Inhibin, Aktivin, dan Follistatin

Keluarga peptide ini disintesis oleh sel granulosa dalam menanggapi FSH dan disekresi ke cairan folikular dan aliran vena ovarium. Ekspresi dari peptide-peptida ini tidak terbatas pada ovarium saja; mereka ada pada berbagai jaringan diseluruh tubuh yang berfungsi sebagai regulator autokrin-parakrin. Inhibin merupakan inhibitor penting sekresi FSH. Aktivin mengstimulasi pelepasan FSH di pituitary dan meningkatkan aksi FSH di ovarium. Follistatin menekan aktivitias FSH dengan mengikat aktivin.

Inhibin terdiri dari 2 peptida yang tidak serupa (juga diketahui sebagai subunit alfa dan beta) dihubungkan oleh ikatan disulfida. Dua bentuk inhibin (inhibin-A dan inhibin-B) telah dimurnikan, masing-masing mengandung subunit alfa yang identik dan subunit beta yang berbeda tetapi berkaitan. Sehingga, terdapat 3 subunit untuk inihibin: alfa, beta-A, dan beta-B. Masing-masing subunit merupakan produk messenger RNA yang berbeda, masing-masing merupakan turunan dari molekul prekursornya sendiri.

FSH mengstimulasi sekresi inhibin dari sel granulosa, dimana akan ditekan oleh hubungan timbal balik inhibin. Peningkatan dalam teknik assay telah menunjukkan bahwa inhibin-B merupakan bentuk inhibin yang paling utama disekresikan oleh sel granulosa pada fase folikuler siklus. Sekresi inhibin diregulasi lebih labnjut oleh kendali autokrin-parakrin local. GnRH dan faktor pertumbuhan epidermal (epidermal growth faktor) menghilangkan stimulasi FSH sekresi inhibin, sedangkan insulin-like growth faktor-I meningkatkan produksi inhibin. Dampak inhibitorik GnRH dan faktor pertumbuhan epidermal konsisten dengan kemampuan mereka yang diketahui untuk menurunkan produksi estrogen yang mengstimulasi FSH dan pembentukan reseptor LH. Kedua bentuk GnRH (GnRH-I dan GnRH-II) beserta reseptornya diekspresikan oleh sel granulosa.

Sekresi inhibin-B ke sirkulasi mengamplifikasi lebih lanjut penarikan kembali FSH dari folikel lainnya, sebuah mekanisme utama dimana folikel yang baru muncul mengamankan dominansi. Inhibin-B meningkat secara perlahan tetapi pasti dengan gaya yang pulsatil (periodisitas 60-70 menit) mencapai tingkat puncak pada fase awal dan midfolikuler, dan kemudian menurun pada fase folikuler lambat sebelum ovulasi untuk mencapai titik terendah pada fase midluteal. Pemuncakan inhibin-B sehari setelahovulasi mungkin merupakan hasil dari pelepasan folikel yang rupture. Hubungan inhibin-B dan FSH didukung oleh demonstrasi bahwa tingkat inhibin-B lebih rendah dan FSH lebih tinggi pada fase folikuler pada wanita berusia 45-49 tahun dibandingkan dengan wanita yang lebih mudah. Fibrotekoma ovarium yang mengsekresi inhibin-B diperkirakan terkait dengan amenorea sekunder dan infertilitas akibat penekanan sekresi FSH.

Dengan kemunculan reseptor LH pada sel granulosa folikel dominan dan perkembangan lanjut folikel menjadi korpus luteum, ekspresi inhibin berada dibawah kendali LH, dan perubahan ekspresi dari inhibiin-B ke inhibin-A. Tingkat inhibin-A yang bersirkulasi meningkat pada fase

folikuler lambat dan akan memuncak pada fase midluteal. Sehingga, inihibin-A, berkontribusi terhadap supresi FSH hingga titik terendah pada fase luteal, dan perubahan terhadap transisi luteal-folikuler.

Inhibin memiliki dampak multipel dan beragam pada sekresi gonadotropin. Inhibin dapat menghambat sintesis dan sekresi FSH, mencegah peningkatan regulasi reseptor GnRH, mengurangi jumlah reseptor GnRH yang ada, dan pada konsentrasi tinggi, mempromosikan degradasi intraseluler gonadotropin.

Aktivin, berasal dari sel granulosa, tetapi ada juga pada gonadotrop pituitary, mengandung dua subunit yang identik terhadap beta subnit inhibin-A dan B. selain itu, aktivin telah diindentifikasikan dengan beragam subunit beta, yang disebut sebagai beta-C, beta-D, dan beta-E. Gen aktivin beta-C dan beta-E telah didemonstrasikan non-esensial pada model tikus. Aktivin menambah sekresi FSH dan menghambat prolaktin, ACTH, dan tanggapan hormon pertumbuhan. Aktivin meningkatkan tanggapan pituitary terhadap GnRH dengan meningkatkan pembentukan reseptor GnRH. Dampak aktivin dihambat oleh inhibin dan follistatin. Struktur dari gen aktivin berupa homolog terhadap faktor pertumbuhan yang berubah, mengindikasikan bahwa produk ini semua datang dari family gen yang sama. Anggota keluarga penting lainnya adalah hormon anti-müllerian, juga sebagai aktif protein sewaktu embryogenesis serangga, dan aktif protein pada embrio kodok.

