menyebabkan respon diuretik berkurang pada pasien dengan insufisiensi ginjal baik atau mengurangi RBF terkait dengan HF terkompensasi. Secara khusus, pasien dengan insufisiensi ginjal atau RBF miskin sering memerlukan dosis besar diuretik untuk mencapai respon yang diinginkan. Asam organik endogen juga dapat terakumulasi selama insufisiensi ginjal, rajin mengikat obat dan mencegah akses ke situs tindakan.

Kedua jumlah total obat dikirim ke tubulus dan tingkat pengiriman obat ke tubulus menentukan besarnya respon diuretik menimbulkan. Hal ini menjelaskan mengapa 80mg dari hasil furosemide lebih diuresis dari dosis 40mg dan mengapa suntikan IV menyediakan diuresis lebih cepat dan kuat daripada dosis oral. Satu konsentrasi ambang batas tercapai dalam tubulus, konsentrasi yang lebih tinggi tidak menghasilkan intensitas yang lebih besar dari efek, tapi durasi tindakan dapat diperpanjang. Melihat kasus 19-1 pertanyaan 7 untuk diskusi diperluas tentang bioavailabilitas lingkaran diuretik dan konsep "gut dinding edema"Selain ini penyebab dijelaskan, banyak pasien menunjukkan respon diuretik tumpul dengan terapi terus untuk alasan yang tidak diketahui. Umumnya, rencana perawatan alternatif dikejar ketika dosis yang diberikan mendekati dosis langit-langit untuk setiap obat yang tercantum dalam tabel 19.3. infus furosemide (5-15 mg / jam), bumetanide (0,5-1 mg / jam), atau torsemide (3 mg / jam) bisa lebih mujarab ketimbang intermiten dosis bolus pasien dengan HF berat atau insufisiensi ginjal. Dosis lebih tinggi telah direkomendasikan 0,25-1 mg / kg / jam untuk furosemide, 0,1 mg / kg / jam untuk bumetanide, dan 5 sampai 20 mg / jam untuk torsemide. Lembaga lain menggunakan protokol yang agresif dari IV bolus 100 mg furosemid diikuti dengan infus IV kontinu pada tingkat 20 sampai 40 mg / jam. Yang dua kali lipat setiap 12 sampai 24 jam pada pasien tidak responsif, untuk tingkat infus maksimal 160 mg / jam untuk mencapai tingkat diuresis dari 100 ml / jam atau lebih besar.

Kebanyakan klinis memilih kombinasi metolazone ditambah furosemide atau bumetanid berdasarkan nilai ditunjukkan dan literatur dan pengalaman klinis. Berbagai macam dosis metolazon telah diteliti, hidup tanpa rekomendasi dosis yang jelas. Biasanya, dosis rendah metolazon (2,5-5 mg) di pertama ditambahkan ke terapi furosemide di grup cermin dari pasien yang diperintahkan dengan baik, metolazon dapat diberikan sebentar-sebentar untuk mengurangi kemacetan. Semakin lama durasi kerja untuk metalazoncan menyebabkan lebih besar dari yang diperkirakan diuresis dan kehilangan elektrolit bila dikombinasikan dengan loop diuretik. Dengan demikian peduli pemantauan penuh berat badan, urin, BP, BUN, kalium, dan SCr diperlukan. Karena tidak ada bentuk parenteral dari metolazon ada, klorotiazid, dengan dosis 500

sampai 1000 mg sekali atau dua kali sehari, di satu-satunya pilihan untuk anon lingkaran diuretik yang dapat diberikan secara intravena, meskipun dosis furosemide A.J bisa ditingkatkan, metolazon 2,5 mg harian harus ditambahkan. AJ juga mungkin memerlukan dosis tambahan suplemen kalium untuk menghindari hipokalemia dengan penambahan metolazone.

Selain ini penyebab dijelaskan, banyak pasien menunjukkan respon diuretik tumpul dengan terapi terus untuk alasan yang tidak diketahui. Umumnya, rencana perawatan alternatif dikejar ketika dosis yang diberikan mendekati dosis langit-langit untuk setiap obat yang tercantum dalam tabel 19-3. Infus kontinu furosemide (5-15 mg / jam) bumetanide (0,5-1 mg / jam), atau torsimide (3 mg / jam) bisa lebih efektif dibandingkan dosis bolus intermiten pada pasien dengan HF berat atau insufisiensi ginjal, 63,64,135 -137 dosis bahkan hingher telah direkomendasikan; 0,25 sampai 1 mg / kg / jam untuk torsemide.138 lembaga lain menggunakan aggres. Protokol komprehensif dari bolus 100mg IV furosemide diikuti dengan infus IV kontinu dengan laju 20 sampai 40 mg / jam, yang dua kali lipat setiap 12 sampai 24 jam pada pasien tidak responsif, untuk tingkat infus maksimal 160 mg / jam untuk mencapai tingkat diuresis dari 100 mL / jam atau greater.139Dalam beberapa kasus, beralih dari satu loop diuretik yang lain dapat mengatasi problem.64,67,138 untuk exsample, torsemide mungkin bekerja ketika furosemide gagal karena rejimen yang paling efektif lebih handal menggabungkan obat yang bekerja pada dua bagian yang berbeda dari yang tubule.64,67 misalnya, loop diuretik yang bekerja pada anggota tubuh naik dari lengkung Henle digunakan dengan metolazone, yang blok reabsorpsi natrium di tubulus distal. Berbagai diuretik thiazide, termasuk chlorthalidone, chlorothiazide, dan HCTZ, memiliki ben dilaporkan efektif meningkatkan diuresis bila dikombinasikan dengan loop diuretik, tetapi tidak jelas apakah respones hanya aditif atau benar-benar sinergisme, rejimen Triple-terapi metolazone, loop diuretik , dan aldosteron antagonis dan digunakan untuk mengoptimalkan diuresis dan kontrol elektrolit.Kebanyakan dokter memilih kombinasi metolazone ditambah furosemide atau bumetanide berdasarkan nilai ditunjukkan dalam literatur dan pengalaman klinis. Berbagai macam dosis metolazone telah diteliti, 140 meninggalkan tanpa rekomendasi dosis yang jelas. Biasanya dosis rendah metolazone (2,5-5 mg) pertama ditambahkan ke terapi furosemid. Dalam kelompok kecil pasien yang diperintahkan dengan baik, metolazone dapat diberikan sebentar-sebentar untuk mengurangi kemacetan. Semakin lama durasi kerja untuk metolazone dapat menyebabkan lebih besar dari yang diperkirakan diuresis dan kehilangan elektrolit bila dikombinasikan dengan loop diuretik. Dengan demikian, pemantauan hati-hati berat, urin, BP, BUN, kalium, dan SCr adalah required.because ada bentuk parenteral dari metolazone ada, chlorothiazide, pada pf dosis 500 sampai 1.000 mg sekali atau dua kali sehari, adalah satu-satunya pilihan untuk non-lingkaran diuretik yang dapat diberikan secara intravena. Meskipun AJ "s dosis furosemide dapat ditingkatkan, metolazone 2,5 mg setiap hari harus ditambahkan. AJ juga mungkin memerlukan dosis tambahan suplemen kalium untuk menghindari hipokalemia dengan penambahan

metolazone.

Angiotensin-Converting Enzyme InhibitorAGEN PILIHAN

Sebagai aturan umum, keputusan formularium yang pertama berdasarkan aktivitas perbandingan farmakologis, khasiat, dan keamanan obat, faktor-faktor lain mempertimbangkan diberi label (FDA disetujui) indikasi, convience jadwal dosis, dan-semua sederajat-biaya ke apotek ( atau lembaga) dan pasien (atau operator asuransi). Faktor perancu adalah bahwa HTN adalah indikasi label utama untuk semua ACE inhibitors dan merupakan dasar awal untuk menempatkan obat ini pada formularium. Indikasi untuk HF ditambahkan setelah pemasaran awal dan tidak muncul di label yang disetujui FDA untuk semua obat. Masing-masing faktor dianggap di bawah ini.Mekanisme dasar tindakan dari semua inhibitor ACE adalah sama dan dijelaskan dalam section68,141 patogenesis,, 142 Mereka menghambat ACE (juga disebut kinase II), ada dengan mengurangi aktivasi angiotensin II, kontributor utama terhadap hemodinamik yang tidak diinginkan tanggapan untuk HF. Penurunan tingkat sirkulasi NE, vasopressin, neurokinins, hormon luteinizing, prostasiklin, dan NO juga telah dicatat setelah pemberian inhibitor ACE.Selain itu, ACE bertanggung jawab untuk degradasi bradikinin, substansi P, dan zat vasodilatasi mungkin lainnya yang tidak terkait dengan angiotensin II, demikian, bagian dari efek menguntungkan dari ACE inhibitor disebabkan oleh akumulasi bradikinin (fig.19-6). Setelah ataching untuk bradikinin-2 (B2) reseptor, vasodilatasi yang pro diproduksi dengan merangsang produksi metabolit arakidonat asam, peroksidase, NO, dan diturunkan endotelium faktor hyperpolarizing di endotel vaskular. Di ginjal, bradikinin menyebabkan natriuresis melalui efek tubular langsung.Efek bersih adalah bahwa ACE inhibitor mengatur blance antara vasocontstrictive dan sifat garam-dpt menyimpan dari angiotensisn II dan vasodilatasi dan sifat natriuretik dari bradikinin. The consequnces fisiologis efek farmakologi ACE inhibitor berkurang tekanan baji kapiler paru (preload) dan menurunkan SVR dan stres dinding sistolik (setelah beban). CO inreases tanpa peningkatan pasir di HR. ACE inhibitor mempromosikan ekskresi garam dengan menambah RBF dan mengurangi produksi aldosteron dan ADH. Efek menguntungkan pada RBF, ditambah dengan obat penghambatan langsung aldosteron, menyebabkan respone diuretik ringan, manfaat yang berbeda dibandingkan dengan senyawa vasodilator lain seperti hydralazine.Vasodilatasi dan diuresis bukan satu-satunya nilai inhibitor ACE di HF. Angiotensin II meningkatkan remodeling vaskular (disebut efek sebagai trofik pada miosit jantung), sedangkan bradikinin menghambat procces.68.143 ini dalam model eksperimental, inhibitor ACE menghambat remodeling ventrikel dengan menghalangi efek trofik dari angiotensin II pada miosit jantung, bukti apakah melestarikan bradikinin tingkat mempengaruhi renovasi tidak

KASUS 19,1, PERTANYAAN 12: Seiring dengan furosemide, AJ dimulai pada 10 mg lisinopril harian. Apakah ada ACE inhibitor spesifik disetujui untuk digunakan pada pasien HF?

meyakinkan, meskipun mungkin menipiskan deposisi progresif kolagen selama kronis remodeling jantung pasca-MI.Captropil, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, benazepril, dan ramipril semua FDA-label dengan persetujuan untuk pengobatan HF (tabel 19-4). Moexipril dan Trandolapril telah FDA-label persetujuan untuk pengobatan disfungsi LV setelah MI. Ada tidak sem menjadi perbedaan yang signifikan dalam efek samping antara agen. Berdasarkan faktor-faktor ini, tidak ada alasan kuat untuk mendukung salah satu ACE inhibitor atas yang lain.Banyak uji coba terkontrol plasebo telah mendokumentasikan efek menguntungkan dari terapi inhibitor ACE pada variabel hemodinamik, status klinis, dan symtoms dari HF.142,144 beberapa studi menunjukkan penurunan yang relatif konsisten 20% sampai 30% kematian HF yang lebih unggul rejimen vasodilator lain, termasuk kombinasi hydralazine-nitrat atau ARB. Manfaat ACE inhibitor adalah independen dari etiologi HF (iskemik vs non iskemik) atau keparahan gejala (NYHA kelas I sampai kelas IV).Tabel 19-8 memberikan ringkasan singkat dari hasil kunci ACE inhibitor HF trials.68,69,144-147,152,153,155-158 dari lima agen disetujui, bukti terbaik untuk meningkatkan kelangsungan hidup yang tersedia untuk enalapril pada pasien kronis gejala (NYHA clasess II-IV) dan pasien tanpa gejala (NYHA kelas I) dengan bukti EF gangguan setelah MI.146,147,156-158 A 3-tahun tindak lanjut studi efikasi infark ramipril akut.

Renin - angiotensin sistem sistem kallikrein

kininogenases

ReninVasodilatasiAirway iritasi?ACE (kinase II) endopeptidase netral

ReseptorBlocker

Vasocontriction aldosteron dan vasopressin vasodilatasisekresi reabsorpsi natrium merangsang produksi ON?regresi pelepasan katekolamin hipertrofi apoptosisLV remodeling

GAMBAR 19-6 Angiotensin mekanisme receptor blocker. ACE, angiotensin-converting enzyme; LV, ventrikel kiri; NO, oksida nictric.

