Fisiologi Kontraksi Uterus.docx

8/9/2019 Fisiologi Kontraksi Uterus.docx

1/9

3.2. Fisiologi Kontraksi Uterus

Kehamilan pada umumnya ditandai dengan aktivitas otot polos miometrium yang relatif

pelan, yang memungkinkan pertumbuhan dan perkembangan janin intra uterin, sampai dengan

kehamilan aterm. Menjelang persalinan otot polos uterus mulai menunjukkan aktivitas kontraksi

yang secara terkoordinasi, diselingi dengan suatu periode relaksasi, mencapai puncaknya

menjelang persalinan, dan secara berangsur menghilang pada periode post partum. Mekanisme

regulasi yang mengatur aktivitas kontraksi miometrium selama kehamilan, persalinan dan

kelahiran sampai dengan saat ini masih belum jelas.

Perubahan keadaan miometrium yang relatif tenang selama kehamilan yang kemudian

menjadi aktif berkontraksi menjelang persalinan, secara berurutan, disebut sebagai periode

aktivasi, periode stimulasi dan periode involusi segera sesudah bayi lahir (Challis dan Lye.

!ransformasi ini berhubungan erat dengan aktivitas dari beberapa protein intraseluler yang

disebut sebagai contraction associated proteinspada sel otot polos miometrium yang terdiri dari,

membrane cell receptors, ionic channels, gap junction proteins dancontractile proteins. Protein"

protein ini, nampaknya segera terbentuk dan meningkat pada akhir kehamilan, umumnya setelah

kehamilan #$"#% minggu.

3.2.1. Hubungan Kontraksi Miometrium Dengan Aktivitas Elektrik

&asar mekanisme kontraksi"relaksasi kontraksi uterus adalah perubahan aktivitas elektrik.

Membran plasma sel menyusun suatu barier permiabilitas terhadap beberapa molekul biologis.

Perbedaan potensial elektrik diantara membran plasma (disebut sebagai membrane potential

dapat terjadi kerena distribusi yang relatif tidak sama beberapa ion yang terletak intra dan ekstra

sel. 'al ini disebabkan oleh karena adanya suatu biomolekul yang bermuatan negatif intraseluler

dalam jumlah besar yang tidak dapat keluar, dan adanya suatu kanal membran plasma yang

selektif yang meregulasi influks dan efluks beberapa ion seperti sodium (a), potassium (K),

kalsium (Ca*) dan klorida (Cl". Permabilitas kanal ion tersebut diregulasi oleh beberapa macam

variasi signal. +on" ion bergerak melalui kanal tersebut dengan suatu arah yang ditentukan oleh

perbedaan konsentrasi diantara kedua sisi barier, dan oleh potential membrane.

esting membrane potential ditentukan terutama oleh permiabilitas dan konsentrasi relatif

a), K), dan Cl". Konsentrasi a), Ca*) dan Cl" relatif lebih tinggi ekstraseluler, sementara

konsentrasi K)relatif lebih tinggi intraseluler. esting membrane potential di miometrium pada

umumnya adalah -/m0 s1d -2/m0. 'al ini akan menjadi lebih negatif ("3/ m0 selama

kehamilan, dan meningkat sampai "2 m0 pada kehamilan near term.

Miometrium menunjukkan perubahan ritmik dari membrane potential, yang disebut

sebagai slow waves. Pada threshold potential, terdapat suatu depolarisasi cepat yang dapat

membangkitkan suatu potensial aksi pada puncak darislow waves. Potensial aksi ditandai dengan


2/9


3/9

fosforilasi protein conne8indan menghasilkan penutupan gap junction. Penelitian lain

menunjukkan bah4a c:MP meningkatkan ekspresi gap junction dan komunikasi interseluler

pada suatu immortalized myometrial cell lineyang diderivasi dari 4anita hamil aterm.

Gap junctionakan secara cepat menghilang sesudah persalinan sebagai akibat dari proses

internalisasi, endositosis dan digestion, yang diiringi dengan penurunan eksitabilitas dan

kontraktilitas otot polos miometrium.

3.3. Mekanisme "a2#$alam kontraksi otot uterus

Peningkatan Ca*) intraseluler akan memicu kontraksi otot. 5truktur dasar kontraksi adalah

pergerakan relatif dari molekul thick and thin filaments pada kontraktil aparatus. intraseluler. Thin filaments

menyusup kedalam suatu pita padat yang berhubungan dengan cytosceletal network,

memudahkan pembangkitan tenaga pada setiap arah dalam sel. ;tot polos pada umumnya

menjaga suatu =high force> dengan kebutuhan energi yang relatif kecil, dan menunjukkan

pemendekan yang lebih besar dibandingkan otot bergaris.