Aktivin ada pada berbagai jenis sel, meregulasi pertumbuhan dan diferensiasi. Pada folikel ovarium, aktivin meningkatkan pengikatan FSH pada sel granulosa (dengan meregulasi jumlah reseptor) dan menambah stimulasi FSH akan aromatisasi dan produksi inhibin. Bukti yang dapat dipertimbangkan berasal dari sel manusia yang ada untuk mengindikasi inhibin dan aktivin bertindak langsung pada sel tekal untuk meregulasi sintesis androgen. Inhibin meningkatkan aksi stimulatorik LH dan/atau IGF-I, sedangkan aktivin menekan aksi ini. Inhibin dalam dosis yang meningkat dapat menanggulangi aksi inhibitorik aktivin, dengan afinitas ikatan dan struktur domain yang berbeda. Heteterogenitas reseptor memperbolehkan berbagai tanggapan untuk dimunculkan oleh peptide tunggal. Kedua aktivin-A dan inhibin-A telah didemonstrasikan sangat poten dalam mengstimulasi maturasi in vitro oost yang berikutnya menghasilkan fertilisasi tingkat tinggi.

Pada pria, aktivin menghambat dan inhibin mengfasilitasi stimulasi LH biosintesis androgen pada sel Leydig. Selain itu, aktivin mengstimulasi dan inhibin menurunkan proliferasi spermatogonial; inhibin diproduksi pada sel Sertoli, lokus yang memiliki peran utama dalam spermatogenesis. Sehingga, aktivin dan inhibin memainkan peran autokrin-parakrin serupa pada gonad pria dan wanita.

Pituitary anterior mengekspresikan subunit inhibin/aktivin, dan secara local menghasilkan aktivin yang menambah sekresi FSH. Aktivin-A telah didemonstrasilam secara langsung mengstimulasi sintesis reseptor GnRH di sel pituitary. Follistatin merupakan peptide yang

disekresi oleh berbagai macam sel pituitary, termasuk gonadotrop. Peptide ini juga disebut sebagai protein penekan FSH karena aksi utamanya: inhibisi sintesis FSH dan sekresi dan respon FSH terhadap GnRH dengan berikatan ke aktivin dan dengan cara itu menurunkan aktivitas aktivin. Aktivin mengstimulasi produksi follistatin, dan inhibin mencegah respon ini. Follistatin juga diekspresikan oleh sel granulosa dalam respon terhadap FSH, dan sehingga follistatin seperti aktivin dan inhibin berfungsi secara local pada folikel dan pituitary. Tingkat sirkulasi aktivin meningkat pada fase luteal lambat dan akan memuncak saat menstruasi; namun, aktivin sangat berikatan pada sirkulasi, dan tidaklah jelas peran endokrinnya. Namun, waktunya tepat untuk aktivin berkontribusi terhadap peningkatan FSH selama transisi luteal-folikuler.

Singkatnya, sekresi pituitary FSH dapat secara signifikan meregulasi keseimbangan aktivin dan inhibin, dengan follistatin memainkan peran dengan menghambat aktivin dan meningkatkan aktivitas inhibin. Didalam folikel ovarian, aktivin dan inhibin mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan dengan memodulasi teka dan dan granulosa menanggapi gonadotropin.

Keluarga peptide inhibin-aktivin (juga termasuk hormon anti-müllerian dan mengubah faktor pertumbuhan) menginhibisi pertumbuhan sel dan dapat dipertimbangkan dalam kelas protein penekan tumor. Tikus yang telah dibuat defisiensi gen inhibin subunit-alfa. Tikusnya homozygous dan tidak memiliki inhibin rentan dengan perkembangan tumor stroma gonad yang nampak setelah diferensiasi dan perkembangan seksual normal. Sehingga, gen inhibin-alfa merupakan gen penekan tumor spesifik untuk gonad. Faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan tumor ini mungkin adalah tingkat FSH yang terkait dengan defisiensi inhibin.

Faktor Pertumbuhan

Faktor pertumbuhan merupakan polipeptida yang memodulasi proliferasi dan diferensiasi sel, beroperasi lewat pengikatan terhadap reseptor membrane sel yang spesifil. Mereka bukanlah substansi endokrin klasik; mereka tidak bertindak secara local dan berfungsi pada mode autokrin dan parakrin. Terdapat faktor pertumbuhan multiple dan kebanyakan sel mengandung reseptor multiple untuk berbagai faktor pertumbuhan.

Insulin-Like Growth Faktors

Insulin-like growth faktors (sebelumnya disebut somatomedin) merupakan peptide yang memiliki struktur dan fungsi yang serupa dengan insulin dan memediasi aksi hormon pertumbuhan. Insulin-like growth faktors-I (IGF-I) dan insulin-like growth faktors-II (IGF-II) merupakan polipeptida rantai tunggal yang mengandung tiga ikatan disulfida. IGF-I disandikan pada lengan panjang kromosom 12 dan IGF-II pada lengan pendek kromosom 11 (yang juga mengandung gen insulin). Gen terpaparkan ke berbagai promoter, sehingga regulasi diferensial dapat menguasai keseluruhan aksi.