Tarif melaporkan kematian 27,5% pada subyek ramipril-diperlakukan (target dosis, 5 mg BID) dibandingkan dengan 38,9% dengan plasebo, sebuah reduction.159 risiko 36% diterbitkan Data juga tersedia untuk efek positif pada mengurangi angka kematian jangka pendek dengan Captropil , lisinopril, Trandolapril, dan zefonopril, terutama dalam populasi yang relatif kecil pasien dengan symtoms kronis atau pada pasien dengan onset baru gejala HF setelah MI141,154,160Perbandingan langsung dari inhibitor ACE yang berbeda terbatas pada tiga uji coba. Dua pertama membandingkan lisinopril (5-20 mg setiap hari) dengan baik Captropil (12,5-50 mg sehari dalam dua diveded

TABEL 19-8Uji klinis dari inhibitor ACE di Left Ventricular Dysfunction141

Penelitian Pasien ACE inhibitor penduduk Waktu dimulai setelah MI Pengobatan hasil durasiStudi di disfungsi LVCONSENSUS146 NYHA IV (n = 253) Enalapril vs plasebo saya hari-20 bulan Penurunan mortalitas dan HFSOLVD- NYHA II / III (n = 2.569) Enalapril vs plasebo 22-55 bulan kematian decrased dan HFTreatment147Mortalitas V-bobot II148 NYHA II / III (n = 804) Enalapril vs Hydralazine, isosorbid 0,5-5,7 tahun Penurunan dan kematian mendadakPencegahan SOLVD asimtomatik LV disfungsi (n = 4228) Enalapril vs plasebo 14,6-62 bulan Penurunan mortalitas dan HF rawat inapStudi di LV disfungsi setelah MISAVE149 MI, penurunan fungsi LV (n = 2.331) Captopril vs plasebo 3-6 hari 24-60 bulan Penurunan angka kematianKONSENSUS II150 MI (n = 6090) Enalaprilat / enalapril vs plasebo 24 jam 41-180 hari ada perubahan dalam hidup; hipotensi dengan enalaprilatAIRE151 MI dan HF (n = 2.006) Ramipril vs Placebo 3-10 hari> 6 bulan Penurunan angka kematianKematian ISIS-4152 MI (n> 50000) Captopril vs Placebo 24 jam 28 hari PenurunanGISSI-3153 M (n = 19.394) lisinopril vs Placebo 24 jam 6 minggu Penurunan angka kematianTRACE154 MI, penurunan fungsi LV (n = 1749) Trandolapril vs Placebo 3-7 hari 24-50 bulan Penurunan angka kematianKematian SMILE155 MI (n = 1.556) Zefenopril vs plasebo 24 jam 6 minggu Penurunan

ACE, angiotensin-converting enzyme; HF, gagal jantung; LV, ventrikel kiri; MI, infark miokard; NYHA, New York Heart Asociation. Sumber: coklat NJ, vaughan DE. Angiotensin-converting enzyme inhibitor. Cirulation. 1998; 97: 1411

Dosis) 161 atau enalapril (5-20 mg sehari) 162 hanya 12 minggu di duraction. Durasi latihan meningkat secara signifikan dengan ketiga obat di minggu 6 dan 12. differnces ada signifikan secara statistik yang ditemukan antara obat untuk perubahan NYHA kelas, HF symtoms, atau efek samping, meskipun tren tercatat menuju durasi latihan yang lebih besar pada minggu ke 12 dengan lisinopril dibandingkan dengan enalapril. Dalam penelitian ketiga, fosinopril (5-20 mg) dibandingkan dengan enalapril (5-20 mg) setiap hari selama 1 year.163 kelompok fosinopril memiliki signifikan lebih sedikit pasien yang dirawat di rumah sakit untuk HF atau yang meninggal (19,7%) dibandingkan melakukan kelompok enalapril (25% p = 0.028). Hampir 60% dari pasien dalam kelompok fosinopril ditingkatkan kelas NYHA mereka. Insiden hipotensi ortostatik lebih rendah pada kelompok fosinopril (1,6% vs 7,6% p = 0,05). tidak ada penjelasan diberikan untuk mengapa mungkin ada perbedaanBerdasarkan total tubuh data, sulit untuk menunjuk agen data, sulit untuk menunjuk agen pilihan. Pedoman ACC / AHA merekomendasikan memilih ACE inhibitor yang telah menunjukkan penurunan baik morbiditas dan mortalitas pada uji klinis baik populasi HF atau setelah MI. Inhibitor ACE berikut dianggap pilihan lini pertama berdasarkan uji klinis: captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, atau trandolapril.1Kaptopril dan lisinopril keduanya aktif sebagai senyawa induk dan tidak memiliki metabolit aktif. Semua inhibitor ACE lain prodrugs aktif yang memerlukan konversi enzimatik oleh enzim esterolytic untuk metabolit aktif (benazeprilat, enalaprilat, fosinoprilat, moexiprilat, perindoprilat, quinaprilat, ramiprilat, dan trandolaprilat). Satu-satunya qonsequence klinis perbedaan ini adalah timbulnya slighttly delayet efek dengan dosis pertama (2-6 jam untuk captopril, 4-12 jam untuk orang lain). Perbedaan besar, kaptopril memiliki waktu paruh yang relatif singkat dan durasi tindakan, yang memerlukan theree sampai empat kali sehari administrasi pada sebagian besar pasien. Meskipun karakteristik ini mungkin menguntungkan saat memulai terapi dengan memungkinkan penilaian lebih dekat dari efek samping awal, untuk pemeliharaan kronis adalah lebih baik untuk menggunakan obat yang dapat diberikan baik sekali atau dua kali sehari. Semua inhibitor ACE lain memenuhi kriteria ini, baik sebagai obat induk (lisinopril) atau sebagai metabolit aktif (semua orang lain). Hanya didasarkan pada data paruh, tidak akan ada perbedaan yang diharapkan antara salah satu agen lagi-acting. Secara teoritis, mereka semua bisa diberikan sekali sehari. Paket insert pelabelan dan standar umum praktek, bagaimanapun, telah menyebabkan dosis dua kali sehari, terutama pada dosis tinggi, untuk

enalapril, quinapril, dan ramipril.AJ "S dokter memilih untuk memulai lisinopril 5 mg harian berdasarkan bukti kemanjuran klinis, peningkatan kelangsungan hidup, dan ketersediaan obat generik sebagai. Jika ada kekhawatiran tentang hipotensi, maka kaptopril akan menghindari menjatuhkan pasien "s BP terlalu cepat.

HUBUNGAN RESPONSE - DOSIS

Bukti uji klinis menunjukkan hubungan antara tingkat pengurangan gejala HF dan dosis obat yang diberikan. Dosis yang lebih besar lebih mungkin untuk meningkatkan pasien "s kualitas hidup dan mengurangi timbulnya tinggal di rumah sakit, tetapi dampak dari dosis yang lebih besar pada kematian kurang jelas. Pada saat yang sama, dosis hingher terkait dengan risiko yang lebih besar dari efek samping. Berdasarkan prinsip-prinsip ini, diusulkan dianjurkan mulai, sasaran, dan dosis maksimal untuk inhibithors ACE tercantum dalam tabel 19.4.21,145Secara umum, pedoman merekomendasikan bahwa inhibitor ACE harus dimulai pada dosis rendah, tapi dititrasi dengan maksimal ditoleransi sasaran dosis. Mendukung prinsip ini hasil theassessment pengobatan dengan lisinopril dan kelangsungan hidup trial.164,165 lisinopril diberikan kepada 3.164 pasien di rumah sakit selama sebelumnya 6 ngengat dan dengan NYHA kelas II melalui IV HF dan LVEF les dari 30%. Label terbuka lisinopril 2,5-5 mg diberikan untuk pertama 2 minggu, dari 12,5 sampai 15 mg untuk tambahan 2 minggu. Jika dosis Secara dini ditoleransi, subjek secara acak ditugaskan untuk terapi setiap hari dengan lisinopril 2,5-5 mg (dosis rendah) atau 32,5-35 mg (dosis hige). Semua penyebab kematian tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (8% lebih rendah pada dengan dosis terendah; p = 0,128). pada kelompok dosis tinggi, rumah sakit berkurang 24% (p = 0,003) dan 12% (p = 0,002), masing-masing. Dosis tinggi ditoleransi oleh 90% dari pasien ditugaskan dosis ini.Meskipun rekomendasi ini untuk menggunakan dosis ditoleransi tertinggi, bukti juga menunjukkan bahwa dosis rendah yang bermanfaat. Sebagai contoh, studi jaringan gagal jantung Inggris menemukan bahwa 10 mg enalapril dua kali sehari tidak lebih efektif dari 2,5 mg BID.166 dalam penelitian ini, enalapril diberikan rendah (2,5 mg BID), Sedang (5 mg BID), dan lebih tinggi (10 mg BID) TAKARAN untuk pasien dengan NYHA kelas II atau III HF. Titik akhir yang digabung primer (kematian, rawat inap dari HF, dan memburuknya kejadian HF) terjadi pada 12,3%, 12,9%, dan 14,7% dari pasien yang menerima rendah, sedang, dan tinggi dosis enalapril, masing-masing. Tidak ada perbedaan antara kelompok-kelompok yang signifikan secara statistik. Kematian, evaluted sparately, 4,2%, 3,3%, dan 2,9%, rescevitely, dan tidak berbeda secara signifikan. Informasi lebih lanjut tentang dosis, farmakologi, farmakokinetik dan informasi mengenai inhibitor ACE ditemukan dalam pasal 14, hipertensi esensial.Untuk lisinopril, dosis memulai disarankan adalah 2,5-5 mg / hari. Untuk pasien yang lebih tua dari mereka yang memiliki faktor risiko lain (yaitu, syistolic BP <100 mm Hg, mereka yang memakai dosis besar baik diuretik lingkaran atau pottasium diuretik hemat, atau mereka dengan

KASUS 19-1, PERTANYAAN 13: apa dosis target lisinopril di AJ? Apakah semua pasien harus dititrasi untuk menargetkan dosis?

hiponatremia yang sudah ada sebelumnya, hiperkalemia, atau insufisiensi ginjal), dosis awal 2,5 mg / hari akan lebih tepat. Dosis ini, atau setara dengan satu obat lainnya, juga harus dipertimbangkan jika pasien sedang dimulai langsung pada obat longacting tanpa titrasi sebelumnya pada catopril. Untuk pasien seperti A.J. yang telah diobati dengan kaptopril selama 2 hari dengan tidak ada bukti intoleransi, dosis 5 mg adalah rekomendasi yang tepat.Jangka panjang sasaran dosis lisinopril untuk AJ adalah 20 sampai 40 mg sehari. Tidak ada rumus yang jelas ada untuk memutuskan seberapa cepat untuk titrasi untuk dosis ini tergantung pada faktor-faktor serval, termasuk tingkat pengurangan symtoms HF dan efek sise, dan motivasi untuk mengambil obat. Setiap kali penyesuaian dosis dibuat, mungkin diperlukan sedikitnya 24 jam untuk Rawat untuk merasakan pengurangan symtom, tapi hemodinamik umumnya penuh steady state tidak tercapai selama 1 sampai 2 bulan. Di sisi lain, hipotensi dan efek samping lain yang lebih immidiate. A.J. Seharusnya dosis nya dinilai ulang dalam 1 sampai 2 minggu untuk menentukan apakah ia bisa mentolerir peningkatan dosis untuk 20mg setiap hari. Sebuah SCr dan kalium harus dipesan pada saat ini untuk menilai keamanan mentitrasi inhibitor ACE. Setelah itu, tambahan 10 mg / hari dapat ditambahkan setiap 2 sampai 4 minggu. Dengan demikian, bisa memakan waktu 3 bulan atau lebih untuk titrasi ke atas sampai 40 mg sehari. Jika AJ "s symtoms tidak membaik, tapi ia tidak memiliki efek samping, titrasi dapat terjadi lebih cepat baik dengan memperpendek periode penilaian (misalnya, setiap minggu) atau dengan menggunakan kenaikan dosis yang lebih besar

Untuk persentation powerpoin geser narated mengenai callenges memulai dan titrasi terapi terbukti pada pasien HF, pergi ke http://thepoint.1ww.com/AT10e

Angiotensin Reseptor BLOCKER

Meskipun terapi yang menyelamatkan jiwa Etablished, banyak pasien dengan HF reamin pada risiko tinggi kematian CV. Beberapa uji klinis di HF telah menunjukkan manfaat terapeutik potrntial dari ARB dalam memodifikasi symtoms HF (19-9) 0,167-174 beberapa trals ini dimasukkan dalam meta analisis yang dikombinasikan = data pada semua = menyebabkan kematian dan HF = rawat inap terkait dari total 17 uji klinis convaring ARB Dengan plasebo atau inhibitor ACE pada pasien dengan HF.168 sebagian besar uji coba juga dinilai jangka pendek klinis dan poin seperti toleransi latihan dan EF. Total 12.469 pasien dilibatkan dan lima ARB (candesartan, eposartan, irbesartan, losartan dan valsartan) yang evaluted, dengan asumsi efek kelas untuk semua ARB. ARB menguntungkan ditingkatkan toleransi latihan dan EF

