FIRST-PASS EFFECT

Untuk beberapa obat rute pemakaian mempengaruhi kecepatan metabolismenya. Sebagai contoh, obat yang diberikan parenteral, transdermal, atau inhalasi akan mempunyai kemungkinan untuk terdistribusi dalam tubuh sebelum dimetabolisme oleh hati. Sebaliknya, obat-obat yang diberikan secara oral diabsorpsi secara normal dalam duodenal dari usus halus dan ditranspor melalui pembuluh mesenterika menuju vena porta hepatik dan kemudian ke hati sebelum ke sirkulasi sistemik. Obat-obat yang dimetabolisme dalam jumlah besar oleh hati atau oleh sel-sel mukosa usus halus menunjukkan availabilitas sistemik yang jelek jika diberikan secara oral. Metabolisme secara cepat dari obat-obat yang diberikan secara oral sebelum mencapai sirkulasi umumdisebut first pass effects atau eliminasi presistemik (Shargel & Yu, 2005).

PETUNJUK ADANYA FIRST-PASS EFFECTSTerjadinya First-pass effect dapat diduga apabila terdapat berkurangnya jumlah senyawa induk atau obat utuh dalam sirkulasi sistemik sesudah pemberian oral. Dalam hal demikian AUC untuk obatt-obat yang diberikan secara oral lebih kecil dari AUC obat yang sama yang diberikan secara IV. Dari percobaan pada binatang First-pass effect dianggap terjadi jika obat utuh didapat dalam kanul vena porta hepatik tetapi tidak terdapat dalm sirkulasi umum(Shargel & Yu, 2005).Dengan menganggap obat stabil secara kimia dalam saluran cerna, dan obat diberikan secara oral dalam bentuk larutan untuk memastikan absorpsi sempurna maka area dibawah kurva konsentrasi obat dalam plasma (AUC) harus sama dengan AUC bila obat dengan dosis yang sama diberikan secara intravena. Oleh karena itu pengujian bioavailabilitas absolut, F, dapat menunjukkan hilangnya obat oleh hati karena terjadinya first-pass effects.[AUC]0oralF =[AUC]0IVUntuk obat-obat yang mengalami first-pass effects, [AUC]0oral lebih kecil dibanding [AUC]0IV dan F kurang dari 1. Obat seperti isoproterenol atau nitrogliserin akan mempunyai nilai F kurang dari 1, oleh karena ini mangalami first-pass effects yang bermakna(Shargel & Yu, 2005).

ABSORBSI1. Jelaskan bagaimana pH lambung, pengosongan lambung dan motilitas usus mempengaruhi absorpsi obat?v pH lambung mempengaruhi absorbsi obat :Secara teori semakin kontras beda pH obat dengan pH local maka semakin banyak yang ter-ion maka obat asam lemah diabsorbsi optimal di lambung sedangkan obat basa lemah diabsorbsi optimal di usus. Faktanya absorbsi obat asam maupun basa lebih banyak terjadi di usus karena luas permukaan dan fungsi fisiologisnya ( terdapat fili ). Jadi intinya semakin banyak yang ter-ion maka semakin sedikit yang terabsorbsi.v Gastric emptying (pengosongan lambung) mempengaruhi absorbsi obat :Semakin cepat lambung dikosongkan maka semakin cepat obat sampai di usus sehingga absorbsi semakin cepat dan onset cepat. Semakin cepat usus bergerak maka semakin sedikit obat yang terabsorbsi.Pengosongan lambung (Feldman,1984) :Soft drink GET (Gastric Emptying Time) 30 menitScrambled egg (digestible) GET (Gastric Emptying Time) 154 menitRadiopaque (undigestible) GET (Gastric Emptying Time) 3-4 jamPartikel besar (tablet, kapsul), ada makanan GET (Gastric Emptying Time) 3-6 jam.v Motilitas usus mempengaruhi absorpsi obat :Semakin cepat motilitas ususnya maka semakin sedikit jumlah obat yang terabsorbsi.2. Jelaskan pengertian tentang first pass effect (pre sistemik eliminasi) dan hubungannya dengan bioavaibilitas obat?v First pass effect adalah keadaan dimana beberapa obat yang dapat diambil oleh hati secara efisien dan dimetabolisme secara cepat sehingga jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik jauh berkurang dibanding jumlah obat yang diabsorbsi masuk ke dalam vena portae.v Proses-proses kimia dan fisika menyebabkan bioavaibilitas obat berkurang yang meliputi kelarutan obat jelek, absorbsi gastrointestinal yang tidak lengkap, dan metabolisme yang