Farmakologi pada penderita gangguan fungsi ginjal

FarmakologiMempelajari asal, sifat fisika & kimia obatRespons tubuh thd sifat obatNasib obat dalam tubuhKegunaan obatFarmakodinamik Mempelajari pengaruh & nasib obat dalam tubuh (sehat)Farmakokinetik Mempelajari ttg absorbsi, distribusi, metabolisme, penyimpanan sementara, mekanisme kerja dan ekskresi obat

Farmakoterapi mempelajari kegunaan obat & terapi thd penyakit (patofisiologi,pemilihan obat, monitoring efek terapi/ESO)Farmakogenetik pengetahuan sistematis ttg reaksi-reaksi abnormal didlm tubuh berdasarkan kelainan herediterReseptor obat

Pengantar

absorbsiekskresidistribusiNasib obat di dalam tubuh

Insufisiensi ginjal:Gagal ginjal: Farmakokinetik & farmakodinamik obat berubah

Obat yang eliminasinya semua/sebagian melalui ginjalMetabolit aktif/toksik dibuang melalui ginjalDialisis: obat yang larut dalam air terbuangPERLU PENYESUAIAN/PENGGANTIAN DOSIS

Absorbsi obat:Mual-muntah, diare, udem usus malabsorpsi worsened by NSAIDs

urease Urea saliva ammonia lambungpH lambung abs Fe , ketokonazol dll

Ikatan protein plasma Uremia as lemak

MalnutrisiProteinuria

Obat bebas intensitas efek yang didistribusi laju eliminasi kadar plasma total Ikatan protein obat bebas terutama obat asam (penisilin, fenobarbital, fenitoin, as. Salisil., warfarin, NSAIDs, sulfa, teofilin) Protein serum obat bebas

Distribusi obatUdem atau asites Vd obat yang larut air

Volume plasma Vd aminoglikosida Massa otot Vd digoksin kadar dlm plasma Vol.distribusi = jumlah obat dlm tubuh C C = cairan obat dlm darah/plasma

Metabolisme fase I :- oksidasi mikrosomal: normal atau (fenobarbital, fenitoin)- reduksi (kortisol)- hidrolisis peptida (insulin, glukagon, PTH)- hidrolisis ester (diflunisal, prokain)akibat metabolisme renal Metabolisme fase II = conjugation (glukuronidasi, sulfasi, asetilasi): normalmelambatBiotransformation obat

Ekskresi melalui ginjal Bersihan ginjal (ClR) =OB x GFR + sekresi tubuli reabsorpsi tubuli(OB = fraksi obat bebas) Filtrasi: hanya obat bebas, BM < 60.000ampisilin, aminoglikosida, digoksin

Sekresi tubulus: asam/basa lemahpenisilin, sefalosporin, tiazid, furosemid, sulfa, nitrofurantoinReabsorpsi: u/ nonionik & lar.lipid; tergntg aliran urin

Obat yang diekskresi melalui ginjal dlm bentuk aktif Intensitas efek & kemungkinan toksik Turunkan dosis (obat yang MS-nya sempit) Penisilin/ampisilin Etambutol Sefalosporin Diuretik Aminoglikosida ACE-I Tetrasiklin (KI) Digoksin Sulfonamid Atenolol Nitrofurantoin DisopiramidMetabolit aktif morfin Meperidin nitrofurantoin

Pada gagal ginjal GFR :Ampisilin hanya di bila GFR < 20 ml/min.Aminoglikosida/digoksin: kisaran sempit turunkan dosisReabsorpsi tubulus ??Aliran urin tp kadar obat juga rendah:

End-stage renal disease (ESRD)Filtrasi hampir 0Sekresi tubuli obat asam (bersaing dg as. organik yang menumpuk) PERLU HEMODIALISISObat Yang difiltrasi terbuang sebagianYang disekresi terdialisis/tidak

Eliminasi selama Hemodialisis (HD)Dialisat bersifat aqueous hanya yang larut air yang dibuangHanya obat bebas yang dapat lewat membran dialisisKemampuan dialisis dengan nya BM- BM > 1000 Daltons (sngt sedikit): negligible - molekul kecil: trgt aliran dialisat- molekul besar: laju difusi Obat ionik dialisisnya buruk, sebab:- penolakan akibat muatan- obat menempel di membran