KASUS 19-1, PERTANYAAN 14: ketika harus ARB digunakan dalam AJ?

dibandingkan dengan plasebo. Mereka tidak unggul ACE inhibitor dalam mengurangi semua penyebab kematian atau rawat inap untuk HF. Kombinasi af ARB dan ACE inhibitor lebih unggul ACE inhibitor monoterapi dalam mengurangi rawat inap untuk HF tapi tidak dalam meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien yang tidak menerima ACE inhibitor (tapi menerima obat HF lainnya), tren disukai signifikan ARB dibandingkan dengan plasebo untuk kedua pengurangan semua penyebab kematian dan sakit organisasi-untuk HF.Uji klinis besar pertama yang membandingkan ARB dengan inhibitor ACE pada pasien dengan HF adalah evaluasi losartan di ederly (ELITE) study.172 antara kekuatan percobaan ini (a) penduduk yang relatif besar (722 orang) yang semua ACE inhibitor-naif,(b) perbandingan antagonis reseptor dengan inhibitor ACE (captopril), dan (c) durasi yang cukup (48 minggu) untuk memungkinkan evaluasi hasil awal dari frekuensi rawat inap dan insidence kematian. Semua mata pelajaran yang 65 tahun atau lebih tua dengan NYHA kelas II sampai IV HF, memiliki EF dari 40% atau kurang (berarti, 31%), dan sebelumnya tidak diobati dengan baik ACE inhibitor atau ARB. Diuretik digunakan oleh 75% dari subyek, dengan 55% mengambil digoxin dan 40% mengambil non - ACE inhibitor vasodilator. Losartan dimulai pada 12,5 mg / hari dalam 352 pasien dan dititrasi dengan dosis setinggi 50 mg / hari di 300 dari mereka. 370 subyek secara acak ditugaskan untuk menerima kaptopril mulai terapi di 6,25 mg tiga kali sehari (n = 310). Untuk titik akhir studi primer, peningkatan yang berkelanjutan dalam fungsi ginjal menurun, dua obat yang dilakukan identik dengan 10,5 subyek dalam setiap kelompok memiliki lebih dari 0,3 mg / dL kenaikan SCr. Demikian pula, kemampuan fungsi kenaikan yang sama pada kedua kelompok, dan hanya 5,7% dari kedua kelompok dirawat di rumah sakit untuk memburuknya HF. Temuan tak terduga adalah tren signifikan ke arah yang lebih kematian dari semua penyebab dalam kelompok captopril (n = 32; 8,7%) dibandingkan dengan losartan (n = 17; 4,8%). Juga, mata pelajaran yang lebih dihentikan kaptopril dari losartan karena efek samping (20,8% vs 12,2%). Secara khusus, 3,8% dari pasien yang kaptopril berhenti obat karena batuk dibandingkan dengan tidak ada orang-orang di losartankelompok dosis tertinggi dibandingkan

titik akhir adalah perubahan fungsi ginjal , bukan rawat inap atau kematian . Meskipun demikian , studi ini memberikan bukti bahwa losartan setidaknya sama efektif sebagai acuan ACE inhibitor ( captopril ) dan bahwa pasien dengan HF memiliki efek samping yang sama atau lebih sedikit dengan losartan , terutama kurang batuk .Tindak lanjut ELITE II Percobaan secara khusus dirancang untuk menguji hipotesis bahwa losartan lebih unggul dalam hal kaptopril pengurangan mortalitas dan morbiditas pada pasien 60 tahun atau lebih tua. " Kriteria inklusi dan dosis losartan dan kaptopril yang identik dengan Trial ELITE pertama. Oleh mendaftarkan sejumlah besar subyek (n = 3162), penelitian ini adalah bertenaga untuk menilai titik akhir utama dari semua penyebab kematian. Tujuannya adalah untuk melanjutkan studi hingga total gabungan 510 kematian terjadi antara kedua kelompok

perlakuan. Setelah berarti tindak lanjut dari 1,5 tahun, tidak ada perbedaan yang signifikan terlihat pada semua penyebab kematian (17,7% vs 15,9% losartan captopril), tiba-tiba kematian (9% vs 7,3%), atau semua penyebab kematian ditambah rawat inap (47,7% vs 44,9%) antara kedua kelompok perlakuan. Meskipun pengobatan ARB tidak klinis unggul ACE inhibitor terapi dari APY, itu lebih baik ditoleransi dengan tingkat penarikan 9,4%, dibandingkan dengan 14,5% dengan terapi inhibitor ACE (p = 0,001). Secara khusus, pasien secara signifikan lebih sedikit mengalami batuk dengan ARB.

Dalam Acak Evaluasi Strategi untuk Disfungsi Kiri Ven-ventrikel (RESOLVD) 174 studi, 768 subyek secara acak ditugaskan untuk menerima enalapril (hingga 20 mg / hari), bisa-desartan (hingga 16 mg / hari), atau kombinasi ofboth obat ditambahkan ke diuretik, digoksin, atau keduanya selama rata-rata 43 minggu. Kriteria Inclu¬sion termasuk NYHA kelas II sampai IV HF, LVEF kurang dari 40%, dan 6 menit berjalan kaki kurang dari 500 meter. Seperti dalam percobaan ELITE, semua mata pelajaran yang ACE inhibitor naif. Kombinasi candesartan dan enalapril lebih benefi¬cial untuk mencegah LV dilatasi dan menekan aktivasi neurohormonal dari baik candesartan atau enalapril saja. Tidak ada differ¬ences ditemukan di antara salah satu dari tiga kelompok perlakuan baik rawat inap atau tingkat kematian. Meskipun tidak didukung sebagai percobaan kematian, tingkat kematian lebih tinggi pada subyek yang menerima candesartan saja (6,1%) atau candesartan dikombinasikan dengan enaiapril (8,7%) dibandingkan pada kelompok yang menerima enalapril saja (3,7%).

The Valsartan Gagal Jantung Trial (Val-bobot) adalah terkontrol plasebo, studi double-blind untuk mengukur morbiditas dan mortalitas pada NYHA kelas II melalui pasien IV HF diberi valsartan. "Berbeda dengan ELITE dan RESOLVD studi, 93% dari subjek sudah mengambil inhibitor ACE pada saat pengacakan, 35% sedang mengambil / 3-blocker, dan 30% memakai kedua obat. Pasien secara acak ditugaskan untuk menerima valsartan (n = 2511) atau plasebo (n = 2499) dua kali sehari. Dosis awal valsartan adalah 40 mg BID, yang kemudian dititrasi hingga 160 mg BID dengan menggandakan dosis setiap 2 minggu. Dosis Target dicapai pada 84% pasien menyapu obat aktif. Setelah rata-rata tindak up dari 23 bulan (kisaran, 0-38 bulan), tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada semua penyebab kematian antara kelompok valsartan (19,7%) dan kelompok kontrol (19,4%). titik akhir gabungan mortalitas dan morbiditas (termasuk hospi¬talization dari HF, serangan jantung dengan resusitasi, dan kebutuhan untuk dukungan IV) berkurang secara signifikan di antara pasien yang menerima valsartan (723 kejadian, 28,8%) dibandingkan dengan mereka receiv¬ing plasebo (801 kejadian, 32,1%), 13% reduksi (p = 0,009). Efek samping yang rendah, menyebabkan penghentian valsartan di 9,9% dari subyek dibandingkan dengan 7,2% dengan plasebo. Pusing, hipotensi, dan gangguan ginjal semua lebih sering pada mereka yang diobati dengan valsartan terjadi.

Analisis subkelompok data penelitian Val - bobot menimbulkan pertanyaan antar - esting . Misalnya , pengurangan diamati di titik akhir gabungan morbiditas dan mortalitas paling pronounced di subkelompok kecil hanya 226 pasien ( 7 ° / s dari 461Total populasi penelitian ) tidak menerima ACE inhibitor compa merah dengan pasien pada kombinasi ACE inhibitor dan val - sartan . Selanjutnya analisis post hoc menemukan bahwa dalam 35 % ) dari subyek ( n = 1.610 ) mengambil kombinasi inhibitor ACE dan / 3 - blocker pada awal, penambahan valsartan

sebagai obat ketiga dikaitkan dengan kecenderungan peningkatan morbiditas dan peningkatan yang signifikan secara statistik pada titik akhir gabungan mortalitas dan morbiditas . Signifikansi klinis ini menemukan temuan - tidak diketahui .

Hasil penelitian secara keseluruhan menunjukkan bahwa kombinasi valsar - tan dan ACE inhibitor mengurangi morbiditas , tapi tidak mortalitas . Meskipun hasil yang menarik dari analisis subkelompok , itu diffi kultus - untuk mengetahui pengaruh independen valsartan ( yaitu , bila tidak dikombinasikan dengan ACE inhibitor atau fi - blocker ) pada morbiditas atau mortalitas . Lebih mengkhawatirkan adalah implikasi bahwa tiga obat kombinasi ofvalsartan , ACE inhibitor , dan 13 - blocker merugikan mempengaruhi morbiditas dan mortalitas .

Uji coba berikutnya yang dirancang untuk menentukan apakah com-bination agen neurohumoral memberikan manfaat tambahan tanpa menyebabkan kerusakan pada pasien dengan HF. The Valsartan di Akut Myocardial Infarction Trial (Valiant) pasien stabil setelah MI dengan disfungsi LV dirancang untuk menguji hipotesis bahwa val-sartan sendirian dan dalam kombinasi dengan kaptopril (ACE inhibitor) akan meningkatkan kelangsungan hidup. Dalam Valiant, 70% dari pasien juga menerima fi-blocker. Semua penyebab kematian, titik akhir primer, identik pada semua kelompok. Selain itu, tingkat peningkatan efek samping terlihat pada kelompok kombinasi. Kegagalan untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik pada manfaat kelangsungan hidup bisa karena desain percobaan. Para pasien simultane¬ously memulai inhibitor ACE dan ARB, yang merupakan variasi dari uji HF khas di mana pasien dimasukkan dengan ACE inhibitor sebelum memulai ARB. Menariknya, di antara subkelompok pasien yang memakai f3-blocker, tidak ada bukti yang ditemukan dari interaksi berbahaya dengan terapi tiga '"Sebagai hasil dari sidang Valiant;. FDA menyetujui penggunaan valsartan pada pasien berisiko tinggi setelah serangan jantung, dan pada mereka dengan HF, obat ini tidak lagi hanya disediakan untuk pasien inhibitor ACE-toleran.

Bukti terbaik mengatasi efikasi dan keamanan ADALAH di HF berasal dari serangkaian tiga penyelidikan dikenal collecrively sebagai candesartan di jantung Penilaian Kegagalan Pengurangan Morbidity and Mortality ( CHARM ) percobaan . The com¬ponents individu dari Program CHARM adalah ( a) PESONA - Alternatif , ( b ) PESONA - Ditambahkan , dan ( c ) CHARM - Preserved.17 " 77,180 Ketiga penyelidikan secara acak , double-blind , uji coba terkontrol plasebo yang pasien dewasa yang terdaftar ( > 18 tahun ) dengan setidaknya sejarah 4 minggu dari gejala ( NYHA kelas II - IV ) HE Subyek secara acak ditugaskan untuk candesartan , yang dimulai pada 4 mg dan dititrasi sampai 32 mg sekali sehari , sebagai ditoleransi . terapi standar ( diuretik , ( blocker , digoxin , dan spironolactone ) dilanjutkan . Untuk semua tiga percobaan , titik akhir primer adalah kejadian gabungan CV kematian , HF rawat inap , atau keduanya . perbedaan dalam kriteria penerimaan dan hasil antara individu uji coba dibahas di bagian bawah .CHARM - Alternatif terdaftar 2.028 subyek yang memenuhi semua kriteria inklusi didefinisikan di atas ditambah dua crite¬ria tambahan : EF dari 40 % atau kurang ( yaitu , disfungsi sistolik ) dan intol¬erance inhibitor ACE ( batuk , 72 % ; hipotensi , 13 % ; disfungsi ginjal , 12 % ) . Dengan demikian , subjek dalam kelompok ini menerima baik ARB saja ( n = 1013 ) atau plasebo ( n = 1015 ) tanpa inhibitor ACE , tapi ini bukan perbandingan head-to -head dari ACE

inhibitor dengan ARB . Setelah tindak lanjut median 33,7 bulan , penurunan 23 % ditemukan pada hasil primer dari CV kematian , masuk rumah sakit untuk HF , atau keduanya dalam candesar - tan kelompok ( 33 % ) dibandingkan dengan plasebo ( 40 % ; p = 0,004 ) . Insiden keseluruhan penghentian obat karena merugikan

TABLE 1 9- 1 0

Trial Outcomes Candesartan Placebo p ValueCHARM-

Alternative1

Any adverse

event or

21.5% 19.3% 0.23Hypotension 3.7°/0 0.994 <0.0001Increased 6.1% 2.7% <0.0001Hyperkalemia 1.9% 0.3% 0.0005

CHARM-Added' Any adverse

event or

0.0003Hypotension 4.5% 3.5% 0.079increased 7.8% 4.1% 0.0001Hyperkalemia 3.4% 0.7% <0.0001

CHARM-

Preserved"°

Any adverse

event or

17.8% 13.594 0.001Hypotension 2.49/p 1.1% 0.006Increased 4.894 2.4% <0.001Hyperkalemia 1.5% 0.694 0.019

CHARM-

Overall''"

Any adverse

event or

21% 16.714 <0.001Hypotension 3.5% 1.794 <0.0001Increased 6.2% 3.094 <0.0001Hyperkalemia 2.2% 0.694 <0.0001

peristiwa secara statistik tidak berbeda antara candesartan ( 21 % ) dan plasebo ( 19 % ) , tapi ada signifikan laporan lebih dari gejala hipotensi ( 3,76 / o vs 0,9 % ) , meningkat creati - sembilan tingkat ( 6.1 % vs 2,7 % ) , dan hiperkalemia ( 1,9 % vs 0,3 % ) pada pasien yang diterapi dengan candesartan . Dari 39 pasien yang sebelumnya mengalami angioedema saat mengambil ACE inhibitor , hanya 1 pasien dihentikan obat studi karena angioedema ( Tabel 19-10 ) . Para penulis menyimpulkan bahwa candesartan adalah gen - erally ditoleransi dengan baik dan mengurangi CV morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan gejala gagal jantung kronis yang tidak menerima ACE inhibitor karena intoleransi .