cepat pada saat melalui hati sebelum sampai ke sirkulasi sistemik (first pass effect). Bioavaibilitas obat yang rendah dapat juga dihasilkan oleh adanya first pass effect yang hebat walaupun sebenarnya obat tersebut diabsorbsi dengan baik pada saluran cerna.DISTRIBUSI1. Sebutkan organ (2) yang dapat menjadi organ reservoir obat dan jelaskan mengapa hal tersebut dapat terjadi?v Drug reservoir adalah komponen tubuh yang menjadi tempat akumulasi obat sehingga terdapat dynamic effect pada avaibilitas obat.v Komponen tubuh yang dapat menjadi drug reservoir yaitu:GIT as reservoir : Basa lemah di lambung terionisasi maka sulit diabsorbsi maka secara pasif terkonsentrasi di lambung.Beberapa obat diekskresi oleh kand. Empedu dalam bentuk aktif atau sebagai konjugat maka terjadi dihidrolisa di usus halus dan di reabsorbsi.Bone as reservoir : Tulang menjadi reservoirdan dapat melepaskan agen toksik secara lambat ke sirkulasi sistemik.2. Jelaskan kemungkinan yang terjadi pada pemberian 2 obat yang mempunyai ikatan protein obat yang berbeda (kuat dan lemah)?Ikatan protein obat yang berbeda dapat terjadi karena adanya tempat ikatan yang tidak spesifik. Hal ini berakibat obat-obat dapat saling mendesak secara kompetitif dari tempat ikatan. Obat yang terdesak tergantung pada konsentrasi obat tersebut dan afinitas masing-masing terhadap tempat ikatan yang tidak spesifik. Beberapa jenis obat sudah dapat menjenuhkan tempat ikatan pada protein plasma dalam konsentrasi plasma terapeutik.makin lipofil obat, makin tinggi ikatan pada protein plasma.ikatan pada protein plasma bersifar reversiblezat yang terikat pada protein plasma dari ruang intravasal tidak dapat masuk ke dalam sel.zat yang terikat pada protein plasma tidak dapat dimetabolisme.zat yang terikat pada protein plasma tidak dapat mencapai tempat kerja dan menjadi efektifzat yang terikat pada protein plasma tidak dapat dieliminasi melalui ginjal dan tidak dapa dihemodialisis.pada uremia, ikatan protein plasma obat-obatan dapat berkurang.Interaksi obat yang mempunyai relevansi klinis sebagai akibat saling mendesak dari ikatan protein plasma dapat terjadi, apabila ikatan dari protein plasma dari obat-obat yang tersedia jelas melebihi dari 90% dan obat yang terdesak dari ikatan ini memiliki lebar terapeutik yang sempit. Terdesaknya ikatan protein berakibat tanda-tanda overdosis digitoksin, peningkatan bahaya perdarahan(ikatan protein plasma 99%), timbul hipoglikemia.METABOLISME1. Jelaskan pengertian prodrug dan berikan contoh obatnya?Prodrug adalah obat yang diberikan dalam bentuk nonaktif yang kemudian diaktifkan kedalam tubuh (misal : oleh enzim di hati, di otak, atau oleh bakteri di usus)Contoh : L-dopa, Sulfasalazine2. Bagaimana mekanisme toksisitas obat pada sel hepar terkait dengan metabolisme obat tersebut?Hepar adalah organ utama dalam metabolisme obat, terutama obat-obat per oral. Pada dasarnya enzim hepar merubah obat menjadi bahan yang lebih polar dan mudah larut dalam air sehingga, mudah diekskresi melalui ginjal dan empedu. Metabolisme obat dalam hepar ada 2 tahap. Pada tahap I, terjadi reduksi hidrolisa dan oksidasi. Pada tahap ini belum terjadi proses detoksikasi, karenanya kadang-kadang terbentuk suatu bahan metabolit yang justru bersifat toksik. Pada tahap ke II, terjadi reaksi konjugasi dengan asam glukoronat, sulfat glisin, sehingga terbentuk bahan yang kurang toksik, mudah larut dalam air dan secara biologis kurang aktif. Metabolisme ini terjadi dalam mikrosom sel hati, dan yang berperan: NADPH C Reduktase dan Sitokrom p 450.Kebanyakan obat diubah di hati dalam hati, kadang-kadang dalam ginjal dan lain-lain. Kalau fungsi hati tidak baik maka obat yang biasanya diubah dalam hati tidak mengalami peubahan atau hanya sebagian yang diubah. Hal tesebut menyebabkan efek obat berlangsung lebih lama dan obat menjadi lebih toxic [4].Metabolisme obat