IGF-I memediasi pertumbuhan dengan mempromosikan aksi hormon pertumbuhan. Mayoritas IGF-I yang bersirkulasi berasal dari sintesis dependen hormon pertumbuhan di hati. Namun,

IGF-I disintesis pada banyak jaringan dimana produksi dapat diregulasi bergabung dengan hormon pertumbuhan atau secara independen dengan faktor lainnya.

IGF-II memiliki sedikit kemandirian hormon pertumbuhan. Diyakini penting dalam pertumbuhan dan perkembangan fetus. Kedua IGF menginduksi ekspresi gen seluler bertanggung jawab atas proliferasi dan diferensiasi seluler.

Protein Pengikat Insulin-Like Growth Faktor

Terdapat enam peptide nonglikosilasi yang diketahui berfungsi sebagai protein pengikat IGF, IGFBP-1 hingga IGFBP-6. Protein pengikat ini berfungsi untuk membawa IGF dalam serum, memperpanjang paruh waktu, dan meregulasi dampak jarigan IGF. Aksi regulasi akibat pengikatan dan penyitaan IGF, mencegah akses ke reseptor permukan membrane sel, dan sehingga tidak memperbolehkan aksi sinergis yang terjadi saat gonadotropin dan faktor pertumbuhan digabung. IGFBP juga dapat mengeluarkan dampak langsung pada fungsi seluler, mandiri terhadap fungsi faktor pertumbuhan. IGFBP-1 merupakan BP utama pada cairan amnion; IGFBP-3 merupakan BP utama dalam serum dan sintesisnya, terutama di liver, dependen terhadap hormon pertumbuhan. Tingkat sirkulasi IGFBP-3 mencerminkan konsentrasi IGF total (IGF-I plus IGF-II) dan membawa sedikitnya 90% IGF yang bersirkulasi. BP ini tidak berikatan dengan insulin. BP berubah dengan usia (menurunkan tingkat IGFBP-3) dan selama kehamilan (menurunkan IGFBP-3) akibat protease bersirkulasi yang unik pada kehamilan).

Reseptor IGF

Reseptor Tipe I lebih tertarik berikatan dengan IGF-1 dan dapat disebut sebagai reseptor IGF-I. Reseptor Tipe II pada cara yang sama dapat disebut sebagai reseptor IGF-II. IGF-I juga berikatan dengan reseptor insulin tetapi dengan afinitias rendah. Insulin beriktan dengan reseptor IGF-I dengan afinitas moderat. Reseptor IGF-I dan reseptor insulin memiliki struktur serupa: tetramer terdiri dari dua I subunit dan dua I2 subunit terhubung oleh ikatan disulfida. Komponen intraseluler subunit I2 merupakan tirosin kinase yang diaktivasi oleh autofosforilasi. Reseptor IGF-II tidak berikatan dengan insulin. Glikoprotein rantai tunggal, dengan 90% struktur merentang ekstraseluler. Reseptor ini berfungsi sebagai resptor yang berpasangan dengan protein G. Dampak fisiologis IGF-I dimediasi oleh reseptornya sendiri, tetapi IGF-II dapat melakukan aksinya lewat kedua reseptor. Tentu, reseptor IGF-I berikatan dengan IGF-I dan IGF-II dengan afinitas yang setara. Padas el manusia, reseptor IGF-I dan reseptor IGF-II terdapat pada teka dan sel granulosa dan pada sel granulosa yang terlutenisasi. Jaringan stroma ovarium mengandung reseptor IGF-I.

Aksi Ovarium dari IGF

IGF-I telah didemonstrasikan mengstimulasi kejadian berikut pada teka ovarium dan sel granulosa: sintesis DNA, steroidogenesis, aktivitas aromatase, sintesis reseptor LH, dan sekresi inhibin. IGF-II mengstimulasi mitosis granulosa. Pada sel ovarium manusia, IGF-II, sinergis

dengan FSH, mengstimulasi sintesis protein dan steroidogenesis. Setelah reseptor LH muncul, IGF-I meningkatkan sintesis progesterone yang diinduksi LH dan mengstimulasi proliferasi sel granulosa-luteal. IGF-I, bersinergis dengan FSH, sangatlah aktif dalam mengstimulasi aktivitas aromatase dalam folikel preovulasi. Sehingga, IGF-I dapat terlibat dalam sintesis estradiol dan progesterone.

Pada percobaan hewan, sintesis IGF-I oleh sel granulosa dependen terhadap FSH tetapi ditingkatkan oleh estradiol. Hormon pertumbuhan juga bekerja secara sinergis dengan FSH dan estradiol untuk meningkatkan sintesis IGF. Ceritanya menjadi membingungkan saat berbagai faktor pertumbuhan dan regulator dipelajari, karena berbagai dampak stimulasi dan inhibisi. Pada tikus, ekspresi gen IGF-II nampak terbatas pada teka dan sel interstitial. Namun, lokasi ekspresi IGF berbeda pada primate.