Sidang CHARM-Ditambahkan berusaha untuk menentukan apakah kombinasi dari ACE-inhibitor plus adalah ditawarkan setiap keuntungan klinis dibandingkan dengan inhibitor ACE saja pada pasien dengan HF simptomatik dengan EF dari 40% atau kurang (disfungsi systolic). Penggunaan sebelumnya dari ACE inhibitor diperlukan untuk 2548 pasien yang terdaftar dalam uji coba ini (96% yang menyapu dosis inhibitor ACE sebanding dengan yang digunakan dalam uji mortalitas sebelumnya). Pada awal, 55% dari pasien diobati dengan fi-hlockers dan 17% berada di spironolactone. Setelah tindak lanjut median dari 41 bulan, 483 (38%) dari pasien dalam combina¬tion ACE inhibitor kelompok-candesartan tambah mengalami

hasil utama dari CV kematian, masuk rumah sakit untuk HF, atau keduanya dibandingkan dengan 538 (42% ) pada kelompok plasebo ditambah ACE inhibitor (pengurangan 15% risiko relatif; p = 0,011). Secara keseluruhan, penambahan candesartan ke ACE inhibitor dan perawatan HF biasa lainnya menyebabkan penurunan lebih lanjut dalam peristiwa CV pada pasien dengan HF sistolik kronis. Sangat menarik untuk membandingkan hasil dari sidang CHARM-Ditambahkan dengan orang-orang dari studi Val-bobot. Di Val-bobot, 93% dari subyek menerima valsartan ARB yang bersamaan menerima inhibitor ACE. Titik akhir gabungan dari morbiditas dan mortalitas berkurang secara signifikan dengan terapi kombinasi di Val-bobot, tapi kematian saja tidak berkurang. Sebuah kecenderungan kematian lebih dalam subkelompok kecil menerima kombinasi tiga dari fi-blocker dengan inhibitor ACE dan ARB diamati, sedangkan penggunaan fl-blocker tidak memiliki efek yang merugikan pada pesona-Added.

The combined results of all three CHARM components (CHARM-Added, CHARM-Alternative, and CHARM-Preserved; see detailed discussion of CHARM-Preserved in Case 19-7, Question 1) were reported in the CHARM-Overall tria1.

Analisis komposit ini mengevaluasi manfaat dari candesartan pada pasien dengan gejala HF , terlepas dari fungsi LV sistolik . Secara keseluruhan , 3.803 pasien ditugaskan untuk candesartan dan 3796 dengan plasebo . Titik akhir primer yang berbeda dipilih untuk CHARM - Keseluruhan analisis : semua penyebab kematian . Meskipun hasil com - digabung gagal mendeteksi penurunan klinis yang signifikan di semua penyebab kematian antara candesartan dan placebo ( 9 % pengurangan ; p = -0,32 ) , penurunan yang signifikan terlihat pada CV kematian ( 1Z % ) , masuk rumah sakit untuk HF ( 21 % ) , dan gabungan CV d ! masuk ath atau hos¬pital untuk HF ( 16 % ) , yang merupakan titik akhir utama untuk uji coba individu.

Hasil kolektif dari Program CHARM lanjut mengendalikan-memaksa kesimpulan bahwa ARB dapat mengurangi morbiditas dan mor-kema- pada pasien dengan gejala sistolik 1-1E, dan mereka dapat dengan aman digunakan pada pasien yang tidak toleran terhadap terapi ACE inhibitor. Terapi kombinasi (inhibitor ACE ditambah ARB) dengan penggunaan seiring fi-blocker tampaknya menguntungkan dan aman, selama pasien dimonitor untuk efek samping. Untuk pasien dengan gejala HF dengan EF yang normal (diastolik dys-fungsi), penambahan ARB mungkin bermanfaat dalam mengurangi hos¬pitalizations; Namun, studi ini tidak menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup.

Dari informasi ini, ARB memberikan manfaat kelangsungan hidup di HF sys¬tolic bila digunakan pada pasien inhibitor ACE-toleran atau sebagai add-on terapi untuk inhibitor ACE dan fi-blocker. Namun, pedoman saat tidak merekomendasikan penggunaan rutin terapi tiga, dan AJ tidak harus dimulai pada ARB di samping lisinopril nya. jika A.J. mengembangkan batuk pada lisinopril, ia dapat beralih ke ARB seperti candesartan. (Lihat Bab 14, Essen¬tial Hipertensi, untuk informasi lebih lanjut tentang mekanisme aksi, metabolisme, dan dosis dari ARB.)

Efek samping

Angiotensin-converting ENZIM INHIBITOR - INDUKSI BATUK

Batuk bisa menjadi tanda HF pada pasien dengan paru-con gestion. Dalam kasus ekstrim, pasien menunjukkan "asma jantung" dengan kelaparan parah udara, mengi, dan dyspnea. Namun, HF AJ lebih ditingkatkan terbukti dengan data objektif. Tidak adanya mengi dan tidak ada riwayat asma atau merokok membuat penyakit saluran napas obstruktif (asma atau penyakit paru kronis obstruc¬tive) tidak mungkin. Ada kemungkinan bahwa ia memang memiliki bronkitis, tapi dia tidak melaporkan memiliki penyakit respira¬tory dingin atau lainnya sebelumnya batuk. Tanpa penyebab lain, ACEI batuk inhibitor-diinduksi kemungkinan besar.

Efek samping ini terjadi dengan semua inhibitor ACE. "'Laporan kasus menunjukkan kejadian yang mungkin lebih rendah dengan fosinopril, tapi ini belum dikonfirmasi dalam kondisi yang terkendali." Batuk merupakan komplikasi mapan inhibitor ACE dan menyajikan sebagai kering dan tidak produktif, kadang-kadang digambarkan sebagai "menggelitik di bagian belakang tenggorokan." Komplikasi ini dapat timbul beberapa jam setelah dosis pertama, orit dapat hadir setelah minggu ke bulan dari pengobatan. Meskipun resolusi batuk biasanya terjadi dalam 1-4 minggu, pada beberapa pasien dapat bertahan hingga 3 bulan setelah penghentian terapi.

Berbagai laporan kasus telah menemukan kejadian batuk pada 5% sampai 35 % dari semua pasien . Insiden mungkin ia bahkan lebih rendah , approx¬imately sekitar 3% , dan dosis - independen . ' " Satu investiga¬tor menemukan 5 % sampai 10 % kejadian pada pasien putih keturunan Eropa yang naik menjadi hampir 50 % pada pasien Cina. “ mungkin juga ada insiden yang lebih tinggi pada wanita dan populasi kulit hitam .’’

Akumulasi bradikinin dalam saluran napas bagian atas dan penurunan metabolisme mediator proinflamasi seperti substansi P atau prostaglandin diusulkan mekanisme ACE inhibitor yang disebabkan batuk . Bahan kimia ini kemudian bertindak sebagai zat iritan dalam saluran udara untuk meningkatkan reaktivitas bronkial dan menyebabkan batuk . Bradikinin merangsang aferen unmyelinated sensorik serabut C tipe J reseptor yang terlibat dalam refleks batuk .

Bradikinin juga bronchoconsrrictor kuat, tetapi fungsi pul - monary tetap tidak berubah , dan orang-orang dengan asma tidak lebih rentan terhadap reaksi daripada mereka yang bersih memiliki asma . Substansi P , juga terdegradasi oleh ACE , telah impli¬cated karena

KASUS 19-1 , PERTANYAAN 15 A J. menyajikan ke klinik rawat jalan HF

dengan batuk produktif menjengkelkan setelah 6 minggu / 4 terapi lisinopril .

Pemeriksaan dadanya mengungkapkan tidak ada bukti- Dente dari wheezin dengan

, hanya beberapa bercak , urat lehernya hanya minimal meningkat lebih normal,

edema pergelangan kakinya adalah 1+ , dan berat badannya stabil . Semua nilai-

nilai laboratorium nor¬mal . Bisa batuk merupakan gejala HF nya atau itu ACE

inhibitor - diinduksi ? Apa rekomendasi untuk ACE inhibitor yang disebabkan

batuk ?

merupakan neurotransmitter untuk serat sensorik aferen , khususnya serat C . Karena ini adalah efek farmakologis daripada reaksi , pengurangan dosis alergi atau beralih dari satu ACE inhibitor yang lain umumnya tidak membantu . Satu-satunya cara untuk definitif mendiagnosa batuk yang diinduksi obat adalah untuk menghentikan terapi . Bahkan kemudian , hasil positif palsu dapat terjadi jika pasien memiliki kasus ringan ofbionchitis yang secara spontan diselesaikan pada waktu yang sama bahwa inhibitor ACE dihentikan . Ini batuk terus berlanjut setelah penghentian obat , penyebab lain harus diselidiki seperti penyakit gastroesophageal reflux atau hidup bersama rhinitis alergi .

Karena manfaat kelangsungan hidup jangka panjang inhibitor ACE , pedoman AI - IA merekomendasikan terus ACE inhibitor jika batuk tidak parah , bahkan ketika penyebab lain batuk telah dikeluarkan . Sebaliknya , American College of Chest Physicians pedoman praktek berbasis bukti merekomendasikan penghentian terapi jika ACE inhibitor yang disebabkan batuk bahkan disarankan . ' " Setelah penghentian terapi , resolusi batuk menegaskan diag¬nosis tersebut. Untuk pasien dengan batuk terus-menerus , ARB atau hydralazine - isosorbide adalah alternatif yang aman . Oleh karena itu , AJ dapat terus mengambil lisinopril selama beberapa minggu untuk menentukan apakah batuk akan hilang dengan sendirinya . gejala -Nya dari HF telah mereda sejak memulai terapi inhibitor ACE , dan batuk mungkin tidak lebih dari gangguan. Dia tidak berisiko untuk mengalami asma atau masalah saluran napas lainnya . Jika batuknya terus berlanjut , ARB mungkin adalah alternatif terbaik .

LAIN angiotensin-converting ENZIM INHIBITOR DAN Angiotensin Reseptor BLOCKER

EFEK SAMPING

HYP ERKALEM IA

ACE inhibitors , ARB , dan nonselektif / 3 - blockers1 memiliki potensi untuk meningkatkan konsentrasi kalium serum melalui aldosteron penghambatan langsung dan tindakan neurohormonal lainnya . Untuk sebagian besar pasien , besarnya peningkatan konsentrasi kalium serum dari inhibitor ACE dan ARB sendiri relatif kecil , tetapi risiko untuk mengembangkan hiperkalemia lebih besar jika pasien telah dikompromikan fungsi ginjal atau gagal jantung lanjut . Terapi Combi¬nation dari ACE atau ARB dengan suplemen kalium , diuretik hemat kalium , atau fi - blocker lebih menonjolkan risiko hiperkalemia , terlepas dari urutan inisiasi obat individu.

KASUS 19-1 , PERTANYAAN 16 : Apa efek samping lain dari kedua inhibitor ACE

dan ARB yang perlu dipantau ? Apakah berubah dari inhibitor ACE ke ARB mengurangi

risiko dari setiap efek samping ?