Myosin merupakan protein thick filaments dari aparatus kontraktil intraseluler. Myosin

otot polos merupakan suatu protein he8amer yang terdiri dari * heavy chainsubunits (*//k& dan

* pasang protein, masing"masing */ k& dan 9$ k& light chain. 5etiap heavy chainmempunyai

suatu kepala globuler yang berisi actin binding sitesdan adenosine triphosphate(:!P hydrolysis

activity(:!P"ase.

+nteraksi actin myosin diregulasi oleh Ca*). Pada miometrium, seperti juga otot polos

yang lain, efek dari Ca*) dimediasi oleh suatu Ca*) binding protein calmodulin(CaM. Kompleks

Ca*)"CaM berikatan dan meningkatkan aktivitas dari myosin light chain kinase(MLCK dengan

suatu mekanisme yang menurunkan aliran outo"inhibitory region dari kinase tersebut. MLCK

memfosforilasi myosin */"k& light chain pada suatu residu serine yang spesifik didekat terminal

. 6osforilasi myosin berhubungan dengan suatu peningkatan aktivitas acto"myosin :!P"ase dan

memfasilitasi interaksi actin"myosin dengan meningkatkan fleksibilitas dari head/neck region.

5ejumlah protein lain, mungkin ikut serta dalam regulasi pada level actin filament, seperti

halnya tropomyosin, caldesmon dan calponin. !ropomyosin dan caldesmon meningkatkan ikatan

actin terhadap myosin dan ikatan actin"myosin terhadap Ca *) "CaM. +nteraksi dengan Ca*)"CaM


4/9

mengurangi efek caldesmon dan calponin terhadap interaksi actin"myosin. Keduanya,

caldesmondan calponin menghambat aktivitas acto"myosin":!P"ase? hambatan ini akan berbalik

oleh kompleks Ca*)"CaM atau oleh fosforilasi suatu Ca*)sensitive kinase. @adi, protein"protein ini

melengkapi suatu arti regulasi interaksi actin"myosin dan aktivitas associated :!P"ase dan

berimplikasi pada regulasi dari cross bridge cycling.

Pada miometrium manusia, peningkatan tension adalah berhubungan dengan suatu

peningkatan Ca*)dan fosforilasi myosin light cahian. Peningkatan Ca*)mendahului fosforilasi

myosin light chain dan fosforilasi maksimal terjadi sebelum tenaga maksimal tercapai. Antuk

jumlah yang sama dari tenaga yang dibangkitkan, fosforilasi yang terjadi lebih sedikit pada

miometrium pada kehamilan akhir, dibandingkan dengan miometrium tanpa kehamilan. atio

stress1 light chain phosphorilationadalah *,* kali lebih besar pada miometrium 4anita hamil.

5ampai saat ini, basis fisiologis terjadinya fenomena ini, dimana terjadi peningkatan efisiensi

seperti diatas belum diketahui dengan jelas.

Meskipun jumlah actin dan myosin meningkat persel selama kehamilan, tidak terdapat

peningkatan pergram jaringan atau per"miligram protein, dan tidak ada perbedaan pada aktivitas

spesifik dari myosin light chain kinase atau phosphatase yang melepaskan gugus fosfat.

Menariknya miometrium domba hamil juga mampu menghasilkan tenaga yang lebih besar per"

stimulus tanpa perbedaan pada fosforilasi myosin light chain, dibandingkan dengan miometrium

tidak hamil, meskipun didapatkan peningkatan isi dari myosin dan actin pergram berat basah

jaringan miometrium.

Meskipun regulasi fosforilasi myosin Ca*)

mempunyai efek utama pada kontraksi otot

polos, mekanisme yang lain juga penting, sebagai contoh adalah peningkatan tegangan pada


5/9

miometrium, dan otot polos yang lain, dapat terjadi sebagai respon terhadap signal eksternal

tanpa suatu perubahan membrane potential atau perubahan level Ca *). 5ensitisasi Ca*), sebagai

contoh, dengan suatu peningkatan ratio tenaga1 Ca*)sebagai respon terhadap bahan contractant,

mungkin melibatkan peran dari intracellular signaling pathways yang meregulasi aktivitas

phosphatases.