Dosis tambahan pasca-HDUntuk obat yang terbuang banyak pada HD:BM < 500 Daltonswater soluble, unchargedminimal protein bindingVd < 1 l/kgBersihan lewat HD bermakna klinis bila bersihan total sampai 30-50 %Dosis tambahan = (kdr terapi kdr pasca-HD) x Vd

Obat yang perlu ditambah dosisnya pasca-HDAminoglikosida MetronidazolSefalosporin (umumnya) FlusitosinPenisilin (umumnya) Etambutol, INHVankomisin PirazinamidSulfonamid, TMP Asiklovir, GansiklovirOflo-, siprofloksasin Zidovudin, Didanosin

Fungsi ginjal dlm penyesuaian dosis Eliminasi obat melalui ginjal dianggap proposional dg GFR, dan ClCr biasanya menjadi patokan GFR.Cockcroft & Gault formula : (140 - usia) x BB ideal (kg)- Lelaki: ClCr (ml/min) = 72 x CCr (mg/dl) - Ccr (mg/dl atau mg%)= kreatinin serum- Perempuan: 0.85 x ClCr Lelaki- ARF: penyesuaian dosis bila ClCr < 10 ml/min

Penyesuaian dosis awal: DLLoading dose (DL)DL = kadar terapi (puncak) x Vd (mg/kg) (mg/l) (l/kg)

Tak perlu penyesuaian, kecuali :- digoksin : 50-75 % dari DL biasa- AGs : 75-80 % dari DL biasaKarenaVd & MS

Penyesuaian dosis rumat DM Cara:Memperpanjang interval dg DM normal (I)- interval bisa jadi aneh dosing errors & compliance- bukan untuk obat yang kisaran-nya sempit(amplitudo kadar terlalu besar)- dianjurkan untuk AB conc.-dependent (mis. AG)DM diturunkan, interval tetap (D)- paling baik untuk obat yang MS-nya sempit (digitalis, antiaritmia, antikonvulsi)Campuran I & D asal pertimbangkan efektivitas/keamanan

G = 1 f (1 GFRG / GFRN)f = ClR / ClT

G = faktor Giusti-Hayton GFRG = GFR pada GGGFRN = GFR normal

ClR = renal clearance of drugClT = total clearance of drugPenyesuaian dosis rumat DM

Penyesuaian dosis rumat DMDMG = DMN x G DMG = DM in RF; IG = IN x 1/G DMN = normal DMI = dosing interval

Untuk GFR yang sgt kecil pada ESRD (ClCr < 10 ml/min) :paling baik pakai Clinulin atau Cliohexolbukan ClCr

Perubahan farmakodinamik pada GGUremia :- Kepekaan SSP terhadap benzodiazepin & opiat- Efek presor katekolamin - Bradikardia akibat b-bloker - hipokalemia aritmia akibat digitalis- hiperkalemia blok AV akibat digitalis, kuinidin, prokainamid, fenotiazine,

Masalah farmakologik lain pada GG1. ISK: kadar AB harus cukup tinggi di parenkin atau di urin* AG hanya difiltrasi tidak efektif* Penisilin, sefalosp., sulfa, --- disekresi tubulus efektif dg dosis biasa 2. Infeksi pada kista ginjal:* Kotrimoksazol Kloramfenikol

* Penisilin, sefalosp, AG tidak efektifDapat menembus dinding kista efektif

3. Kelumpuhan ototObat penghambat NM menumpuk efeknya memanjangBila diberikan bersama AG akan menumpuk lebih parah: disfungsi napas

4.Kreatinin - basa lemah yang disekresi di tubuli Bila diberi obat basa lainnya (simetidin, TMP) akan bersaing di tubuli Clcr & kadar K Masalah farmakologik lain pada GG

5. Penimbunan hasil metabolismeAcidAspirin, asetazolamidAlkaliAntasida, karbenicilinKreatininSteroid anabolik & androgenikMgAntasid, pencaharKK-penisilin, diuretik hemat K, ACEINaAmpisilin, piperacilin, tikarcilinUreaGlukokortikoid, tetrasiklin (antianabolik), hiperalimentasi, proteinH2ONSAIDs, karbamazepinMasalah farmakologik lain pada GG