Beberapa laporan kasus dan seri kasus telah dilaporkan hiper-kalemia dan rawat inap yang disebabkan oleh spironolactone pada pasien dengan HE ini menjadi lebih jelas sebagai resep patterns untuk spironolactone secara dramatis berubah setelah publikasi penelitian RALES. Tidak hanya ada peningkatan yang signifikan dalam jumlah resep untuk spironolactone untuk pasien dengan HF, tapi dosis yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan oleh uji klinis yang sering digunakan, terutama pada pasien dengan bukti pre¬existing disfungsi ginjal. Selain itu, bukti menunjukkan pemantauan inadequate dari ertin kalium, fungsi ginjal. dan terapi obat concomitant. Meskipun penggunaan bersamaan diuretik-buang kalium (misalnya, thiazide diuretik atau lingkaran) mungkin melawan retensi potassiurri dari spironolactone atau obat lain (ACE inhibitor, ADALAH, nonselektif ii-blocker), hampir impossible untuk predit t yang akan hypokalernia pameran atau hiperkalemia atau tetap uormokalemic. Jadi, setiap pasien harus dinilai secara individual untuk tanggapan pribadi untuk berbagai kombinasi obat dan untuk menentukan apakah ada kebutuhan untuk supplements kalium atau pengurangan dosis mereka. Pemantauan ketat kalium serum diperlukan; kadar kalium dan fungsi ginjal harus diperiksa dalam 3 hari dan pada 1 minggu setelah mulai terapi dan setidaknya bulanan untuk 3 bulan pertama (Tabel 19-11).Angioedema (edema angioneurotic) adalah parah, komplikasi yang mengancam jiwa dari ACE inhibitor treatment. Ditandai dengan wajah dan leher bengkak dengan obstruksi aliran udara dengan laring dan edema bronkial, reaksi ini resembles anafilaksis. Mekanisme ACE inhibitor induksi angioedema tidak diketahui, tetapi diduga berhubungan dengan hypersensitivity akumulasi kinins vasodilatasi, mirip dengan reaksi batuk.Beberapa, tetapi tidak semua, orang dengan angioedema akibat obat memiliki sejarah angioedema keluarga terkait dengan cacat genetik dalam sistem komplemen mereka. ACE inhibitor yang contraindicated pada populasi ini. Dalam salah satu seri dari laporan kasus, 22% dari reaksi angioedema melaporkan terjadi dalam bulan mulai terapi, dengan 77% sisanya berasal dari beberapa bulan sampai tahun later.pasien Hitam dan wanita mungkin memiliki prevalensi lebih tinggi. Perhatian adalah pengamatan bahwa ACE inhibitor-induced angioedema sering misdiagnosed.Beberapa dari pasien yang dijelaskan dalam salah satu seri telah bersarang lagi dengan yang sama atau inhibitor ACE yang berbeda diikuti dengan episode berulang dari angioedema. Ini adalah bijaksana untuk menghindari semua inhibitor ACE pada pasien dengan riwayat angioedema dari sebab apapunTabel 19-11berbagai penyebab hiperkalemia untuk meminimalkan risiko

Penyebab Mekanisme strategis untuk meminimalkan risiko

Aldosterone blockers Penurunan tingkat aldosteron dan Strategi untuk Minimalkan Risiko CFR harus

retensi kalium berikutnya. ditentukan dan aldosteron antagonis

harus dihindari jika kreatinin adalah < 30

dasar serum kalium> 5.0 mEq / L ' dosis awal -'n spironolactone 12,5 mg atau

eplerenone 25 mg dianjurkan , setelah dosis

dapat ditingkatkan sampai 25 mg

spironolactone atau eplerenone 50 mg jika

sesuai . Pemantauan ketat kalium serum

diperlukan ; kadar kalium dan fungsi ginjal harus

diperiksa

dalam 3 hari dan pada 1 minggu setelah mulai

terapi dan setidaknya bulanan untuk 3 bulan

pertama .

Dosis obat harus dikurangi sesuai .RAAS blockade oleh Penghambatan produksi angiotensin II

receptor atau mengikat mengurangi ACE inhibitor dan pengiriman natrium dan air untukARB catatan; neni nefron distal , yang , dalam kombinasi Ngkatkan NSK pada dengan hypoaldosteronism ,Dosis yang lebih mempromosikan hiperkalemia .Tinggi ( enalapril Menghambat sintesis prostaglandin Atau lisinopol IC ginjal ( PGE , dan PG12 ) , sehingga NSAID dan siklooksigenase - 2 inhibitor Mg/d) NSAID hypoaldosteronism hyporenmemic . harus dihindari.

Penurunan ketersediaan natrium untuk pertukaran dengan kalium di situs tubular

distal . Penurunan ekskresi kalium .

Diuretik hemat kalium , Pemantauan ketat kalium serum Cyclosporine, tacrolimus diperlukan , trimetoprim , dan Pasien Dosis obat diketahui menyebabkanheparin yang telah meningkat hyperkalernia harus dikurangi sesuaiasupan kalium diet , Di hadapan insufisiensi ginjal , Suplemen kalium harus dihentikanmenggunakan pengganti penurunan ekskresi kalium terjadi . Pasien harus dididik tentang makanan garam ( sumber yang kaya yang kaya kalium dan untuk kalium ) , atau mengambil menghindari pengganti garam .suplemen kalium dalam kombinasi dengan antagonis aldosteron pasien HF dengan diabetes Hypoaldosteronism Hyporeninemic Hiperglikemia harus ia dipantau mengambil antagonis aldosteron menyebabkan penurunan kadar dan terapi sesuai harus ditentukan

alsiosterone dan retensi kalium untuk mengobati diabetes .

berikutnya . Insulin di : iciencv dapat merangsang kalium ke ruang ekstraselular . Rilis gangguan renin mengakibatkan

Usia lanjut, massa otot yang rendah, hypealdoSteronism . GFR harus ditentukan atau insufisiensi ginjal ( serum SC : mungkin tidak secara akurat dan dosis disesuaikan.crcatinine 1,6 mg , ' , 11 mencerminkan GFR .

Risiko byperkalemia meningkatkan progresif sebagai SCr naik .

Karena mekanisme ACE inhibitor yang diinduksi angioedema diduga disebabkan oleh kinin akumulasi, mungkin melaporkan sebuah option. Beberapa kasus Namun, telah terlibat candesartan, losartan, valsartan dan sebagai agen penyebab possible dari angioedema. Dalam beberapa kasus, mata pelajaran sebelumnya mengalami angioedema dengan inhibitor ACE (menunjukkan kemungkinan reaktivitas silang), sedangkan yang lain adalah ACE inhibitor-naif. Salah satu penulis mengklaim bahwa ARB-diinduksi angioedema biasanya bermanifestasi setelah jangka panjang administrasi (late onset) dan dengan gejala ringan dibandingkan dengan

yang relatif awal onset dengan inhibitor ACE. Temuan serupa yang menunjukkan risiko kecil tapi potensi ARB-diinduksi angioedema pada pasien yang ACE inhibitor-toleran berasal dari percobaan-CHARM Alternatif. ' Dari 39 pasien dengan riwayat angioedema saat mengambil ACE inhibitor, 3 mengalami angioedema pada candesartan, meskipun hanya 1 dari 3 benar-benar dihentikan taking candesartan. Untuk saat ini, adalah bijaksana untuk menilai risiko-manfaat, dan ARB harus digunakan dengan hati-hati dalam pengelolaan pasien yang memiliki angioedema dari ACE inhibitor.

PENGARUH angiotensin-converting ENZIM INHIBITOR DAN Angiotensin Reseptor BLOCKERS ON GINJAL FUNGSIEfek dari inhibitor ACE dan Ares pada REF dan ginjal func-tion yang kompleks. Seperti yang terlihat pada Gambar 19-7, filtrasi glomerulus optimal ketika tekanan intraglomerular dipertahankan pada tekanan normal. Keseimbangan antara aliran aferen ke glomerulus dan eferen aliran keluar glomerulus menentukan tekanan intra-glomerulus. Penurunan aliran aferen atau tekanan occur¬ring sebagai akibat dari hipotensi, Volume kerugian (misalnya, kehilangan darah atau overdiuresis), hipoalbuminemia, penurunan CO (misalnya 1-IF), atau lesi obstruktif seperti stenosis arteri ginjal dapat signifikan permen tekanan rendah intraglomerular dan menyebabkan gangguan fungsi ginjal. Demikian pula, lama HTN dapat merusak glomerulus kapiler membran basal dan menyebabkan insufisiensi ginjal.Dalam kasus tekanan rendah atau aliran rendah negara, Raas diaktifkan untuk mempertahankan tekanan intraglornerular. Sebuah factor kunci dalam menjaga tekanan glomerulus adalah eferen vasokonstriksi

Faktor yang mempengaruhi aliran darah ginjal . Glomerutar filtrasi optimal ketika tekanan hidrostatik yang memadai dipertahankan dalam glomerulus . Faktor yang mengatur termasuk laju aliran darah ke glomerulus dan keseimbangan aferen dan eferen arteriol pelebaran dan penyempitan . ACE , angiotensin - enzim mengadakan ; NSAID , obat anti - inflammatory drugs ; PGE , prostaglandin E.

dimediasi oleh angiotensin II. Peningkatan tekanan eferen membantu untuk menjaga tekanan intraglomerular oleh menghambat aliran darah keluar dari glomerulus. Ketika pasien dengan negara tekanan rendah yang diberikan ACE inhibitor atau ARB, mekanisme pelindung eferen vasokonstriksi dihambat dan fungsi ginjal dapat secara signifikan dan cepat memburuk. Sebaliknya, pada pasien dengan penyakit ginjal hipertensi. fungsi glomerulus dapat benar-benar meningkatkan karena tekanan aferen ACE inhibitors rendah bantuan 2 melindungi ginjal. ACE inhibitor memperlambat perkembangan nephropa diabetes -Mu dan mengurangi proteinuria independen efeknya pada BP (lihat Bab 53, Diabetes Mellitus).Pasien dengan HF hadir dengan gambar yang kompleks. Dengan decreas-ing afterioad dan preload, CO dapat membaik setelah ACE inhibitor

atau terapi ARB, sehingga menjaga atau bahkan meningkatkan RBF. Jika, how¬ever, mulai ACE inhibitor atau ARB menyebabkan penurunan cepat dalam sistemik BP yang tidak diikuti dengan peningkatan CO, worsen¬ing fungsi ginjal mungkin terjadi. adalah mustahil untuk memprediksi peristiwa akan terjadi. Oleh karena itu, ACE inhibitor atau terapi ARB harus dimulai dengan dosis rendah, dan pemantauan yang cermat dari BP dan fungsi ginjal harus terjadi sebagai dosis meningkat. Fungsi ginjal dan BP harus diperiksa sebelum dan 1 sampai 2 minggu setelah inisiasi atau dosis meningkat. Pasien dengan faktor risiko seperti insufisiensi ginjal yang sudah ada sebelumnya atau perawatan concornitaut dengan NSAID atau diuretik dosis tinggi mungkin memerlukan lebih sering monitoring. Diuretik tidak kontraindikasi, tetapi dosis diuretik mungkin perlu dikurangi untuk menghindari diuresis terlalu agresif dan penurunan volume yang menyertainya dan hipotensi.Penggunaan kasus beta blokers digagal jantung sistolik pertanyaan 17 : setelah 3 hari furosemide dan ACE inhibitor , A , J , ' s PND telah berputar , tetapi ia masih memiliki kesulitan berjalan tanpa SOB dan kelelahan . edem ekstremitas bawahnya telah significanty mengurangi BP saat ini adalah?