Mekanisme multiple yang berperan pada proses relaksasi meliputi, pengurangan Ca *),

inhibisi MLCK, aktivasi phosphatases dan perubahan membrane potential. Pada miometrium

manusia siklus kontraksi1 relaksasi spontan, berhubungan dengan proses fosforilasi1 defosforilasi

dari myosin light chain dan perubahan aktivitas MLCK.

5elama suatu stretch induced contraction pada miometrium manusia, tenaga dan

fosforilasi light chain menurun, sedangkan Ca*) tetap meningkat secara bermakna. Peningkatan

Ca*) menghasilkan suatu aktivasi dari Ca*) "CaM -dependent kinase ++, enBim yang

memfosforilasi MLCK, menghasilkan penurunan aktivitas MLCK dan menghasilkan penurunan

afinitas dari Ca*) "CaM. @adi, fosforilasi dari MLCK akan menurunkan sensitivitas Ca*)

(desensitisasi darifosforilasi myosin light chain.

Phosphatase memainkan peran penting dalam menentukan sensitivitas dari kontraktil

apparatus terhadap stimuli dan perubahan Ca*). 5ejumlah phosphatase aktif melepaskan gugus

phosphate dari myosin light chain, dari MLCK, dari calponin, dan dari caldesmon. Phosphatase

dapat diregulasi oleh efek langsung pada catalytic subunit"nya atau efek pada targeting atau

regulating subunit"nya.

Konsentrasi Ca*) ekstra seluler adalah dalam kisaran mM, sedangkan Ca*) pada

miometrium adalah sekitar 9// nM - 9/ nM dan dapat meningkat sampai dengan #// nM - //

nM selama periode stimulasi. 5uatu variasi dari kanal ion terbukti mengontrol Ca *) masuk

kedalam miometrium. 5uatuLtype voltageactivated !a"# channels(L"0;Cs telah ditemukan

pada miometrium manusia dan aktif pada membrane potential yang fisiologis. Penelitian pada

mammalia rendah menunjukkan bah4a, densitas L0;Cs meningkat selama periode kehamilan.

Kanal ini sensitive terhadap kerja dihydro pyridine dan seringkali merupakan target dari terapi

tokolitik dengan agen"agen seperti nifedipine dan ritrodrine.

&epolarisasi yang menyertai suatu action potential ditandai dengan Ca*)masuk dalam

jumlah besar melalui kanal ini. &epolarisasi pada saat yang sama, merangsang L"0;Cs,

4alaupun Ca Ca*)meng"inaktifasikan mereka. !erdapat bukti luas bah4a kontraksi miometrium

secara spontan atau oleh suatu rangsangan, memerlukan adanya fungsi L"0;Cs. Meskipun

demikian terdapat data yang menimbulkan konflik yang berhubungan dengan kemampuan

contractants seperti, oksitosin, untuk merangsang L"0;Cs secara langsung.


6/9

:ktivitas dari L"0;Cs dapat berkurang oleh adanya hiperpolarisasi membran. !a"#$

activated %# channels, teraktivasi sebagai respon terhadap peningkatan Ca*), atau oleh

rangsangan suatu agen relaksan, dapat menggambarkan peran ini. 5timulasi tipe lain dari K)

channels akan memberikan efek yang sama. Ca*)dapat pula memasuki sel melalui kanal"kanal

yang terbuka sebagai respon terhadap suatu signal yang dibangkitkan oleh pelepasan Ca *) dari

penyimpanan intraselur. &ntracellular !a"# release activated channels (+C:Cs telah dapat

dilakukan klonisasi pada mammalia rendah, tetapi bukti"bukri bah4a mereka berfungsi pada

miometrium nmanusia adalah secara tidak langsung. 7lokade dari pelepasan Ca*) intraseluler

akan menghambat masuknya o'ytocin$stimulated !a")pada sel miometrium. 5ejak kanal"kanal

ini dapat diidentifikasi dan dikarakterisasi, maka memungkinkan untuk mentarget mereka untuk

inhibisi pada kontrol kontraksi miometrium yang tidak dikehendaki. !ipe lain dari kanal Ca *)

meliputi T (transient) type !a"# channels dan non$selective cation channels pada miometrium

sudah pernah dilaporkan sebelumnya. :pakah kanal"kanal ini penting artinya dalam hal

peningkatan Ca*)atau perubahan membrane potential, belum jelas benar.