Pada penelitian dengan jaringan ovarium manusia, IGF-II tinggi diekspresikan pada sel teka dan sel granulosa; namun, tingkat tertinggi pada granulosa dan meningkat dengan pertumbuhan folikel. IGF-II juga disintesis oleh granulosa yang terlutenisasi dan nampak berfungsi secara local dengan cara autokrin. Penemuan ini mengindikasi bahwa IGF-II merupakan IGF utama pada ovarium manusia. Akan tetapi, IGF-I tetap merupakan produk signifikan dari sel teka manusia.

Sel teka manusia mengekspresikan transkrip mRNA, yang mengsandikan reseptor untuk IGF-I dan insulin. Karena insulin dan IGF-II keduanya dapat mengaktivasi reseptor untuk IGF-I, jalur ini menyediakan metode untuj mengeluarkan dampak parakrin pada sel granulosa dan aktivitas autokrin pada teka (augmentasi produksi androgen oleh stimulasi LH). Penelitian in vitro mengkonfirmasi bahwa IGF-II mampu untuk mengstimulasi steroidogenesis dan proliferasi pada teka manusia dan sel granulosa. Aksi-aksi ini diaugmentasi oleh hormon pertumbuhan, dimana meningkatkan produksi IGF, dan sehingga secara tidak langsung meningkatkan stimulasi gonadotropin folikel ovarium.

Skenario primate ini didukung oleh penemuan tingkat lebih tinggi IGF-II, tetapi bukan IGF-I, pada cairan folikuler folikel yang berkembang, dengan tingkat tertinggi terdapat pada folikel yang dominan. Tingkat IGF pada cairan follikuler berkorelasi dengan tingkat estradiol dan melalui sedikit peningkatan setelah LH surge. Tidak ada perubahan siklus menstruasi pada tingkat IGF-I, IGF-II, IGFBP-1, atau IGFBP-3 yang bersirkulasi; tingkat tinggi pada folikel dominan tidak terkait dengan peningkatan tingkat yang bersirkulasi.

Pada penelitian dengan jaringan manudia, IGFBP-1 menginhibisi steroidogenesis dan proliferasi sel granulosa terlutenisasi yang dimediasi IGF-I. sintesis IGFBP oleh granulosa manusia diinhibisi oleh FSH, IGF-I, dan IGF-II. Penemuan ini cocok dengan ide keseluruhan bahwa BP melawan hasil sinergistik gonadotropin dan faktor pertumbuhan. Umumnya, ekspresi IGFBP-1 ditemukan pada sel granulosa folikel pertumbuhan; IGFBP-3 pada sel teka dan granulosa folikel dominan; IGFBP-2, -4, dan -5 pada teka dan granulosa folikel antral dan atretik; dan IGFBP-6

belum ditemukan pada ovarium. Protein pengikat predominan pada folikel preovulasi adalah IGFBP-2 pada granulosa dan IGFBP-3 pada teka, dimana meningkat secara progresif pada folikel yang muncul sebagai folikel dominan, dan kemudian menurun pada fase folikuler lambat. Hal ini menunjukkan bahwa -1, -2, dan -3 memainkan peran pada pertumbuhan folikel, -2, 04, dan -5 pada folikel atretik dan gagal. Ekspresi EGFBP di ovarium polikistik serupa dengan yang terlihat pada folikel atretik. Penurunan IGFBP-3 yang terjadi pada folikel dominan seharusnya memperbolehkan peningkatan pada tingkat dan aktivitas IGF. Peningkatan IGFBP-2 pada folikel yang gagal mungkin berkorelasi dengan penyitaan IGF, membuat folikel kehilangan kekuatan yang penting dalam augmentasi gonadotropin.

Tingkat IGFBP-1 yang bersirkulasi menurunkan tanggapan terhadap insulin, sehingga tingkat yang bersirkulasi menurun pada wanita dengan anovulaso dan ovarium polikistik yang memiiliki tingkat insulin yang meningkat. Pasien ini juga memiliki peningkatan tingkat IGF-I yang bersirkulasi, mungkin karena akibat sintesis yang distimulasi LH dan sekresi pada sel teka. Tingkat IGFBP-1 pada cairan folikuler dari ovarium polikistik menurun; sehingga BP ini tidak memainkan peran dalam menginhibisi aksi IGF-I pada ovarium polikistik. Tingkat IGFBP-2 dan -4 pada cairan folikuler dari folikel pada pasien anovulasi meningkat (seperti pada folikel atretik). Walaupun perubahan ini mungkin memainkan peran pada patofisiologi anovulasi, mereka konsisten dengan kegagalan pada perkembangan dan sehingga tidak mungkin menjadi faktor etilogis.

Aktivitas IGF dapat juga dimodulasi oleh protease yang meregulasi aktivitas protein pengikatan IGF. Cairan folikel yang dominan estrogen mengandung tingkat rendah IGFBP-4 yang sangat rendah, dibandingkan dengan tingkat tinggi yang terdapat pada cairan folikuler dominan androgen. Tingkat rendah IGFBP-4 pada cairan folikuler dominan estrogen dapat menurunkan aktivitas IGFBP dan meningkatkan aktivitas IGF, mekanisme lainnya untuk memastikan keberhasilan folikel dominan.