145/90 mm Hg , denyut nadinya adalah 82 denyut / menit , dan berat badannya 465 memiliki di cppecl tc , 73 kg setelah diuresis . Ulangi laboratorium mea - surements termasuk hasil sebagai berikut :

Na , 139 mEq / L K 4,3 mEq / L CI , 98 mEq / L CO2 , 27 mEq / L BUN , 27 mg / dL SCr , 0,6 mg / dL

Tim medis telah memutuskan untuk melepaskan A.J. segera . Anda merekomendasikan A.J. yang harus dimulai pada / 3 - blocker sebelum dibuang . Apa alasan Anda?Dasar fisiologis untuk penggunaan iii - blocker di HF dan perubahan yang diamati dalam sensitivitas reseptor dijelaskan secara lebih rinci dalam Patofisiologi section.25- " fI - Blockers telah dievaluasi selama uji klinis secara acak di lebih dari 20.000 pasien dengan berbagai tingkat sistolik HF.Lima meta-analisis telah tiba pada kesimpulan yang sama : penggunaan beta- blocker ( terutama bisoprolol , metoprolol suksinat , atau carvedilol ) dikaitkan dengan penurunan 30 % konsisten dalam mortality dan s pengurangan 40 % di rawat inap pada pasien dengan HF .ACC / AHA merekomendasikan bisoprolol, metopro-lol suksinat, atau carvedilol untuk semua pasien dengan HF stabil disebabkan oleh disfungsi sistolik LV, kecuali ada kontraindikasi untuk penggunaannya atau pasien tidak dapat mentoleransi pengobatan dengan beta-blocker. Mereka harus menjadi bagian dari rencana perawatan primer dengan ACE inhibitor atau ARB. Pasien harus menerima beta-blocker untuk memperlambat laju perkembangan penyakit dan mengurangi risiko kematian mendadak. Pasien tidak perlu mengambil dosis tinggi inhibitor ACE sebelum dipertimbangkan untuk pengobatan dengan beta-blocker. Sebaliknya, pada pasien yang memakai dosis rendah ACE inhibitor, penambahan beta blocker menghasilkan penurunan lebih besar pada gejala dan risiko kematian dari peningkatan dosis inhibitor ACE. beta-Blockers dapat dimulai

sebelum dibuang untuk sebagian besar pasien rawat inap IOR HF.` "Hanya pasien secara klinis tidak stabil yang dirawat inap di unit perawatan intensif, memerlukan dukungan inotropik positif IV, memiliki kelebihan cairan berat atau penipisan, memiliki gejala bradycar dia atau blok jantung canggih (kecuali diobati dengan alat pacu jantung), atau memiliki riwayat penyakit saluran udara reaktif kurang terkontrol tidak kandidat untuk beta-blocker.Berdasarkan atau, semua faktor ini, tidak ada pertanyaan bahwa Al .. harus dimulai pada beta-blocker. Pengobatan dengan 0-blocker harus dimulai pada dosis rendah, diikuti oleh kenaikan bertahap dalam dosis setiap 1-2 minggu sebagai ditoleransi oleh pasien. Bra sementara dy-ca rdia, hipotensi, dan kelelahan yang tidak biasa selama 24 sampai 48 jam ketika beta-blocker pertama dimulai atau during peningkatan inkremental berikutnya dalam dosis demikian, pasien harus dipantau setiap hari untuk perubahan tanda-tanda vital ( pulsa dan BP) dan gejala selama periode up-titrasi ini. Bradikardia, blok jantung, dan hipotensi dapat asimtomatik dan tidak memerlukan intervensi selain menginstruksikan pasien untuk tidak muncul terlalu cepat dari posisi berbaring untuk menghindari perubahan postural. Jika salah satu dari komplikasi ini disertai dengan pusing, lightheadedness, atau penglihatan kabur, mungkin perlu untuk mengurangi dosis beta-blocker, inhibitor ACE, atau keduanya atau untuk memperlambat up-titrasi. Rasa kelelahan umumnya sembuh dalam beberapa minggu several tanpa intervensi lain, tetapi mungkin menjadi alasan untuk memperlambat up-titrasi dosis dan, jarang, untuk mengurangi dosis atau terapi menghentikan. Pada pasien yang manfaat terutama jelas, tapi bradikardia atau blok jantung adalah kekhawatiran, penyisipan alat pacu jantung harus dipertimbangkan.

TABEL 19-9Uji klinis Angiotensin Receptor Blocker di Gagal JantungPopulasi Pasien percobaan ARB Pengobatan Durasi OutocomeELITE172 NYHA II-IV (n = 722) EF≤40% losartan (50mg setiap hari) atau captopril (50mg TID) 48 minggu ada perbedaan yang signifikan diamati untuk titik akhir primer (disfungsi ginjal persisten) atau titik akhir sekunder (komposit kematian / HF penerimaan). Losartan dikaitkan dengan kematian lebih rendah dari kaptoprilRESOLVD174 NYHA II-IV (n = 768) EF≤40% candesartan (4, 8 atau 16mg), atau candesartan (4 mg atau 8mg) + 20mg enalapril, atau 20mg enalapril 43 minggu Kombinasi memiliki manfaat yang lebih besar pada renovasi LV. Tidak ada diference kematian. Tidak ada perbedaan dalam kelas NYHA, QOL, 6 menit berjalan kaki.ELTEII173 NYHA II-IV (n = 3.152) EF≤40% losartan (50 mg setiap hari) atau captopril (50mg TID) 48 minggu losartan tidak unggul kaptopril dalam meningkatkan kelangsungan hidup, buat secara signifikan lebih baik ditoleransi. Sebuah analisis subkelompok ELITE II menemukan risiko yang lebih besar dari Deth ketika losartan digunakan selain untuk beta-blockerVal-heft175 NYHA II-IV (n = 5010) EF <40% Valsartan 160 mg BID atau plasebo BID 23 bulan Tidak ada perbedaan dalam mortalitas antara kedua kelompok, di pratients sebelumnya reiceving baik ACEI dan β-blocker (n = 1.610), risiko kematian meningkat dengan penambahan valsartan.

CHARM176 Alternatif NYHA II-IV (n = 2.028) EF≤40% candesartan (32mg) vs.placebo 34 bulan 23% pengurangan dalam CV kematian atau HF rawat inap mendukung kelompok candesartan. Lebih efek samping pada kelompok candesartan (hipotensi, hiperkalemia, ↑ SCr) vs.placebo

CHARM177 Ditambahkan NYHA II-IV (n-2548) EF≤40% candesartan (32mg) + ACEI vs.placebo 41 bulan pengurangan risiko 15% di CV kematian atau HF penerimaan dibandingkan dengan plasebo. Namun, lebih efek samping pada kelompok candesartan (hipotensi, 38 hiperkalemia, SCr) vs.placebo.CHARM178 Keseluruhan NYHA II-IV (n = 7599) candesartan (32mg) vs.placebo 38 bulan Tiga ada perbedaan overal di hasil utama dari semua penyebab kematianACEI angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; BID, dua kali sehari; c, kardiovaskular; EF, fraksi ejeksi; HF, kegagalan herat; LV, ventrikel kiri, NYHA, New York Heart Association; QOL, kualitas hidup; SCr, kreatinin serum; TID, tiga kali sehari.

Glomerulus

arteriol aferen kuat eferen arteriol kuat

filtrasi fluida

Aliran aferen ke glomerulus disebabkan oleh:

output jantung

hipotensi sistemik

Kehilangan darah

Overdiuresis, dehidrasi

Stenosis arteri ginjal (halangan)

Penghambatan PGE dari OAINS

Aliran aferen ke glomerulus disebabkan oleh:

Sistemik hipertensi

Effernt presure untuk menjaga tekanan glomerulus jika:

Produksi angiotensin II melalui aktivasi sistem renin-angiotensin

Effernt tekanan untuk melindungi tekanan glomerulus jika:

ACE inhibitor memblokir angiotensin II produksi

Gambar 19-7 faktor-faktor yang mempengaruhi aliran darah di ginjal. Filtrasi glomerulus optimal ketika tekanan hidrostatik memadai maintainedin glomerulus. Mengatur faktor termasuk tingkat floew darah glomerulus dan keseimbangan aferen dan pelebaran arteriol kuat effernt dan penyempitan. ACE, angiotensin-converting enzim; NSAID, non steroid anti-inflamasi obat; PGE, prostaglandin E.

Dimediasi oleh angiotensin II. Peningkatan tekanan eferen membantu untuk menjaga intraglomerularpressure oleh menghambat aliran darah dari glomerulus. Ketika pasien dengan tekanan rendah Serikat diberikan ACE, inghibitors dan ARB, th mekanisme pelindung eferen vasokonstriksi dihambat dan fungsi ginjal dapat secara signifikan dan dengan cepat memburuk. Sebaliknya, pada pasien dengan penyakit ginjal hypersentive, glomerulus fungsi benar-benar dapat meningkatkan karena ACE inhibitor menurunkan tekanan aferen dan membantu melindungi ginjal. ACE inhibitor memperlambat perkembangan nefropati diabetik dan mengurangi proteinuria independen dari efeknya pada BP.

Pasien hadir dengan gambar yang kompleks. Dengan penurunan afterload dan preload, CO dapat meningkatkan setelah ACE inhibitor atau ARB thrapy, dengan demikian mempertahankan atau bahkan meningkatkan RBF. Jika, namun, awal inhibitor ACE atau ARB mengarah ke penurunan cepat BP sistemik yang tidak diikuti oleh peningkatan CO, worsensing fungsi ginjal dapat terjadi. Mustahil untuk memprediksi peristiwa yang akan terjadi. Oleh karena itu, ACE inhibitor atau terapi ARB perlu dimulai dengan dosis rendah, dan berhati-hati pemantauan BP dan fungsi ginjal harus terjadi sebagai dosis yang meningkat. Fungsi ginjal dan BP harus diperiksa sebelum dan 1 sampai 2 minggu setelah Inisiasi atau meningkatkan dosis. Pasien dengan faktor risiko seperti pra-ada ginjal

insufisiensi atau pengobatan seiring dengan OAINS atau diuretik dosis tinggi mungkin memerlukan pemantauan lebih sering. Diuretik tidak kontraindikasi, tetapi uretic dosis harus dikurangi untuk menghindari terlalu agresif diuresis dan menyertai deplesi volume dan hipotensi.

Penggunaan β-Blokers di sistolik gagal jantung

Na, 139 mEq/L

K, 4.3 mEq/l

Cl, 98 mEq/L

Co2, 27 mEq/L

BUN, 27 mg/dl

Scr, o.6 mg/dl

Tim medis telah memutuskan untuk melaksanakan AJ segera. Anda merekomendasikan bahwa AJ harus dimulai pada β-blocker sebelum keluarnya. Apakah alasan Anda?

Fisiologis dasar untuk penggunaan β-blocker di HF dan perubahan yang diamati pada kepekaan reseptors dijelaskan secara lebih rinci di bagian patofisiologi. 25-30/β-blocker telah dievaluasi selama uji klinis acak di lebih dari 20.000 pasien dengan berbagai derajat sistolik HF. 25-30 lima meta-analisis telah tiba di kesimpulan sama: penggunaan β-blocker (terutama bisoprolol, Suksinat metoprolol, atau carvedilol) adalah associted dengan pengurangan 30% konsisten kematian dan 40% penurunan rawat inap di pasien dengan HF.199-203

Pertanyaan 17: Setelah 3 hari furosemid dan ACE inhibitor, PND AJ 's telah diselesaikan, tapi ia masih memiliki diffuculty berjalan tanpa Isak dan kelelahan. Edema Extermity nya lebih rendah telah berkurang secara signifikan. BP-nya saat ini adalah 145 90 mmHg, pulse nya adalah 82 ketukan/menit, dan berat badan telah menurun menjadi 73 kg setelah diuresis. Ulangi laboratorium pengukuran termasuk hasil sebagai berikut:

ACC AHA pedoman merekomendasikan bisoprolol, Suksinat metoprolol atau carvedilol untuk semua pasien dengan stabil. HF akibat disfungsi sistolik LV, kecuali ada kontraindikasi untuk penggunaannya atau pasien tidak mampu tolarate pengobatan dengan β-blockers.21 mereka harus menjadi bagian dari rencana perawatan utama dengan orARB inhibitor ACE. Pasien harus menerima β-blocker untuk memperlambat laju perkembangan penyakit dan mengurangi risiko kematian mendadak. Pasien tidak perlu mengambil dosis tinggi ACE inhibitor sebelum dipertimbangkan untuk pengobatan dengan β-blocker. Sebaliknya, pada pasien takinf dosis rendah ACE inhibitor, penambahan β-blocker menghasilkan penurunan lebih besar dalam symstoms dan risiko kematian daripada di lipatan dalam dosis ACE inhibitor. Β-blocker dapat intiated sebelum keluarnya untuk mayoritas yast pasien yang dirawat di rumah sakit fof HF.204 hanya klinis tidak stabil pasien yang dirawat di unit perawatan intensif, memerlukan dukungan inotropik positif IV, memiliki kelebihan beban cairan yang parah atau penipisan, memiliki gejala bradikardia atau para lanjut hati blok (kecuali diperlakukan dengan alat pacu jantung), atau memiliki riwayat penyakit kurang terkontrol reaktif airways adalah tidak kandidat untuk β-blocker.205

Berdasarkan semua faktor ini, ada pertanyaan yang AJ harus dimulai pada β-blocker. Pengobatan dengan β-blocker harus dimulai pada dosis rendah, diikuti oleh bertahap increaments dalam dosis 1to setiap 2 minggu sebagai ditoleransi oleh pasien. Sementara bradikardia, hipotensi dan kelelahan yang tidak biasa selama 24 hingga 48 jam pertama ketika β-blocker pertama kali mulai atau selama berikutnya inkremental peningkatan dosis. Dengan demikian, pasien harus dipantau setiap hari untuk perubahan dalam tanda-tanda vital (pulsa dan BP) dan gejala selama periode up-titrasi ini. Bradikardia, jantung blok dan hipotensi dapat asimtomatik dan memerlukan intervensi tidak selain memerintahkan pasien tidak untuk muncul terlalu cepat dari posisi berbaring perubahan postur Hindari. Jika salah satu komplikasi ini adalah accommpanied oleh pusing, kepala ringan, atau penglihatan kabur, mungkin diperlukan untuk mengurangi dosis β-blocker, ACE inhibitor, atau keduanya atau untuk memperlambat up-titrasi. Rasa kelelahan umumnya memecahkan dalam beberapa minggu tanpa campur tangan lain, tapi mungkin alasan untuk memperlambat up-titrasi dosis dan jarang, untuk mengurangi dosis atau menghentikan terapi. Pada pasien yang manfaat terutama jelas, tetapi bradikardia atau blok hati adalah kekhawatiran, penyisipan alat pacu jantung harus dipertimbangkan.