Pelepasan Ca*) dari intraseluler adalah mekanisme utama dalam hal dimana Ca*) dapat

meningkat. 7eberapa agen stimulator bekerja meningkatkan Ca*) melalui reseptor spesifik

mereka. eseptor ini akan mengaktivasiphospholipase ! (PLC baik secara langsung maupun

tak langsung. PLC menghidrolisis phosphatidyl inositol biphosphate untuk membangkitkan

inositol 9,,2 triphosphate (+P# dan diacyl glycerol (&:D. +nositol triphosphate, menstimulasi

pelepasan Ca*) dari penyimpanan intraseluer dan diacyl glycerol mengaktivasi protein kinase C.

:da beberapa bentuk PLC , masing"masing merangsang signal transduction pathway yang

berbeda. PLCE diaktivasi oleh reseptor yang mempunyai aktivitas tyrosine kinase dan

bertanggung ja4ab terhadap kerja beberapa agonis seperti, epidermal growth factor(FD6 pada

miometrium. 5edangkan PLCG isoform, diaktivasi oleh beberapa agonis seperti oksitosin yang

menstimulasi suatu heterotrimerik guanosine triphosphate (D!P"binding protein dari keluarga

D"HI 99. 5elain itu PLC"G juga distimulasi oleh subunit GE yang dilepas dari suatu heterotrimeric

D proteins.

egulasi dari suatu myometrial phospho"inositide turn over, nampaknya merupakan

sesuatu yang spesifik untuk species, agonis dan status hormonal. Phospho"inositide turn over

dihambat oleh aktivitas adenyl cyclase, c:MP generation dan aktivasi protein kinase :.

Mekanisme ini distimulasi oleh suatu D!P -binding protein, D"H#dan dhambat oleh D"H9.

+nhibisi protein kinase : pada phospho inositide turn over melibatkan fosforilasi beberapa

komponen dari phospholipase C" D!P binding protein path4ay. 5elama kehamilan, ekspresi DH#

meningkat pada miometrium dan functional coupling dari DH# terhadap adenyl cyclase


7/9

meningkat, mungkin berhubungan dengan uterine Iuiescence selama kehamilan? 4alupun

demikian akan menurun pada akhir kehamilan.

*nergy $dependent system dari transport Ca*)mela4an gradien konsentrasi memberikan

kontribusi pada relaksasi sel miometrium, suatu plasma membrane :!P"driven Ca*)pump, yang

dihambat oleh oksitosin dan sedangkan relaksan akan merangsang efluks Ca*) . 5uatu a)" Ca*)

e8changer, juga didapatkan pada membrane plasma. !etapi mempunyai afinitas yang lebih rendah

terhadap Ca*)dan oleh karenanya mungkin memainkan peran yang lebih kecil pada regulasi

konsentrasi Ca*)

Ca*)pumpsjuga terdapat pada endoplasmic reticulum dan mitokondria dari sel otot polos

uterus, yang mungkin ikut berperan pada pengisian inositol triphosphste sensitive intracellular

!a"#stores,dan pada akhirnya mampu mencegah suatu Ca*) overload.

Protein kinase C, suatu keluarga dari serine"threonine protein kinases, berperan penting

pada berbagai respon seluler terhadap various agonists, dan mempunyai distribusi yang luas pada

bermacam jaringan he4an mammalia. !erdapat 99 isoforms dari protein kinase C yang pernah

dilaporkan, terbagi menjadi # kelompok menurut cara kerjanya. Kelompok pertama, meliputi

isoform konvensional ( PKCH, G9, G99, dan E teraktivasi sebagai respon terhadap

phosphatidylserine, diacylglycerol, dan calcium. Kelompok kedua, terdiri dari 2 isoform (PKCJ,

, , , N, teraktivasi sebagai respon terhadap phosphatidylserine dan diacylglycerol, tetapi tidak

memerlukan calcium. Kelompok ketiga, meliputi * atipikal" isoform yaitu PKCO dan PKC,

untuk aktivasinya hanya memerlukan phosphatidylserine.(9$. Pada miometrium 4anita tidak

hamil terdapat berbagai protein kinase C isoBymes seperti halnya, PKC"H, E, J, N, Q dan O? dan

tetapi tidak didapatkan isoBymes sepertihalnya, PKC"G9, G*, , atau . Pada miometrium 4anita

hamil terdapat keduanya, yang baik sebelum dan selama persalinan menunjukkan peningkatan

jumlah yang bermakna.