Cerita insulin-like growth faktor adalah kompleks, mengagumkan, dan mengharuskan. Namun, kontribusinya mungkin fasilitatorik dan tidak esensial. Dwarfisme jenis Laron diciri-cirikan dengan defisiensi IGF-I akibat tingkat tinggi IGFBP, wanita dengan dwarfisme jenis Laron menanggapi stimulasi eksogenous gonadotropin dengan produksi, folikel matur dengan produksi estrogen baik dan oosit yang bisa difertilisasi. Penjelasan lain untuk observasi ini adalah IGF-II, bukan IGF-I, merupakan faktor penting pada folikel dominan manusia. Kemungkinan ini didukung oleh bukti yang mengindikasi bahwa IGF-II merupakan IGF paling banyak di folikel ovarium manusia. Kemungkinan lainnya merupakan dwarf jenis-Laron yang hanya defisien growth hormon-dependent IGF-I, dan IGF ovarium tidak sepenuhnya bergantung pada hormon pertumbuhan.

Ringkasan Aksi Insulin-Like Growth Faktor pada Ovarium

1. IGF paling banyak pada folikel manusia adalah IGF-II, dihasilkan di sel teka, sel granulosa, dan sel granulosa terlutenisasi.

2. IGF-II meningkatkan aksi gonadotropin, stimulasi proliferasi sel granulosa, aktivitas aromatase, dan sintesis progesterone.

3. Gonadotropin mengstimulasi produksi IGF, dan pada penelitian hewan stimulasi ini ditingkatkan oleh estradiol dan hormon pertumbuhan.

4. Reseptor IGF ada pada sel teka dan granulosa, dan hanya reseptor IGF-II hanya terdapat pada granulosa lutenisasi. IGF-II mengaktivasi reseptor IGF-I dan IGF-II.

5. FSH menginhibisi sintesis protein pengikat, dan sehingga memaksimalkan availabilitas faktor pertumbuhan.

FAKTOR PERTUMBUHAN EPIDERMAL

Faktor pertumbuhan epidermal merupakan mitogen untuk berbagai sel, dan aksinya dipotensiasikan oleh faktor pertumbuhan lainnya. Sel granulosa, khususnya, tanggapan terhadap faktor pertumbuhan pada berbagai cara terkait dengan stimulasi gonadotropin, termasuk proliferasi. Faktor pertumbuhan epidermal menekan peningkatan regulasi FSH pada reseptornya sendiri.

FAKTOR PERTUMBUHAN YANG BERUBAH (Transforming Growth Faktor)

TGF-I merupakan analog struktural faktor pertumbuhan epidermal dan dapat berikatan dengan reseptor faktor pertumbuhan epidermal. TGF-I mengutilisasi reseptor yang berbeda dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal. Faktor-faktor ini diperkirakan merupakan regulator pertumbuhan autokrin. Inhibin dan aktivin berasal dari family gen yang sama. TGF-I, disekresi oleh sel teka, meningkatkan induksi FSH akan reseptor LH pada sel granulosa, sebuah aksi yang berlawanan dengan faktor pertumbuhan epidermal. Dimana aksi ini dapat dipandang memiliki dampak positif pada sel granulosa, di teka, TGF-I memiliki aksi negatif, menginhibisi produksi androgen. Faktor diferensiasi pertumbuhan 9 (growth differentiation faktor-9/GDF-9) merupakan anggota keluarga TGF-I yang berasal dari oosit dan esensial untuk pertumbuhan dan perkembangan normal folikel ovarium.

FAKTOR PERTUMBUHAN FIBROBLAS

Faktor ini merupakan mitogen untuk berbagai macam sel dan hadir pada semua jaringan yang memproduksi jaringan. Peran penting pada folikel ovarium termasuk stimulasi mitosis pada sel granulosa, stimulasi angiogenesis, stimulasi activator plasminogen, inhibisi peningkatan regulasi FSH oleh reseptornya sendiri, dan inhibisi ekspresi reseptor LH yang diinduksi oleh FSH dan produksi estrogen. Aksi-aksi ini berlawanan dengan transforming growth faktor-I.

FAKTOR PERTUMBUHAN BERASAL DARI PLATELET (Platelet-Derived Growth Faktor)

Faktor pertumbuhan ini memodifikasi jalur siklis AMP menanggapi FSH, terutama mereka yang terlibat pada diferensisasi sel granulosa. Faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet dan faktor pertumbuhan epidermal juga dapat memodifikasi produksi prostaglandin didalam folikel.