di hepar terganggu oleh adanya zat hepatotoksik atau pada sirosis hepatis kaena pada keadaan-keadaan tesebut terjadi kerusakan sel parenim hati serta enzim-enzim metabolismenya. Dalam hal ini dosis obat yang eliminasinya terutama melalui metabolism di hati harus disesuaikan atau dikurangi. Demikian juga penurunan alir darah hepar, baik oleh obat maupun gangguan kardiovaskular, akan mengurangi metabolisme obat di hati.3. Jelaskan kemungkinan yang terjadi pada pemberian 2 obat, dimana satu obat sebagai pemicu ensim metabolisme (enzyme inducer)?Reaksi kimia terjadi dengan bantuan enzim. Enzim berfungsi mempercepat reaksi kimia, tanpa ia teribat didalamnya. Enzim dalam metabolisme dapat menghambat (inhibisi) atau mempercebat (induksi) kerja obat.Mekanisme induksi obat dari enzim metabolisme yaitu obat mengikat cytosolic reseptor masuk ke nukleus kemudian menstimuli transkripsi DNA produksi protein (sitokrom P450) tinggi. Mekanisme inhibisi obat yaitu obat bertindak sebagai kompetitor terhadap substrat maka obat akan menurunkan aktivitas sitokrom.EKSKRESI1. Jelaskan bagaimana perubahan pH urine menjadi asam atau basah karena obat atau makanan dapat mempengaruhi ekskresi obat dan bagaimana hubungannya dengan t1/2 obat yang lain (asam atau basah lemah)?Banyak obat yang bersifat asam lemah atau basa lemah, akan berubah derajat ionisasinya bila pH lingkungan diubah, hal ini sangat mempengaruhi ekskresinya melalui ginjal. Suatu obat yang bersifat basa akan diekskresikan lebih cepat dalam urin yang asam karena pH yang rendah dalam tubuli akan meningkatkan ionisasi dan menghambat reabsorbsi obat. Sementara itu obat yang bersifat asam akan diekskresikan jauh lebih cepat jika urin diubah menjadi alkalis. (ion trapping effect)Ion trapping effect ini digunakan secara klinik yaitu dengan kondisi suatu obat diuretika dikombinasikan dengan infus natrium bikarbonat untuk meningkatkan pH urine. Dengan cara ini ekskresi obat-obat tertentu berupa asam dapat dipercepat. Demikian juga pengasaman urin dapat digunakan untuk meningkatkan ekskresi obat basa.Ionisasi asam lemah atau basa lemah tergantung pada pH cairan tubulus. Manipulasi PH urine kadang-kadang berguna dalam meningkatkan ekskresi ginjal. Sebagai contoh pemberian bikarbonat membuat urin menjadi alkali, sehingga menionisasi aspirin, membuatnya menjadi kurang larut lemak, dan meningkatkan kecepatan ekskresi.2. Beberapa obat mengalami enterohepatic cycle. Jelaskan bagaimana hal tersebut terjadi dan pengaruhnya pada aktifitas farmakologik obat?Enterohepatic Cycle

Sel-sel hati mempunyai sistem trnasport yang serupa dengan tubuli ginjal. Sistem transport hati berfungsi untuk memindahkan berbagai substansi dari plasma ke dalam empedu. Berbagai konjugat yang hidrofilik (terutama glukuronida)dipekatkan ke dalam empedu dan dikeluarkan kedalam usus. Senyawa glukuronida akan mengalami hidrolisa melepaskan kembali obat yang aktif. Obat yang dilepaskan tersebut akan diabsorbsi kembali oleh usus, siklus ini dapat terjadi berulang-ulang dan disebut dengan enterohepatic cycle.Pengaruh dari enterohepatic cycle pada farmakologik obat adalah dapat memperpanjang lama kerja obat karena siklus membentuk semacam reservoir obat yang bisa mencapai 20% dari seluruh obat dalam tubuh. Contohnya digoksin (di ekskresikan kedalam empedu dalam bentuk tanpa konjugasi)FARMAKODINAMIK DASARFaktor-faktor apa saja yang dapat mempengaruhi farmakodinami obat sehingga mempengaruhi efek obat dan memerlukan penyesuaian dosis ? Jelaskan !Faktor yang mempengaruhi yaitu ada tidaknya suatu reseptor pada saat obat bekerja. Obat yang berikatan dengan reseptor mempunyai hubungan antara struktur kimia obat dengan affinitasnya dengan reseptor dan afinitas instrinsiknya. Kerja obat yaitu dengan memperhatikan adanya receptor-selektivity dan tissue-specificity. Spesifik yaitu hanya bekerja pada organ atau jaringan