5alah satu aspek penting pada regulasi kontraksi miometrium adalah suatu

fosforilasi1defosforilasi selektif protein kontraktil intraselular miometrium, yang mengakibatkan

aktivasi dan inaktivasi protein tersebut. 6osforilasi ini dilakukan oleh suatu keluarga besar

proteinkinase, yang diantaranya adalah proteinkinase C (PKC. PKC berperan penting pada

proses trans"membrane signal transduction pada beberapa sel mammalia. Pada beberapa reseptor

dan D"protein"mediated path4ays, PKC diaktivasi oleh suatu second messenger, bisa

diacylglycerol maupun ion kalsium.

Peranan PKC pada pada kontraksi miometrium belum jelas sepenuhnya. Pada

miometrium tikus, aktivasi PKC akan menghambat o8ytocin"induced myometrial contractility.

Pada miometrium manusia, aktivasi PKC akan meningkatkan o8ytocin"mediated myometrial

contractility, dan secara hipotetik diduga berperan pada suatu sustained stimulation dari aktivitas


8/9

miometrium selama preiode persalinan.7elum jelas benar mengenai berbagai jenis PKC isoBymes

yang mana, yang terdapat pada miometrium manusia, yang jelas terdapat perbedaan distribusi

jenis PKC isoByme pada berbagai jaringan yang berbeda. 'al ini penting karena terdapat berbagai

PKC isoByme yang mempunyai sensitivitas yang berbeda terhadap second messenger

diacylglycerol dan ion kalsium. Pada penelitian dengan menggunakan teknik 4estern immonoblot

analysis, telah dapat diidentifikasi keduanya yaitu? calcium ion"dependent PKC dan calcium ion"

independent PKC isoBymes pada jaringan miometrium.

edistribusi dari calcium ion$dependent dan calcium ino$independent PKC isoBymes

dapat dideteksi setelah suatu eksposur dengan 9*"/"tetra decanoyl phorbol"9#"acetate (!P:, atau

oksitosin. ;8ytocin"stimulated translocation dari PKC"H, telah dapat diidentifikasi pada kultur

miometrium dengan menggunakan teknik immuno"histochemical.

&iacylglycerol dan inositol 9,,2"triphosphate merupakan dua second messengers yang

teraktivasi dalam jumlah eIuimolar sesudah adanya ikatan suatu uterotonic agonists (contohnya

oksitosin dengan suatu heptahelical D"protein coupled membrane receptors. Ketika fungsi

diacylglyerol sebagai protein kinase C activator diperlukan, suatu agonist"induced meningkatkan

level diacylglycerol akan menimbulkan efek paradoksal, bukan suatu rangsangan, melainkan

suatu inhibisi kontraksi miometrium. Keadaan ini dapat terjadi karena suatu rapid removal dari

diacylglycerol oleh berbagai enBim miometrium menurunkan availability diacylglycerol sebagai

suatu protein kinase C activator.

&iacylglycerol didegradasi oleh dua macam enBim yaitu, diacylglycerol lipase dan

diacylglycerolkinase, menghasilkan generasi monoacylglycerol dan phosphatidic acid.

7erdasarkan konversi enBimatik dari diacylglycerol menjadi monoacylglycerol and arachidonic

acid, 5chrey et al, telah berhasil menunjukkan bah4a diacylglycerol lipase terdapat pada

miometrium manusia.

+nhibisi degradasi diacylglycerol terbukti menghasilkan inhibitory effect yang signifikan

pada o8ytocin"stimulated uterine contraction pada tikus coba yang hamil maupun tidak hamil,

menunjukkan pentingnya peran katabolisme diacylglycerol dalam pengaturan kontraksi

miometrium. Pada miometrium tikus tidak hamil, diacylglycerol kinase nampaknya berperan

penting pada degradasi diacylglycerol, yang diproduksi sebagai respon terhadap rangsangan

oksitosin? sedangkan pada miometrium tikus hamil, keduanya diacylglycerol kinase dan lipase

nampak efektif mendegradasi diacylglycerol.

Pada keadaan normal, diacylglycerol diproduksi sebagai respon terhadap rangsangan

oksitosin terhadap phosphatidyl"inositol"signaling path4ays secara efisien dikatabolisme oleh

diacylglycerol kinase (dan diacylglycerol lipase pada tikus hamil, mencegah feedback inhibition

oleh activated protein kinase C pada kontraksi miometrium. :pabila degradasi diacylglycerol ini


9/9

dicegah, maka rangsangan oksitosin pada jaringan miometrium akan menghasilkan akumulasi

diacylglycerol, dan terjadinya suatu concentration related inhibition dari aktivitas kontraksi

secara keseluruhan.

Fisiologi Kontraksi Uterus.docx

Documents

Transcript of Fisiologi Kontraksi Uterus.docx