FAKTOR PERTUMBUHAN ANGIOGENIK

Vaskularisasi folikel dipengaruhi oleh peptide pada cairan folikuler, terutama faktor pertumbuhan endotel vaskuler (vascular endothelial growth faktor/VEGF), sebuah sitokin yang diproduksi pada sel granulosa dalam menanggappi LH. Interferensi dengan VEGF menghasilkan penekanan angiogenesis teka dan inhibisi pertumbuhan dan perkembangan folikuler. Sel luteal menanggapi terhadap human chorionic gonadotropin (hCG) dengan keluaran VEGF yang lebih hebat, mekanisme yang mungkin berkontrobusi terhadap peningkatan permeabilitas vaskuler terkait dengan hiperstimulasi ovarium yang dapat terjadi dengan pemberian gonadotropin eksogenous (Bab 31). Angiopoetin berikatan dengan reseptor endotel (Tie-2) dan menyediakan pengaruh inhibitorik pada angiogenesis. Angiopoetin-1 merupakan agen aktif, dilawan oleh angiopoetin-2, dimana bersaing dengan reseptor Tie-2 pada sel endotel. Ekspresi diferensial faktor angiogenik terlibat pada pertumbuhan terkoordinasi dan regresi folikel dan korpus luteum.

SISTEM INTERLEUKIN-1

TNF-I juga merupakan produk leukosit (makrofag). Sangat mungkin berperan utama dalam proses apoptosis, sebuah fitur atresia folikuler juga luteolisis pada korpus luteum.

PEPTIDA LAINNYA

Cairan folikuler benar-benar merupakan sup protein! Terdiri dari eksudat dari plasma dan sekresi dari sel folikuler. Bervariasi hormon dapat ditemukan dalam cairan folikuler, sekaligus enzim dan peptide yang memainkan peran penting pada pertumbuhan dan perkembangan folikuler, ovulasi, dan modulasi respon hormon.

Cairan folikuler mengandung prorenin, precursor inaktif renin, dalam konsentrasi yang sekitar 12 kali lebih tinggi daripada tingkat plasma. Nampaknya LH mengstimulasi sintesisnya didalam folikel, dan terdapat pemuncakan di pertengahan siklus dalam tingkat plasma prorenin. Tingkat prorenin yang bersirkulasi juga meningkat (10x lipat) selama tahap-tahap awal kehamilan, hasil dari stimulasi ovarium oleh peningkatan human chorionic gonadotropin (hCG). Peningkatan prorenin ini dari ovarium tidak bertanggung jawab atas perubahan-perubahan signifikan pada tingkat plasma dalam bentuk aktif, renin. Peran yang memungkinkan untuk sistem prorenin-renin-angiotensin termasuk stimulasi steroidogenesis untuk menyediakan androgen untuk produksi estrogen, regulasi kalsium dan metabolism prostaglandin, dan stimulasi angiogenesis. Sistem ini dapat mempengaruhi fungsi vaskuler dan jaringan didalam dan diluar ovarium.

Anggota dari family pro-opiomelanocortin ditemukan pada cairan folikuler manusia. Tingkat folikuler ACTH dan I-lipotropin tetap selama siklus, tetapi tingkat I-endorfin memuncak tepat sebelum ovulasi. Selain itu, enkefalin ada dalam konsentrasi yang relatif tidak berubah. Sistem corticotropin-releasing hormon (CRH) berada dalam sel teka, tetapi tidak pada sel granulosa, lengkap dengan CRH, reseptor CRH, dan protein pengikta CRH. CRH menginhibisi produksi androgen yang distimulasi LH di sel teka, nampaknya dengan menekan ekspresi gen P450c17.

Hormon anti-müllerian diproduksi oleh sel granulosa dan dapat memainkan peran dalam matures oosit (menghambat meiosis oosit) dan perkembangan folikuler. Hormon anti-müllerian secara langsung menghambat proliferasi sel granulosa dan sel luteal, sekaligus juga proliferasi yang distimulasi faktor pertumbuhan epidermal.

Cairan folikuler mencegah kelanjutan meiosis hingga surge LH preovulatorik hingga dengan mengatasi atau menghilangkan inhibisi. Aksi ini diakibatkan oleh inhibitor maturasi oosit (oocyte maturation inhibitor/OMI). Pregnancy-associated plasma protein A, ditemukan dalam plasenta, juga terdapat pada cairan folikuler. Dapat menghambat aktivitas proteolitik didalam folikel sebelum ovulasi. Endotelin-1 merupakan peptide, dihasilkan pada sel endotel vaskuler, dimana mungkin merupakan substansi yang sebelumnya diketahui sebagai inhibitor lutenisasi; ekspresi gen endotelin diinduksi oleh hipoksia yang terkait dengan granulosa avaskuler, dan menginhibisi produksi progesterone. Oksitosin ditemukan pada folikel preovulatorik dan korpus luteum. Protein pengikat hormon pertumbuhan terdapat dalam cairan folikuler dan serupa ciri-cirinya dengan protein pengikat pada serum.

Ringkasan Kejadian Penting pada Folikel Antral

1. Produksi estrogen fase folikuler dijelaskan dengan mekanisme dua sel, dua gonadotropin, memperbolehkan terjadinya penciptaan lingkungan mikro dikuasai estrogen yang sangat diperlukan.

2. Penyeleksian folikel dominan ditetapkan selama hari ke-5 dan ke-7, dan selanjutnya, tingkat perifer estradiol mulai meningkat secara signifikan pada siklus hari ke-7.