Karena inisiasi β-Pemblokir terapi juga dapat menyebabkan retensi cairan, pasien harus diinstruksikan untuk menimbang diri setiap hari dan untuk menyesuaikan concomitanly dikelola diuretik yang sesuai. Sebaliknya, dosis diuretik harus menurun sementara ketika pasien menjadi hipotensif atau BUN mereka mulai naik. Increaments direncanakan di dosis β-blocker harus ditunda hingga efek samping diamati dengan dosis yang lebih rendah adalah torelable atau absen. Dalam uji klinis, sampai 85% dari pasien mampu mentolerir pendek dan jangka panjang pengobatan dengan obat ini dan mencapai maksimal dosis direncanakan.

METOPROLOL DAN BISOPROLOL

Beberapa uji klinis membuktikan manfaat klinis metoprolol, penyekat reseptor β1 relatif selektif, di HF.206-209 dengan menghalangi β1 reseptor di miokardium, HR, kontraktilitas dan CO berkurang dan selama latihan, tanpa conpensatory peningkatan tahanan tepi. Relatif hemat ofβ2 reseptor di pembuluh darah perifer dan paru-paru mengurangi vasoconstrictive dan komplikasi bronchospastic. Dengan bucindolol dan cervedilol, metoprolol telah terbukti untuk upregulate miokard β2-receptors.25

Dalam Metoprolol dalam studi melebar Cardiomyopathy (MDC), 383 pasien dengan nonischemic melebar cardiomyopathy dan kelas II atau III HF itu secara acak assignrd untuk segera metoprolol tartrat (di itiated at5 mg tawaran dan dititrasi untuk 100-150 mg/hari dalam dosis membagi) atau placebo.209 semua dilanjutkan pada standar terapi dengan diuretik, vasodilator dan dogoxin sebagai ditoleransi didalam pengadilan ini kecenderungan penurunan angka kematian dan daftar untuk jantung transplatation dalam kelompok pengobatan aktif tercatat.

Mendorong hasil juga telah terlihat dengan obat lain yang relatif β1 selektif, fumarat bisoprolol. 210-211 di pertama jantung insufisiensi Bisoprolol studi (CIBISI), 641 subyek dengan moderat sampai parah HF ditugaskan secara acak untuk plasebo atau bisoprolol (1,25 mg/hari, dosis strating; dosis maksimal, 5 mg/hari) ditambahkan ke terapi konvensional untuk rata-rata 23 bulan. 210 pengurangan signifikan secara statistik rawat-inap HF-assiciated dengan obat aktif dan kecenderungan signifikan mengurangi mortalitas diperhatikan. Dalam besar kedua jantung insufisiensi Bisoprolol studi (CIBISI II), pengurangan baik rawat inap dan kematian dalam kelompok diperlakukan bisiprolol adalah signifikan. 211 total pasien 2,647 dimasukkan dalam sidang kedua, dan dosis yang incresed sampai setinggi 10 mg/hari. Studi dihentikan prematur (rata-rata tindak-lanjut, 1.3 tahun) karena penurunan 34% kematian dengan bisoprolol. Post hoc analisa menunjukkan pengurangan 44% kematian mendadak dan pengurangan 26% kematian karena HF memburuk. Seperti studi MERIT HF, jumlah pasien dengan parah (kelas IV) HF adalah tidak memadai untuk menentukan nilai dari β-Pemblokir terapi pada populasi ini.

Dua bentuk dosis metoprolol dipasarkan: metoprolol Suksinat diperpanjang-rilis dan metoprolol tartrat-segera. Hanya metoprolol Suksinat disetujui untuk HF di Amerika Serikat. Hal ini diindikasikan untuk pasien dengan ringan sampai sedang (NYHA kelas II atau III) HF asal ischemi, hipertensi, atau cardionaryopathic. Dosis awal mg 12.5 metoprolol Suksinat diresepkan untuk AJ konsisten dengan uji klinis dan produsen pelabelan. Jika dosis awal ditoleransi, dosis

Pertanyaan 18: Metoprolol Suksinat (12.5 mg) adalah diresepkan untuk AJ Apakah ini pilihan yang baik dari agen dan dosis permulaan? Apa obat-obatan serupa lainnya telah digunakan untuk mengobati HF?

dapat dua kali lipat untuk 25 mg setiap hari untuk 2 sampai 4 minggu tambahan. Dosis target akhir adalah 150-200 mg sehari sebagai 100 mg tawaran atau 200 mg sekali sehari.

Walaupun tidak disetujui untuk indikasi ini di Amerika Serikat, immidiate-rilis metoprolol tartrat kadang digunakan. Setelah dosis uji 12.5 mg, awal dosis 12.5 mg dua kali sehari selama 1 untuk 2 minggu. Terkecil segera-rilis tablet ukuran yang tersedia adalah 25 mg tablet; oleh karena itu, selama 1-2 minggu awal perawatan, tablet harus terbelah dua untuk mencapai Resimen dosis yang tepat. Pemeliharaan dengan bentuk generik produk segera-rilis lebih murah daripada produk rilis diperpanjang generik.

Ketika memilih antara berbagai formulasi metoprolol, pharmacokinetic dan perbedaan ketersediaanhayati harus dipertimbangkan. 206-207 Metopolol Suksinat tersedia sebagai 25, 50, 100, dan 200 mg tablet. Setiap tablet mengandungi banyak kecil metoprolol Suksinat pelet, masing-masing secara individual dilapisi dengan etil selulosa Polimerik membran. Cairan pencernaan menembus membran dari setiap palet dan perlahan larut obat. Solusi metoprolol jenuh kemudian dilepaskan di fof rate konstan 20 jam, konsisten dengan kinetika orde nol, dan menyediakan β-blokade selama 24 jam. Perumusan diperpanjang rilis mempertahankan khas rilis bahkan jika tablet mencetak terbagi dua, tetapi harus tidak hancur atau dikunyah. Memiliki kemampuan untuk membagi tablet ini berguna dalam titrasi dari metoprolol Suksinat ketika tujuannya adalah untuk mencapai target dosis dan kadang-kadang pasien membutuhkan titrations lebih lambat.

Metoprolol memiliki beberapa rute metabolik penghapusan yang dapat mempengaruhi interaksi obat dan dosis. Rute utama eliminasi adalah melalui α-hidroksilasi, O-demethylation, dan N-dealkylation. Bagian yang lebih kecil 206-207 A dimetabolisme oleh sitokrom P-450 2D 6, dan obat-obatan yang menghambat metabolisme isoenzim yang dapat mempengaruhi Kadar plasma obat. Approximatey 10% pasien yang metabolisme miskin, mengakibatkan konsentrasi plasma obat yang lebih tinggi pada pasien ini.

AJ harus diperhatikan thet menguntungkan klinis terhadap metoprolol biasanya tertunda dan mungkin memerlukan 2c sampai 3 bulan menjadi jelas. Bahkan jika gejala tidak abate, pengobatan jangka panjang harus dipelihara untuk mengurangi risiko acara klinis besar. Tiba-tiba penarikan pengobatan dengan β-blocker dapat menyebabkan kemerosotan klinis dan harus dihindari. 212

Bisoprolol adalah disetujui FDA untuk pengobatan dosis HF. ukuran keterbatasan, bagaimanapun, batas pemakaian klinis obat ini. Misalnya, dosis strating bisoprolo 1,25 mg/hari, sedangkan terkecil dosis tersedia secara komersial adalah 5 mg mencetak tablet. Berusaha menembus perempat tablet ini tidak clicically praktis.

Pertanyaan 19: carvedilol akan alternatif yang lebih baik daripada metoprolol untuk AJ apa akan menjadi sebuah dosis obat yang tepat dan jadwal pemberian dosis?

Carvedilol, campuran α - dan β-blocker, adalah obat pertama kelas ini untuk mendapatkan persetujuan FDA untuk managament HF. 213 itu juga berteori negotiable efek antioksidan, yang dapat melindungi terhadap hilangnya myocytes jantung dan mengais radikal bebas oksigen yang diperkirakan memperkuat miokard nekrosis. Korelasi antara temuan ini untuk hasil klinis yang tidak diketahui.

Dua penelitian penting mendukung penggunaan carvedilol. Yang pertama adalah kami Carvedilol gagal jantung studi. 214-218 subyek hampir sama dibagi antara kelas NYHA II dan III HF dan semua punya EF 35% atau kurang (berarti, 22%) meskipun diuretik (95%), digoksin (90%) dan ACE inhibitor (95%). Subyek dengan infark miokard peristiwa besar dalam 3 bulan sebelumnya tidak dilibatkan. Setelah periode terbuka-label awal ketika semua pasien menerima 6.25 mg dua kali sehari carvedilol, mata pelajaran yang startified berdasarkan tingkat keparahan HF mereka dan kemudian ditugaskan secara acak untuk menerima baik plasebo (n = 398) atau carvedilol (n = 690). Dosis maksimal yang diberikan adalah teice 50 mg sehari-hari. Menggunakan analisis niat-to-treat, 7,8% kematian terjadi dalam kelompok plasebo selama rata-rata 6,5 bulan, dibandingkan dengan hanya 3,2% pada kelompok aktif pengobatan, 65% risiko penurunan yang signifikan secara statistik (p = 0.001). paling menonjol, kematian disebabkan oleh progessive besar HF atau kematian jantung mendadak berkurang. Pasien yang diobati dengan carvedilol juga memiliki lebih sedikit HF yang berhubungan dengan rawat inap (19.6% vs 14.1%). Efek samping yang paling umum dengan carvedilol adalah pusing, biasanya selama beberapa hari pertama terapi, tetapi lebih banyak pasien dihentikan placebo memburuknya HF atau efek samping dibandingkan dengan carvedilol.

Di Australia/New Zealand Carvedilol Study, 415 pasien kronis, stabil (kelas NYHA II atau III, 85% mengambil bersamaan ACE inhibitor, dan rata-rata EF 28%) secara acak untuk menerima plasebo (n = 208) atau cavedilol (n = 207). 219 seperti AS untuk belajar, mereka dengan gejala yang parah dikeluarkan, meskipun 88% memiliki sejarah MI. pemeliharaan dosis dalam mata pelajaran yang acak untuk menerima carvedilol berkisar 6,25-25 mg dua kali sehari dengan tindak lanjut rata-rata 19 bulan. Setelah 12 bulan, EF telah meningkat sebesar 5,3%, dan ukuran jantung berkurang dalam kelompok carvedilol dibandingkan dengan pada dasarnya tidak ada perubahan dalam kelompok plasebo. Ada perbedaan antara kelompok-kelompok yang ditemukan di waktu latihan treadmill, mengubah klasifikasi NYHA, atau HF gejala Skor, namun. Kebanyakan (58% pada kedua kelompok) punya neiyher perbaikan atau perburukan gejala.

Pada 19 bulan, frekuensi episode memburuk adalah serupa dalam dua kelompok. Jumlah kematian di kelompok carvedilol (n = 20) kurang daripada kelompok plasebo (n = 26), tetapi sebagian besar perbedaan dalam mortalitas diatribusikan kepada kematian noncardiovascular. Ada perbedaan yang ditemukan dalam kematian yang disebabkan oleh HF atau MI, atau dalam total kematian terkait jantung. Pada catatan yang lebih positif, ada penerimaan rumah sakit 68% lebih sedikit untuk HF di kelompok cavedilol (n = 23) daripada untuk kelompok plasebo (n = 33). Secara keseluruhan, temuan ini dapat ditafsirkan sebagai bukti untuk keselamatan dengan baik manfaat tidak keseluruhan atau perbaikan yang sederhana dengan carvedilol.

Asli disetujui FDA indikasi untuk carvedilol adalah untuk mengurangi perkembangan HF pada pasien dengan ringan sampai sedang (NYHA kelas II atau III) HF iskemik atau cardiomyopathic asal dan kondisi yang telah stabil dengan obat lain (digitalis, diuretik, dan ACE inhibitor). Sesuai dengan exclusionof pasien dengan condention tidak stabil dari protokol studi, carvedilol, tidak disetujui musuh menggunakan NYHA kelas IV diamati gagal jantung. Seperti telah dibahas dalam kasus 19-2, kemudian studi menegaskan nilai carvedilol di NYHA kelas IV HF. Seperti dengan segala β-Pemblokir, carvedilol tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien dengan asma, penyakit paru obstruktif kronik atau kurang terkontrol diabetes.