Obat & kondisi tertetentu NSAIDs nephrotoksik: - penghambatan PG ginjal renal vasocontr. ARF - hipersensitivitas interstitial nefritis - penggunaan lama nekrosis papilaris ginjal* penderita risiko tinggi: - usila- compromised RBF dg hipovol. + UTI* Kalau harus, apalagi jangka lama monitor ClCr & urinalisis rutin

2. ACEI * Bila sudah ada - aterosklerosis di ginjal (compromized renal perfusion)- penyakit vaskuler perifer, serebral, koroner dpt menyebabkan gangguan fs ginjal yg reversibel* Turunkan dosis pada IG* monitor fs ginjal setelah 3-4 hari mulai th/ pastikan GFR tidak atau K serum Obat & kondisi tertetentu

3. Diuretik a) Loop diuretics: ikatan proteinnya tinggi hanya sedikit difiltrasi terutama disekresi melalui pompa untuk zat organik anion di tubuli ginjal* Pada azotemia: bersaing dengan as.organik di tubuli naikkan dosis: 2 x lipat tiap 30-60 min. sampai dosis maksimal atau terlihat efek kalau tak efektif + thiazide kalau masih belum berikan per infus b) Tiazid: biasanya tak efektif bila ClCr < 25 ml/min.c) terjadi ototoksisitas: as.etakrinat, furosemid, bumetanid Obat & kondisi tertetentu

4. Aminoglycosides * untuk efek bakterisidal ~ Cmax untuk mencegah efek toksik Cmin* Nefrotoksisitas:- memperberat IG yang sudah ada- menyebabkan juga ARF de novo ------ biasanya reversibel* Ototoksisitas (irreversible vestibular damage)- loop diuretics, terutama as.etakrinat me risiko Obat & kondisi tertetentu Sebaiknya interval diperpanjang

5.TetrasiklinBUN BUN pada GG (akibat efek antianabolik) memperburuk fungsi ginjal KI kecuali doksisiklin & minosiklin 6.Sindroma nefrotikAlbuminuia obat yang terikat ikut keluar- diuretik tak efektif- klofibrat dapat memicu nekrosis otot berat, semua fibrate gunakan dengan hati-hati ! Analgesik* parasetamol aman tetapi tak selalu efektif * opiat terjadi retensi metabolit aktif efek sedatif memanjang * nefropati analgesik hindari analgesik kombinasi (terutama dg kafein & kodein)Obat & kondisi tertetentu

Ringkasan 1. Pada umumnya: Penyesuaian dosis pada GG tidak diperlukan bila:a) elimination obat mel. ginjal < 33 %, dan metabolit inaktif b) GFR masih > 50 ml/min. untuk kebanyak AB: ketika GFR masih > 20 ml/min.2. Untuk obat yang kisarannya sempit & eliminasi mel.ginjal(aminoglikosida, vankomisin, digoksin) penyesuaian dosis harus, pada semua tingkat GG3. Perubahan fkinetik & fdynamik me risiko 4. Multiple medication me risiko interaksi obat

5. Penggunaan obat pada GG:Gunakan obat yang lebih amanPerkirakan dosis dg cara menghitung atau menggunakan tabel ini hanya untuk permulaanLakukan titrasi efek (terapi & samping) pada setiap pasien untuk perkiraan dosis yang lebih teliti (kalau mungkin monitor kadar)Bila di-HD: pikirkan dosis tambahan untuk obat yang BM-nya kecil, larut dlm air, dan bermuatan, ikatan protein rendah, dan Vd besar

Catatan: Perhitungan dosis pada GG dibuat dg asumsi:Tak ada perubahan & variasi anterindividu dalam absorpsi, distribusi, dan metabolismeTak ada metabolit aktif/toksikEliminasi tidak bergantung pad dosis (kinetik linear)Tak ada perubahan & variasi anterindividu dalam respons farmakologiFungsi ginjal stabilClR obat dianggap = ClCr (obat difiltrasi atau disekresi)

****************************