3. Tingkat estradiol, berasal dari folikel dominan, meningkat secara perlahan, dan lewat dampak umpan balik negative, mengeluarkan pengarun menekan yang lebih hebat secara progresif terhadap pelepasan FSH.

4. Sambil mengarahkan penurunan dalam tingkat FSH, peningkatan estradiol saat midfolikuler mengeluarkan umpan balik positif pada sekresi LH.

5. Aksi positif estrogen juga termasuk modifikasi molekul gonadotropin, meningkatkan kualitas (bioaktivitas) juga kuantitas FSH dan LH saat pertengahan siklus.

6. Tingkat LH meningkat secara perlahan selama fase folikuler lambat, mengstimulasi produksi androgen pada teka, dan mengoptimalisasi maturasi akhir dan fungsi folikel dominan.

7. Respon unik terhadap FSH memperbolehkan folikel dominan untuk menggunakan androgen sebagai zat dan mempercepat produksi estrogen.

8. FSH menginduksi kemunculan reseptor LH pada sel granulosa.9. Tanggapan folikuler terhadap gonadotropin dimodulasi oleh berbagai hormon

pertumbuhan dan peptide autokrin-parakrin.10. Inhibin-B, disekresi oleh sel granulosa dalam menanggapi FSH, secara langsung

menekan sekresi FSH pituitary.11. Aktivin, berasal dari pituitary dan granulosa, mengaugmentasi sekresi dan aksi FSH.12. IGF meningkatkan semua aksi FSH dan LH.

Pertumbuhan dan Perkembangan Folikuler pada Ovarium Primata: Merumuskan Mekanisme

Bukti yang ada secara kuat mengindikasikan bahwa peptide autokrin-parakrin, bukan estrogen, memainkan peran besar dalam meregulasi pertumbuhan dan perkembangan folikel ovarium di primata. Pada percobaan pada monyet, tidak ada pengurangan dalam jumlah total atau ukuran folikel yang terjadi saat produksi estradio secara efektif ditekan oleh pengobatan dengan inhibitor sistem enzim aromatase atau dengan inhibitor 31-hidroxysteroid dehydrogenase. Perkembangan oosit tidak diubah, walaupun tingkat fertilisasi berikutnya berkurang dengan pengobatan ini. Perdebatan lainnya mengenai peran besa estrogen adalahnya stimulasi yang berhasil dilakukan dengan gonadotropin pertumbuhan dan perkembangan folikuler normal pada wanita dengan defisiensi 17-hydroxylase (kelainan yang diturunkan yang mencegah produksi androgen dan estrogen).

Pengurangan peran untuk estrogen kemudian didukung lebih lanjut oleh respin wanita dengan defisiensi gonadotropin untuk pengobatan dengan rekombinan (murni) FSH. Beberapa aromatisasi terjadi, mungkin dengan menggunakan androgen yang berasal dari kelenjar adrenal, menghasilkan tingkat estradiol fase folikuler awal, tetapi steroidogenesis yang banyak tidak mungkin tanpa adanya LH untuk menyediakan produksi teka akan zat androgen. Akan tetapi, oosit diperoleh, dan dengan fertilisasi in vitro, kehamilan dicapai. Respon yang sama ini juga diobservasi dalam percobaan yang menggunakan antagonis GnRH untuk menghasilkan monyet defisiensi LH oleh pemberian FSH manusia murni rekombinan

Hasil-hasil mengindikaskan bahwa FSH dibutuhkan untuk folikulogenesis awal, dan pada primate, peptide autokrin-parakrin telah mengambil peran penting dalam memodulas respon gonadotropin. Pertimbangakan aksi berikut yang telah didokumentasikan pada ovarium primate:

1. Inhibin dan aktivin meregulasi sintesis androgen pada sel teka manusia. Inhibin meningkatkan dan aktivin menekan aksi stimulatorik LH dan/atau IGF-I, dan inhibin dapat mengatasi aksi inhibitorik aktivin pada sel teka.

2. Pada sel granulosa belum matang, aktivin mengaugmentasi semua aktivitas FSH, terutama aktivitas aromatase (produksi estrogen).

3. Pada sel granulosa lutenisasi, aktivin memiliki aktivitas mitogenik langsung dan menekan steroidogenesis dalam respon terhadap LH, sedangkan inhibin tidak memiliki dampak pada aromatase yang dependen LH pada sel granulosa matang.

4. Pada fase folikuler, produksi granulosa inhibin berada dibawah kendali FSH, tetapi saat fase folikuler lambat terjadi perubahan, berpuncak pada kendali LH akan sintesis inhibin luteal.

5. Saat folikel tumbuh, produksi aktivin menurun dan produksi inhibin meningkat. Selain itu, tingkat follistatin meningkat dalam cairan folikuler dengan peningkatan pertumbuhan folikel, sebuah mekanisme untuk menurunkan aktivitas aktivin. Pada fase folikuler awal, FSH dan estradiol meningkatkan sekresi inhibin-B, mungkin secara tidak langsung dengan meningkatkan jumlah sel granulosa, sedangkan pada fase folikuler lambat, saat tingkat LH meningkat, sekresi inhibin-A lebih dipilih.