yang mempunyai tipe reseptor ttt (mis, agonis R/muskarinik, agonis R/a. Selektif yaitu hanya bekerja pada subtype reseptor ttt, mis agonis R/a-1, hanya bekerja pada organ yang memiliki R/a-1, dan tidak bekerja pada a-2. Selektifitashilang pada dosis besar.Molekl reseptor yang berikatan merupakan asam amino khusus, inilah yang menentukan selektifitas ikatan molekul reseptor dengan obat jadi memerlukan penyesuaian terhadap dosis obat yang digunakan.Sebagian obat bekerja tidak melalui interaksinya dengan reseptor . Sebutkan obat-obat tersebut dan bagaimana mekanisme kerjanya sehingga timbul efek farmakologis.!v Bekerja pada kanal ion : Ca antagonis, Local anastesi, Cardiac glycoside.v Mengubah fungsi enzim : COX inhibitor, MAO inhibitor, AChE inhibitor.v Bekerja pada system transpoter : Selektive Serotonin Reuptake Inhibitor, Inhibitor of Na-2Cl-K Symporter.v Bekerja pada sinyal transduksi protein : Tyrosine Kinase Inhibitor, Type 5Phospodiesterase.v Mekanisme unkonvensional : merusak struktur enzim.Berdasarkan mekanisme sinyal transduksinya reseptor diklasifikasikan menjadi 4 golongan. Uraian klasifikasi tersebut dan beri contoh reseptornya yang disertai dengan mekanisme transduksinya.!v Ligand-gated Ion Channels = reseptornya yaitu GABA (A-type), Nikotik Ach, 5-HT3serotonin, glutamate dan glisinLigand (obat) berinteraksi dengan reseptor menuju signal kemudian terjadi konformasi reseptor sehingga kanal ion terbuka dan ion masuk terjadi depolarisasi atau hiperpolarisasiv G-Protein Coupled Receptors = reseptornya B adrenergicGprotein dalam keadaan inaktif ketika terikat dalam bentuk GDP dan aktif ketika dalam bentuk GTP. G-protein terdiri dari sub-unit a, b, dan g. sub unit a berinterkasi dengan reseptor, dg GDP/GTP dan dengan enzim effector (atau kanal ion). Type g-protein : Gs, Gi, Go, Gqv Tyrosine Kinase- Linked ReseptorObat atau hormone mengikat ekstraseluler domain Allosteric effect autofosforilasi pada intraseluler domain. Kemudian intraseluler domain yag telah mengalami fosforilasi selamnjutnya akan memfosforilasi protein substrat sampai timbul suatu efek.Agonists: insulin, EGF, other growth factorv Ligand-Activated Transcription Factors/ IntracellulerTerdapat dua reseptor, yaitu cytosolic dan nuclear reseptor. Cytosolic reseptor merupakan steroid hormonyang dapat menembus membrane sel dan mengikat reseptor di sitoplasma. Kompleks ligan reseptor ditransport masuk ke nucleus dan berikatan dengan rantai DNA untuk meregulasi transkripsi gen. sedangkan nuclear reseptor yaitu hormone tiroid yang masuk ke dalam sel dan secara pasif masuk ke nucleus untuk berikatan dengan reseptornya dalam mempengaruhi transkripsi gen.Bila kita ingin menguji suatu bahan (x) yang diduga bersifat antagonis dengan menggunakan organ terisolasi maka harus digunakan agonisnya dan agonis yang diblok obat (x) sampai mencapai efek maksimum. Jelaskan 2 kemungkinan gambaran kurva dosis respon dari agonis dan agonis diblok.Agonist mempunyai afinitas untuk reseptor dan efisasi (efisasi merupakan aktivitas instrinsik. Sedangkan antagonis hanya mempunyai afinitas, antagonis terbagi menjadi kompetitif antagonis dan non kompetitif antagonis.Interaksi reseptor dengan obat baik agonis maupun antagonis selain menyebabkan efek farmakologis juga menyebabkan regulasi reseptor. Ceritakan mekanisme regulasi reseptor yang terjadi dan berikan contoh regulasi reseptor yang dapat terjadi di kinik.Supersensitive atau Up-regulation:Pemanjangan atau penggunaan lanjutan dari reseptor blockerPenghambatan sintesis atau pelepasan hormone/neurotransmitter (denervasi)Desensitisasi atau Down-regulationPemanjangan atau penggunaan lanjutan dari agonisPenghambatan terhadap degradasi agonisMekanisme :Dynamic reseptor

Regulasi reseptor

Regulation HomeostatisDesentizationDown RegulationSupersentizitationUP RegulationSifat regulasi : Homolog dan Heterolog.