Dosis awal carvedilol adalah 3.125 mg dua kali sehari, dengan dosis dua kali lipat setiap 2 minggu sebagai diperlukan atau ditoleransi maksimal 25 mg dua kali sehari pada pasien beratnya kurang dari 85 kg dan 50 mg dua kali sehari pasien lebih besar. Hipotensi, bradikardia, retensi cairan, anf = d memburuknya gejala HF dapat terjadi dalam pertama beberapa minggu terapi, yang memerlukan addiotional diuretik, penurunan dosis, atau penghentian carvedilol. Mengambil carvedilol dengan makanan memperlambat laju penyerapan dan mengurangi insiden hipotensi orthostatik, yang occus di 10% pasien mengkonsumsi obat. Carvedilol fosfat (Coreg CR), bentuk sekali sehari diperpanjang rilis carvedilol, dipasarkan di Ubited Serikat untuk HTN pengobatan, tetapi saat ini tidak telah dipelajari di pasien.

Bacause carvedilol dimetabolisme oleh sitokrom P-450 2D 6 (CYP2D6) sistem enzim, beberapa interaksi obat yang potensial harus dipertimbangkan. 213-220 yang terlaris didokumentasikan adalah penghambatan metabolisme dengan simetidin dan menurun carvedilol serum berkonsentrasi ketika diambil dengan Rifampisin. Dikenal inhibitor CYP2D6 (misalnya, quinidine, fluoxetine, paroxetine, dan propafenone) dapat meningkatkan risiko toksisitas (terutama hipotensi), tapi data yang menguatkan kurang. Carvedilol juga telah dilaporkan untuk meningkatkan kadar serum digoksin sebesar 15% dengan mekanisme unknow. Sumber-sumber lain intrasubject variabilitas dalam respon carvedilol dapat disebabkan oleh perbedaan dalam tingkat atau tingkat atau penyerapan, stereospecific metabolisme isomer dua obat (carvedilol adalah campuran recemic S [-] dan isomer R [+]), dan gangguan metabolisme di 10% dari populasi yang kurang CUP2D6 activity.220

PILIHAN Β-BLOCKER: METOPROLOL VS CARVEDILOL

Ada konsensus yang mengatur mengenai keunggulan relatif β-Pemblokir satu versus lain. Meskipun sifat tambahan carvedilol (misalnya α1-blokade dan antioksidan properti) memberikan dasar theoritical untuk memilih carvedilol metoprlol siccinate atau bisoprolo, data dari uji klinis memberikan kesimpulan confliting. Dalam satu sidang kepala ke kepala kecil, carveidilol menunjukkan peningkatan yang lebih besar dalam respon hemodinamik selama latihan puncak dan EF tetapi ada perbedaan dalam nilai gejala atau latihan tolerance.221 lain repost belajar 30 pasien dengan gejala presistent, meskipun minimal 1 tahun gabungan metoprolol dan ACE inhobitors. 222 mereka terdaftar di label terbuka, paralel percobaan dan acak baik untuk melanjutkan metoprolo (berarti dosis, 142 ± 44 mf/hari atau untuk menyeberang ke maksimal

ditoleransi dosis carvedilol (berarti dosis, 74± 23 mg/hari). Di akhir 12 bulan, pasien acak carvedilol menunjukkan penurunan lebih besar volume suara diastolik akhir, lebih banyak perbaikan dalam LVEF, akhir lebih sedikit ektopik ketukan pada Elektrokardiogram. Nosignificant perbedaan terlihat dalam gejala atau langkah-langkah kualitas hidup.

Satu meta analisis berusaha comparsion carvedilol dengan metoprolol yang menggunakan titik akhir pengganti LVEF sebagai comperator.223 sembilan belas acak, plasebo atau aktif terkontrol yang melibatkan total 2.184 pasien dengan gangguan LVEF ditinjau. Pasien menerima dosis 58 mg carvedilol atau setara 162 mg metoprolol diperpanjang rilis yang berarti. Hasil gabungan dari uji coba plasebo terkendali menunjukkan bahwa solid obat kedua meningkat LVEF, dengan carvedilol ditemukan menjadi signifikan lebih baik daripada metoprolol. Bila dibandingkan dengan placbo, carvedilol meningkat LVEF dengan 6,5%, sedangkan metoprolol meningkat LVEF 3,8%. perbedaan-perbedaan ini bertahan ketika pasien iskemik dibandingkan dengan orang-orang dengan nonischemic cardiomyopathy. Kepala ke kepala perbandingan uji, carvedilol sekali lagi mengangkat LVEF lebih besar dari metoprolo. Ada perbedaan yang jelas, namun, tercatat antara dua obat-obatan yang berdasarkan perbaikan dalam gejala Skor atau latihan toleransi. Penulis memperingatkan bahwa EF adalah hanya salah satu dari beberapa titik akhir harus diukur, dan hasil pasien tertentu tidak selalu berkorelasi dengan EF.

Setelah pubication analisis meta, hasil dari theCarvedilol atau metoprolol Pengadilan Eropa menjadi available.224 dalam sidang ini multicenter, double blind, 3,029 pasien dengan NYHA kelas II melalui IV HF dan EF kurang dari 35% secara acak untuk menerima carvedilol (target dosis, 25 mg tawaran) atau metoprolol tartrat (target dosis, 50 mg tawaran). Diuretik dan inhibitor ACE yang terus dalam semua mata pelajaran jika ditoleransi. Semua penyebab kematian adalah 34% untuk carvedilol dibandingkan dengan 40% dengan metoprolol (p=0.0017%). Titik akhir komposit kematian atau seluruh penerimaan rumah sakit penyebab itu tidak berbeda antara kelompok (74% carvedilol dan 76% metoprolol). Satu kritik utama dari studi ini adalah penggunaan metoprolo tartrat bukan produk Suksinat metoprolol disetujui FDA. Dosis yang sebanding antara kelompok dua studi telah dipertanyakan karena dosis target carvedilol 25 mg dua kali sehari dibandingkan dengan dosis target metoprolol tartrat menjadi 50 mg dua kali sehari. Juga, sidang digunakan beristirahat HR untuk menentukan β-blokade sebanding antara kelompok belajar daripada HR respon untuk latihan. Execise HR disebabkan perubahan dianggap sebagai indikator yang lebih baik dari β-blokade.

Sisi efffects dan toleransi pasien yang mirip antara β-blocker di kebanyakan cobaan. Satu penyelidik diamati cavedilol yang menyebabkan lebih hipotensi dan pusing daripada metoprolol atau bisoprolol, mungkin karena α1-blokade atau penyerapan yang lebih cepat. Demikianlah 225, metoprolo atau bisiprolol dapat menjadi preffered pada pasien dengan hipotensi atau dengan keluhan pusing. Sebaliknya, carvedilol mungkin preffered pada pasien dengan indiquately dikendalikan HTN.

Carvedilol Apakah a better choice bagi AJ tidak pasti dijawab. Dosis awal 3.125vmg dua kali sehari dari carvedilol bisa digunakan di tempat metoprolo. Di masa lalu, metoprolol digunakan untuk menjadi agen lebih murah, tapi sekarang bahwa carvedilol telah menjadi umum dalam beberapa tahun terakhir ini tidak telah menjadi faktor penentu antara metoprolol dan carvedilol. AJ 's penyedia memutuskan untuk melanjutkan metoprolol dan cadangan penggunaan carvedilol jika dia memiliki kesulitan menoleransi metoprolol.

Β-Blokers pada gagal jantung parah

COPERINICUS 226 studi manfaat demonstarted jelas carvedilol withhout efek samping tidak semestinya pada pasien dengan berat HF. sebaliknya, β-Pemblokir evaluasi dari kelangsungan hidup Trial (BEST) melaporkan hasil yang mengesankan dengan obat lain, bicindolo.227 rincian dari percobaan ini dua sediakan di bawah ini.

Studi COPERNICUS adalah double blind, placebo controlled menilai percobaan klinis benevits dan risiko cavedilol di 2,289 pasien dengan maju HF (NYHA kelas IIIB atau IV). 226 mata pelajaran itu gejala HF istirahat atau dengan pengerahan tenaga minimal dan EF 25% atau kurang meskipun diuretik (99%), ACE inhibitor (97%) dan digoksin (67%). Subyek dikeluarkan yang diperlukan perawatan intensif, telah signifikan retensi cairan, hipotensi, memiliki bukti insufisiensi ginjal, atau menerima vasodilator IV atau obat-obatan inotropik positif. Dosis awal plasebo caevedilol atau mateching adalah 3.125 mg dua kali sehari, yang meningkat setiap 2 minggu untuk target dosis 25 mg dua kali sehari. Orang-orang dalam kelompok carvedilol, 65% mencapai target dosis, dengan dosis rata-rata menjadi 37 mg akhir bulan 4 pertama sidang. Sidang dihentikan sebelum waktunya setelah rata-rata pasien tindak atas 10.4 bulan karena manfaat kelangsungan hidup yang signifikan dari carvedilol. Ada 130 kematian dalam kelompok carvedilol dan 190 kematian dalam kelompok plasebo, dengan 35% penurunan risiko kematian dengan carvedilol (95% confidevce interval [CI]. 19% untuk 48%; p = 0.0014. untuk titik akhir sekunder dari semua kematian dan rawat inap dikombinasikan, ada 425 acara dengan carvedilol dibandingkan dengan 507 dalam kelompok plasebo, 24% penurunan (95% CI , 13 33%; p = 0.001). Lebih sedikit pasien dalam grup carvedilol (14,8%) daripada di plasebo group (18,5%) mundur karena efek yang merugikan pada 1 tahun (p = 0,02).

Kekhawatiran tentang menggunakan β-blocker pada pasien dengan kelas IV HF adalah bahwa mereka mungkin cenderung untuk lebih efek selama fase inisiasi terapi. Satu kajian

Pertanyaan 20: uji klinis asli dari β-blokers dikecualikan pasien dengan parah (NYHA kelas IV) HF pada saat pengacakan. Untuk alasan ini FDA membatasi persetujuan asli carvedilol untuk digunakan dalam kelas NHYA II dan III HF. demikian, pedoman ACC AHA sangat mendukung penggunaan β-blocker NYHA kelas II dan III HF, tapi kurang definitif tentang HF parah. Jika AJ disajikan dengan NYHA kelas IV HF, bukti apa mendukung atau membantah penggunaan β-blocker di AJ?

retrospektif menganalisis hasil dari 63 pasien yang NHYA kelas IV dibandingkan dengan subyek 167 mulai dari kelas melalui III. 228 merugikan peristiwa terjadi lebih sering pada pasien kelas IV (43%) daripada dalam mata pelajaran lain (24%; p = 0,0001) dan lebih sering mengakibatkan permanen penarikan obat (25% vs 13%). Sebaliknya, lebih banyak kelas IV pasien diobati dengan carvedilol ditingkatkan dengan lebih dari satu NYHA fungsional PKB daripada dalam symptomati kurang kelompok (59% vs 37%). Reanalysis dari data penelitian COPERNICUS tidak mengkonfirmasi tingkat yang lebih tinggi dari intoletance selama 8-12 minggu pertama carvedilol dibandingkan dengan placebo.229 ada perbedaan yang ditemukan antara carvedilol dan plasebo dalam hal kematian, rawat inap, atau penarikan karena efek samping selama 8 minggu pertama terapi.

Para peneliti terbaik gagal menunjukkan bahwa bucindolol, nonselektif β-blocker dengan sifat vasodilator, meningkatkan keseluruhan hidup pada pasien dengan NYHA kelas III dan IV HF.227 mereka acak 2,708 pasien untuk menerima bucindolol atau plasebo meskipun obat aktif menghasilkan signifikan penurunan tingkat NE dan perbaikan dalam fungsi LV, studi dihentikan sebelum waktunya karena kemungkinan menampilkan setiap CV kematian manfaat yang signifikan dibandingkan dengan plasebo. Sebuah penjelasan yang mungkin adalah bahwa bucindolo memiliki instrinsic bronkodilator kegiatan yang mungkin melawan beberapa sedangmelakukan β-blokade. Selain itu, analisis subkelompok menyarankan bahwa pasien hitam mungkin telah bernasib buruk terhubungkan ke bucindolol, menimbulkan kekhawatiran bahwa β-blocker mungkin tidak akan efektif therapyfor hitam pasien lanjut (Lihat kasus 19-3, pertanyaan 2, untuk diskusi lebih lanjut perbedaan ras mungkin obat respons).

Kontroversi masih tetap tentang aman dan efektif penggunaan β-blocers di kelas IV HF. Data yang terbaik untuk mendukung penggunaan yang aman dan efektif yang ada untuk carvedilol. Bucindolol belum disetujui oleh FDA untuk pengobatan HF. klinis, penggunaan β-blocker umumnya dilanjutkan kecuali pasien ADHF memerlukan inotropik terapi atau dosis titrasi β-blocker adalah penyebab ADHF. Jika dosis titrasi mengakibatkan ADHF, maka kebanyakan pasien berkurang kembali ke dosis β-Pemblokir mereka sebelumnya, tetapi beberapa mungkin memerlukan akut memegang β-blocker dan reintiating sekali stabil.