Aksi-aksi ini bersatu setelah formulasi berikut: Pada fase folikuler awal, aktivin dihasilkan oleh granulosa pada folikel belum matang meningkatkan aksi FSH pada aktivitas aromatase dan pembentukan reseptor FSH dan LH, sambil secara bersamaan meneka sintesis androgen teka. Pada fase folikuler lambat, peningkatan produksi inhibin (spesifiknya inhibin-B) oleh granulosa (dan menurunkan aktivin) mempromosikan sintesis androgen di teka dalam respon terhadap LH dan IGF-II untuk menyediakan zat untuk produksi estrogen yang lebih hebat di granulosa. Pada granulosa matang folikel preovulatorik dominan, aktivin bertindak untuk mencegah lutenisasi premature dan produksi progesterone.

Folikel yang berhasil adalah yang memperoleh tingkat tertinggi aktivitas aromatase dan reseptor LH dalam respon terhadap FSH. Folikel yang berhasil diciri-cirikan dengan estrogen tertinggi (untuk aksi umpan balik sentral) dan produksi inhibin terhebat (untuk aksi local dan sentral). Pencapaian ini terjadi sinkronis dengan ekspresi aktivin yang tepat. Tingkat tertinggi aktivitas gen menyandikan aktivin ditemukan pada folikel antral belum matang dan tingkat terendah pada folikel preovulatorik. Sehingga protein aktivin (dimana meningkatkan aktivitas FSH) diproduksi dalam jumlah besar pada perkembangan folikel awal untuk meningkatkan reseptivitas folikel terhadap FSH. Seperti dengan tingkat inhibin yang bersirkulasi, inhibin-B merupakan inhibin predominan dalam cairan folikuler folikel preantral dan inhibin-A meningkat saat folikel menjadi besar dan matang. Sintesis inhibin dan sekresi selama fase folikuler diregulasi oleh FSH dan faktor pertumbuhan.

Konsentrasi androgen yang tepat pada sel granulosa meningkatkan aktivitas aromatase dan produksi inhibin, dan juga inhibin mempromosikan stimulasi LH pada sintesis androgen tekal. Dengan perkembangan folikel, dan fungsi luteal adalah mengubah produksi inhibin menjadi tanggapan LH untuk mempertahankan penakanan FSH secara sentral dan peningkatan aksi LH secara local. Tentu saja, tanggapan folikel ovarium terjadap FSH dan LH eksogenous untuk fertilisasi in vitro mengindikasikan bahwa maturasi final dan fungsi folikel dominan sebelum ovulasi secara signifikan dipengaruhi oleh LH. Maturasi final folikel dominan dan kesehatan oosit dioptimalkan dengan kehadiran LH.

Peran yang lebih rendah diugaskan kepada insulin-like growth faktors dalam pandang produksi berhasil folikel multiipel yang berhasil, folikel penghail estrogen yang menghasilkan oositrnyang dapat difertilisasi pada wanita dengan defisiensi IGF-I yang diangani dengan gonadotropin. Faktor-faktor pertumbuhan mengambil peran, dimana mungkin tidak esensial, sebagai agen fasilitator. Namun, keberhasilan kehamilan pada wanita dengan defisiensi IGF-I dapat mengindikasikan kepentingan IGF-II yang lebih hebat.

Ringkasan Kejadian Penting pada Folikel Ovarium Primata

1. FSH memiliki aktivitas yang banyak pada sel granulosa, mengstimulasi aromatisasi androgen hingga estrogen,meningkatkan kandungan reseptor FSH dan LH pada sel granulosa, mengstimulasi proliferasi sel granulosa, dan menghasilkan faktor autokrin-parakrin, terutama aktivin dan inhibin.

2. Di granulosa pada awal fase folikuler, aktivin mengaugmentasi aktivitas FSH: ekspresi reseptor FSH, aromatisasi, produksi inhibin/aktivin, dan ekspresi reseptor LH. Pada teka, aktivin menekan produksi androgen, memperbolehkan kemunculan lingkungan mikro estrogen.

3. Nanti pada fase folikuler, inhibin meningkatkan stimulasi LH sintesis androgen pada teka untuk menyediakan zat untuk aromatisasi kepada estrogen di granulosa, membuatnya tersedia dalam jumlah besar estrogen yang diperlukan untuk aksi folikuler local dan untuk memicu surge LH.

4. Inhibin-B disekresi oleh sel granulosa ke sirkulasi, dimana akan beraksi dengan cara endokrin yang klasik untuk menekan sekresi FSH oleh kelenjar pituitary, sebuah metode penting untuk memastikan dominansi folikel tunggal.

5. Dengan kemunculan reseptor LH, produksi inhibin dipertahankan karena datang dibawah kendali LH.

6. Pada fase folikuler lambat, maturasi akhir folikel menghasilkan tingkat steroidogenesis yang diinginkan dan oosit dengan viabilitas terbaik membutuhkan kehadiran LH.

7. Semua fungsi dimodulasi oleh sejumlah faktor pertumbuhan, dan IGF-II mungkin penting.